DE1545933A1

DE1545933A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1545933A1
Application number: DE19651545933
Authority: DE
Inventors: Archer Giles A; Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian; Earl Reeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-02-11
Filing date: 1965-01-28
Publication date: 1969-12-18
Also published as: BE659443A; DK107032C; IL22869A; NL6501632A; DK105984C; FR4123M; BE659444A; NL141781B; US3299053A; NO117367B; ES309167A2; FR4772M; GB1077358A; FR4609M; ES309170A1; NL6501631A; NL6501579A; ES309168A1; CH458372A; DE1545936A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

H-R,

(D

worin R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H~ -Halogen oder

XX ^LX

Jl

-C H₉ Ir ,

XX £.XX ^^a·^

JlQ

R_p Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy, R, 0 der Hp, R^ Wasserstoff, Halogen, Tri fluorine thy I, Nitro, Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R Wasserstoff, Alkyl, Zü/Og/Ah ^ -

coii.zü 909851/1784. .bad original

20·1.65

• Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H₀ -Halogen R η ein

oder -C H₀ N , jedoch mindestens eines der Symbole R₁

8 / 7

und R_c eine der Gruppen -C H₀ -Halogen oder -C H₀^N ' , \) η du. η cn X^_n

R/- Wasserstoff oder zusammen mit R_n. eine zusätzliche ο 5

C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R_ und Rn V'asjerGLvfΓ oder eine Alkylgruppe oder zusammen mit. dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatom bedeuten, wobei wenigstens eines der Symbole R₇ und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und η eine ganze Zahl von 2-7 ist,
und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl und dergleichen. Die Gruppe -C H„ - bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B. Aethylen, Propylen, Butylen und dergleichen. Der Monoheterocyclus, der anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen abgeleitet, die

ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauer-. ' 909851/1784

bad

stoffatom enthalten und substituiert sein können. Beispiele derartiger Monoheterocyclen sind Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Morpholino-Reste und substituierte Derivate davon. Geeignete Substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl oder Aethyl, Alkenyloxyalkyl, wie Vinyloxyaethyl, Hydroxyalkyl, wie Hydroxyaethyl und Alkoxyalkylgruppen, wie Aethoxyäthyl. Wenn der Heterocyclus ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, so befindet sich der Substituent bevorzugt an diesem Stickstoffatom. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R₇ und Rn beide Alkyl.

Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die folgenden: N-Alkyl-piperazinyl, N-Hydroxyalkyl-piperazinyl, N-Alkyloxyalkyl-piperazinyl, N-Alkenyloxyalkyl-piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II),

BAO ORIGINAL 909851/1784

_₄_ 15A5933

worin R~ und R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder

Alkinyl oder die Gruppe -^σηΗρ_ηΝΓ > ^Riη Wasser-

stoff oder mit R₁₁ zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens eines der Symbole R_Q und R.. Wasserstoff ist und R«, R,, Ru R„ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-C_nH_2n-Z (III),

worin X Halogen und Z Wasserstoff oder die Gruppe

■<:

bedeuten und n, R₇ und Rg die vorstehend angegebenen

Bedeutungen haben,

umsetzt, erwünschtenfalls, falls eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen ist, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

»τ (IV),

worin R₇ und Rq die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. Beispiele von Halogenen in Verbindungen der Formel III

909851/:7 0 Λ

sind Chlor, Brom und Jod. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X Brom und Z Chlor.

Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende 5-Phenylj5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, worin das Stickstoffatom in 1-Stellung unsubstituiert ist, das heisst ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergleichen, bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel X~^c _n ^Hp_n~Z ^zur Umsetzung bringt, da der Natriumsubstituent in 1-Stellung die Substitution in dieser Stellung begünstigt.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt: Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon oder dergleichen. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete Dihalogenide der Formel III sind z. B. l-Brom-^'-chlorpropan, 2-Bromäthyl chlor id und l-Brom-4-ehlorbutan.

Die Umsetzung eines Benzodiazepinderivates der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel IiI liefert eine Verbindung der

folgenden allgemeinen Formel BAD ORiGIJMAL

§ÖS851/I7a4

(ν)

worin R,p und R. j. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl

R₇

oder eine der Oruppen -C H- -Halogen oder -C_nHp_n*¹ >

Rg

jedoch mindestens eines der Symbole R,« und R₁ j. eine Gruppe -C H_ -Halogen, R,.. Wasserstoff oder mit R₁^ zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,und. Rp, R,, R₁,, R„ und Rn die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem

Amin der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt werden: Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen. Auch bei dieser Umsetzung sind die anzuwendenden Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur öder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit eines Alkali-

9Ö9851/1784 _Λ

BAD ORIGINAL

halogenide, wie Natriumjodid, im Reaktionsgemiseh vorteilhaft ist.

Falls eine Verbindung erhalten wird, die in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, kann dieses Sauerstoffatom abgespalten werden, z. B. durch Hydrierung in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie Raney-Niekel, oder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid.

Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung, jedoch ohne Sauerstoffatom in ^-Stellung können auf einer beliebigen Stufe des erflndungsgemässen Verfahrens mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyä, zur entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung hydriert werden.

Verbindungen, die in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradlkal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenyl-, bzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt.

co Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in

^ 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das entsprechende __,. 1-Natriumderivat zweckmässig.

CO ' '

Ausserdem kann in den Heterocyclus nachträglich ein Sabstituent eingeführt werden. ^% Z. B, kann eine -NH-Gruppe im

im heterocyclischen Ring mit einem Alkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-Substituenten durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenid substituiert werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann bereits eine basische Seitenkette -C Hp N^ ' aufweisen. Solche Verbindungen können aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel

₇
Halogen-C H_p N 'in der für die Hauptreaktion vorstehend

8
angegebenen Weise hergestellt werden.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R^ Nitro bedeutet, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Raney Nickel, zur entsprechenden Verbindung reduziert werden, worin R^ Amino ist. Die entstehende Verbindung kann erwünschtenfalls durch Reaktion mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure,■z. B. Salzsäure, gefolgt von einer Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffwäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R₁, Halogen ist.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, welche in der 1-Stellung nicht substituiert sind, ein Sauerstoff atom in 4-2t,e_Llung tragen und worin R_ die Bedeutung H hat, d- h. 2,3-Dihydro-5-phenyl~lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyde können aus d^n entsprechenden 2,3-Dihydro-5-phenyl-IH-I,^-benzodiazepinen durch Oxydation hergestellt werden. 909851/1784

BAD OR/GiiMAL

Um die Oxydation des Stickstoffatoms in 4-Stellung zu erleichtern, ist es angezeigt, zuerst das Stickstoffatom in .1-Stellung mit einer Acylgruppe zu schützen, z. B. einer Alkanoylgruppe, wie einem Formyl- oder Acety!radikal. Wenn das Stickstoffatom in 1-Stellung geschützt ist, kann das so gebildete l-Alkanoyl^^-dihydro-S-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin mittels verschiedener an sich bekannter Oxydationsmittel oxydiert werden, z. B. mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren. Als Per säure kann jedes der herkömmlichen Persäure-Oxydationsmittel verwendet werden, z. B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure und Perschwefelsäure. Die Oxydation erfolgt bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen. Die Herstellung solcher unsubstituierter Verbindungen ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), ζ. B. mit anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen«

Verbindungen der vorstehenden Porwel I mit e trier basischen Seitenkette und ihren pharmazeutisch verwendbaren

9QSSS1/Ir84 BAD

Säureadditionssalzen haben antikonvulsive, anaigetische, sedative, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepressive Eigenschaften; weiterhin haben Verbindungen der Formel I mit einem Halogenalkylsubstituenten in 1-Stellung antikonvulsive Eigenschaften; andere Verbindungen der vorstehenden Formel I eignen sich als Zwischenprodukte im erfindungsgemässen Verfahren. Pharmazeutisch aktive Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Appllckation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder In flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, N-^tz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die vorliegenden -BeIs-PIeIe veranschaulichen das eriindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte ein*t c

^Ao

Beispiel 1

Eine Lösung von 22 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)~2H- · l,4-benzodiazepin-2-on in 55 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 11 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd (0,0835 Mole NaOCH,) behandelt und eine halbe Stunde gerührt. 15 ml einer Toluollüsung, welche 0,0174 Mole 7-Dimethylaminopropyl-chlorid enthält, wird sodann zugesetzt und die Reaktionsmischung bei 75° 5 1/2 Stunden gerührt. Man entfernt sodann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst das erhaltene OeI in 100 ml Di chlorine than. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene OeI wird sodann in 100 ml Aethylacetat gelöst und durch 100 g neutrales Aluminiumoxyd {Aktivitätsgrad I) filtriert. Unter Verwendung von Aethylaeetat als Eluiermittel erhält man 7-Brom-l,3-dihydro-l-(3-dimethylaniino-propyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Eluat. Der erhaltene Rückstand wird nach- Entfernung des Lösungsmittels in Methanol unter Bildung einer 10#-igen Lösung gelöst und diese sodann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man setzt eine genügende Menge Aether zu, um eine Trübung zu bewirken. Die erhaltene Reaktionsmischung lässt man sodann mehrere Stunden stehen. Es scheidet sich 7-Brom-l,3-dihydro-l-(3-dimethylamino-propyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid aus, das abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von · Methanol/Aether erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 18I-I83⁰ (Zers.).

909851/1784..*:^.-: ^{SAD 0RIQI}^L

Das Dihydrobromid kann in derselben Weise durch Verwendung von HBr erhalten werden. Das Produkt kristallisiert aus einer Mischung von Methanol/Aether in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 130-146° (Zers.).

Beispiel 2

Das Natriumderivat von 10 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Verwendung von 0,0380 Molen Natriummethoxyd in 5 ml Methanol hergestellt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 75 ml einer Toluollösung von Diäthylaminoäthylchlorid (0,0654 Mole) versetzt, zwei Stunden auf 60° erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zu einem OeI eingedampft, Das zurückbleibende OeI wird in 200 ml Aether gelöst, gewaschen', getrocknet und über 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Man eluiert mit Aether und entfernt die Lösungsmittel, wobei man 7-Brom-l-(2-diäthylamino-äthyl)-l, j5-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält. Das Hydrochlorid dieser Verbindung kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 gewonnen werden» Das Salz wird aus einer Mischung von Methanol/ Aether umkristallisiert und bildet weisse Prismen vom Schmelzpunkt I76-I8O⁰ (Zers.).

Eine Lösung von 5*5 g 7-Brom-l- (diathylamino-at,h,yl)-l, j5-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-h,ydrochi.^rid in

9 Q 3 8 5 1 / 1 7 ß 4

δα ml 50£-iger wässriger Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruok in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd hydriert. Nachdem 1 Molequivalent Wasserstoff absorbiert sind, wird der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde entfernt und die Reaktionsiaisohung roit einer Natriumcarbonatlösung (20 # Oew./Oew.) alkalisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei »an 7-Brom-l-(2-diäthylamino-äthyl)-l,3^»5-tetrahydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als ein OeI erhält.

Das entsprechende Dihydrobromld wird entsprechend den Angaben in Beispiel 1 unter Verwendung von Bromwasserstoff gewonnen. Das Salz wird aus einer Mischung von Methanol/Aether umkristallisiert, worauf es einen Schmelzpunkt von 214-220 (Zers.) zeigt.

Beispiel 3 Parenterale Qebrauchsform

7-Broiii-l,3-oihydro-l-(3-diraethylamino-propyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid ist bei längerer Lagerung in Lösung nicht stabil. Das Präparat muss deshalb in Duplexampullen geliefert werden, wobei ein Teil der Ampulle das trockene Arzneimittel und der andere Teil Wasser für Injektionszwecke enthält.

909851/1784 ~ <

• , BAD ORiGiNAL

Trookenampulle 5 ml

7-Broai-l,3-dihydro-l-(3-(iimethylaiBinopropyl)-5^(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid 50 mg

Das faserfreie, zur parenteralen Verwendung geeignete Arzneimittel wird unter Verwendung einer elektrisch gesteuerten Füllaparatur in geeignete Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und bei 125° zwei Stunden sterilisiert.

Unmittelbar vor der Verwendung wird das Pulver unter Verwendung der folgenden Lösung solubilisiert:

Wasser für Injektionszwecke 5 ml

Beispiel 4 Tablettenherstellung

T^yC

propyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-bonzodia-

zepin-2-on-hydroohlorid Milohzucker
Maisstärke

Vorgelatinierte Maisstärke Calciumstearat

Pro Tablette	»g
10,0	«g
113,5	■g
70,5	«g
8,0	ag
3,0	mg
205,0

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Verfahreni

in einer geeigneten Mischvorrichtung wird das Arzneimittel, der Milchzucker, die Maisstärke und die vorgelatinierte Maisstärke vermischt. , Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleineriaigsvorrichtung geleitet und in die Mischvorrrichtung zurückgebracht. Man befeuchtet aiit Wasser zu einer dicken Paste, presst diese F&ste durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,68 rrcn Durchmesser und trocknet das feuchte Granulat auf mit Papier belegten Tassen bei 43°, Das trockene Granulat wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht und mit dem Calciumstearat versetzt und gut vermischt. Das Granulat wird sodann zu Tabletten von 200 mg Gewicht und 8 aw Durchmesser verpresst.

Beispiel 5 Kapselherstellung

7~Brum-I,5«dihydro-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid Milchzucker Maisstärke " Talk -. ■■· ■·■

Gesamtgewicht 225 Mg Verfahren:

Das Arzneimittel wird mit dem Milchzucker und der Mais-

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■■--■· — ^

BAD ORIGINAL

Pro	Kapsel
25	mg
158	mg
37	mg
5	mg

Claims

- 16 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

CH-H,

(D,

worin R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl _D oder eine der Gruppen -C H_ -Halogen oder ~^c _n ^Hpn^N\ *

^R8 R₀ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy,

R, 0 oder

Wasserstoff, Halogen, Tr i fluorine thy I,

Nitro, Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R₁. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H₀ -Halogen oder

n cj\

-C H
η

8 r

, jedoch mindestens eines der Symbole R₁ und R

8
eine der Gruppen -C H^. -Halogen oder -C H~ I

η £n η 2n \

8 Wasserstoff oder zusammen mit B₁- eine zusätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R₇ und Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Monoheterccjrclus mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatom bedeuten, worin mindestens eines der Symbole R„ und R_Q eine andere

7 ö

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BAD

Bedeutung als Wasserstoff hat und η eine ganze Zahl von 2-7 ist,

und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R_Q und R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder

Alkinyl oder die Gruppe ~^c _n ^H2n \ ' ^R10 ^{Wasserstoff oder} mit R,. zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens ein*»:; mindestens eines der Symbole R_q und R₁₁ Wasserstoff ist und Rp, R,, Ru, R„ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X Halogen und Z Halogen oder die Gruppe -N^ ^

^R8 bedeuten und n, R„ und Rg die vorstehend angegebenen

909851/1784

BAD ORIGINAL

Bedeutungen haben,

umsetzt, erwünschtenfalls,wenn eine Verbindung III- verwendet wird, worin Z Halogen bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

mr (IV),

worin R₇. und Rq die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer beliebigen Stufe dt 3 Verfahrens eine Verbindung, welche die Konfiguration C=*N aufweist, reduziert-

_X5

C=

3· Verfahren" nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert. ist, alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert und/oder in den Heterocyclus einen Substituenten einführt. .

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein

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1-Natriumderivat bildet und das letztere mit einem das gewünschte Radikal in 1-Stellung einführenden Mittel umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen--(2-pyridyl)-3H-1»4-benzodiazepin-2(IH)-on mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Halogen-l-halogenalkyl-5-(2-pyridyl)-j5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Dialkylamin behandelt, oder das genannte 7-Halogen-5-(2-pyridil)-5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Dialkylamlnoalkylhalogenid umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on mit einem 3-Halogenprοpy!halogenid umsetzt und das gebildete 7-Brom-l-(3-halogen-propyl)-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit Dimethylamin behandelt oder das genannte 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 3-Dim.ethylaraino-propyIhalogenld umsetzt.

J. Verfahren nach Anspruch' 5.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l_J4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 2-Halogenäthylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Brom-l-(2-halogenäthyl)-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit Diäthylamin behandelt oder das genannte 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,¹l.-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Diäthylamino-äthylhalogenid umsetzt.

9 0 9 8 51/17 8 4 ■■·■-.-

BAD ORiGIWAL

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) das 1-Natriumderivat eines 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ons mit einem Halogenalky!.halogenid umsetzt und das gebildete 7-Halogen-l-halogenalkyl-5-(2~pyridyl)-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Dialkylamin behandelt oder

b) das genannte 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-;5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umsetzt oder

c) ein 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on

mit einem Halogen-alkylhalogenid behandelt, das gebildete 7-Halogail-halogenalkyl-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Dialkylamin umsetzt und das gebildete 7-Halogen-l-dialkylaminoalkyl-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on zum entsprechenden 4,5-Dihydro-Derivat reduziert, oder

d) das genannte 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-

2(IH)-on mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid behandelt und das gebildete■7-Halogen-l-dialkylaminoalkyl-5-(2-pyridyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2(lH)-on zum entsprechenden 4,5-Dihydro-Derivat reduziert.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 7-Brom-5-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 2-Halogen-äthyl-halogenid umsetzt und das gebildete 7-

S098E1/178A "I._n ^

6AD GRlGiNAL

Brom-l-{2-Halogen-.ät}iyl)-5-(2-pyridyl)-4,5-CUhYcIrO-JH-I, 4-benzodiazepin-2(lH)-on mit Diäthylamin umsetzt oder

b) das genannte 7-Brora-5-(2-pyridyl)-4_:,5-dihydro-j5H-l, 4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 2-Diäthylämino-äthyl-halogenid umsetzt oder

c) 7-Brom-5-(2-pyridyl)-5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 2-Halogen-ät^yl-halogenid behandelt, das gebildete 7-Brom-l-(2-Halogen-äthyl)-5-(2-pyridyl)-JH-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on mit Diäthylamin umsetzt und das gebildete 7-Brom-l-(2-dläthylamino-äthyl)-5-(2-pyridyl)-j5H-l, 4-benzodiazepin-2(lH)-on zum entsprechenden 4,5-Dihydroderivat reduziert oder

d) das genannte 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem 2-Diäthylamino-äthyl-halogenid behandelt und das gebildete 7-Brom-l-(2-diäthylamino-äthyl)-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on zum entsprechenden 4,5-Dihydro-Derivat reduziert.

ORIGJNAL 0 9 8 5 1/17 8 4