DE1445892C3 - vate - Google Patents

Description

(VII)

C=O

worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, mitÄthylendiamin umsetzt, und gewünschtenfalls ein in solcher Weise erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz davon überführt.

20

Die Erfindung betrifft 5-(2-Pyridyl)-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I

(II)

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch unter oder über Zimmertemperatur ausgeführt werden. DieReaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran; Benzol, Dioxan, Diäthyläther od. dgl., ausgeführt. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen bewirkt.
Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemä-Ben Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹

N-CH,

3CH,

(I)

40

45·

(III)

C=O

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel .1 definiert sind, bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwässerstoffsäurc, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulforisäure u.dgl.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Die genannten Verbindungen können mittels meh-

' .·. .For ■;. ■

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Äthylenimin umgesetzt wird.

Die obige Reaktion ,kann bei Zimmertemperatur oder über oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise unter Anwendung von Hitze bewirkt Temperaturen von etwa 20 bis etwa JOO⁰C werden bevorzugt. Ferner wird die Reakr tion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther od. dgl., ausgeführt.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine

Verbindung der allgemeinen Formel IV ■

(IV)

15

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt wird. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder darunter oder unter Anwendung von Wärme bewirkt werden. Sie wird vorzugsweise durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß bewirkt. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl., ausgeführt werden.

Noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V

; R¹

NH

C=O

30

(V)

40

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁴ ein Bromatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem //-Halogenäthyl-nieder-alkanoylamid, β - Halogenäthyl - benzoylamid, β - Halogenäthylphthaloylamid oder β - Tosylamino - äthylhalogenid umgesetzt und die dabei- anfallende Verbindung der allgemeinen Formel VI

R¹

N-CH₂CH₂-R⁸

C=O

(VI)

Acylaminoantcil der obengenannten //-Acy 1 ami η oülhylhalogenid-Rcaktionspartncr darstellt, im sauren Medium hydrolysiert wird.

Obgleich /j'-Acylaminoäthylbromide bevorzugt wcrden, können andere Halogenide, wie z. B. die Chloride, verwendet werden. Demgemäß sind Verbindungen, wie z. B. /j-Bromäthylbenzamid, /i'-Bromäthylphthalimid, /(-Tosylaminoäthylbromid und dergleichen Beispiele von fi-Acylaminoäthylhalogenidreaktionspartnern.

Die Kondensation des ^'-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung der obigen Formel V kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie z. B. Nitromethan, N₅N-Dimethylformamid, Dichlorbenzol, Pyridin u. dgl. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen etwa 100 und etwa 200⁰C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, daß es sich bei der Reaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d. h. die Hydrolyse der Acylgruppe, wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure u. dgl. Die Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt.

Eine andere wertvolle Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

65

(VII)

C=O

worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, mit Äthylendiamin in an sich bekannter Weise umsetzt.

Das Verfahren nach dieser Ausführungsform liefert entweder direkt Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX ^:

NH-CH₂CH₂-NH₂

55

60

worin R¹. und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie in der obigen allgemeinen Formel V aufweisen und R⁸ den worin R² die, oben angegebene Bedeutung besitzt, das zu entsprechenden Verbindungen der Formel 1 cyclisiert werden kann. Diese Cyclisation kann durch längeres Stehen oder durch Anwendung von Hitze bewirkt werden, '..f .....·. < . .

Bei der Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIl in solche der allgemeinen Formel I mittels Reaktion mit Äthylendiamin wendet man bevorzugt erhöhte Temperaturen an, z. B. über etwa 65⁰C. Das Äthylendiamin kann im Überschuß vorhanden sein und dabei als Reaktionsmedium dienen. Alternativ dazu kann man irgendein übliches inertes organisches Lösungsmittel, z. B. einen niederen Alkohol oder eine tertiäre Base, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin, als Reaktionsmedium einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man ein 2-(Chlor-benzoyl)-pyridin mit Äthylendiamin umsetzt.

Ein Teil der vorstehenden Ausführungsformen ist in ähnlicher Weise im belgischen Patent 6 20 773 beschrieben.

Der obigen allgemeinen Formel I entsprechende Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff ist, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin der Wasserstoff durch Methylierung durch eine Methylgruppe ersetzt ist. Die Methylierung kann in wirkungsvoller Weise durch Umsetzung einer Verbindung, worin R¹ Wasserstoff ist, mit Natriumhydrid oder einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, und Umsetzung des gebildeten Natriumderivates mit Dimethylsulfat oder einem Methylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, erreicht werden. Dimethylsulfat und Methyljodid sind die bevorzugten Methylierungsmittel.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIl können durch Umsetzung eines Pyridyl-Grignardreagens, z. B. Pyridyllithium oder Pyridyl-magnesiumhalogenid, mit einem 2-Halogen-benzonitril erhalten werden. Man kann auch ein 2-(2-Halogenphenyl)-pyridyl-carbinol mit einem üblichen Oxydationsmittel, z. B. Chromsäure, oxydieren.

Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel brauchbar sind.

Bei der Prüfung der muskelentspannenden Wirkung von Verfahrensendprodukten im Standard-Versuch an der wachen Katze im Vergleich mit 7-Chlor-1,3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on zeigt sich, daß die Verfahrensprodukte bei vergleichbarer Toxizität aktiver sind.

So wurden für die beiden Verbindungen 7-Brom-2,3 - dihydro - 5 - (2 - pyridyl) -1H -1,4 - benzodiazepinhydrochlorid (Verbindung A) und 2,3 - Dihydro-1 - methyl - 5 - (2 - pyridyl) - 7 - trifluormethyl -1H -1,4-benzodiazepih (Verbindung B) sowie für 7 - Chlor-1,3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on (Vergleichsverbindung) die folgenden Zahlen ermittelt (MED = minimale effektive Dosis):

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Bei s.p i e 1 1

Eine Lösung von 9,5 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 0,41 Tetrahydrofuran wird im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 0,1 1 Tetrahydrofuran zugesetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung 5 Minuten zum Rückfluß und kühlt hierauf unter Rühren 45 Minuten in einem Eisbad. Nach sorgfältigem Zusatz von etwa 0,61 Äther, der mit Wasser gesättigt ist, und sodann von 20 ml Wasser wird die Reaktionsmischung durch eine Lage eines Filtrierhilfsmittels abgenutscht. Das gelbe Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rotbraune, gummiartige Material wird 2 Stunden mit 250 ml wasserfreiem Äther gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über eine Kolonne von 270 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsgrad 1) chromatographiert. Durch Waschen mit Benzol entfernt man Verunreinigungen. Durch Eluierung mit Benzol/Äthylacetat (3:1) erhält man Fraktionen, die ein gelbes, festes Reaktionsprodukt enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt, in wasserfreiem Äther gelöst und mit Aktivkohle und. wasser-

. freiem Magnesiumsulfat gerührt. Man filtriert durch einen Glassintertrichter und dampft das Filtrat ein.

Man erhält ein. gelbes, kristallisiertes Produkt, das nach Umkristallisieren aus Äther gelbe Kristalle von 7 - Brom - 2,3 - dihydro - 5 - (2 - pyridyl) -1 H -1,4 - benzo-,

diazepin liefert. Das Produkt sintert bei 182° und schmilzt unter Zersetzung zwischen 183 und 184° (korrigiert).

Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist im belgischen Patent 6 19 101 beschrieben.

Beispiel 2

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-pyridin in 200 ml Pyridin und 50 ml Äthylendiamin wird 5V₂ Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumcarbonat-_So lösung verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 600 ml 1 η-Salzsäure gelöst. .Es bildet "sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird durch Zusatz

	Versuch an	Toxizität	Maus)
	der wachen	LD50	p. o.
	Katze	(mg/kg;
	MED	i. p.	750
	(mg/kg)		—
Verbindung A	1,0		720
Verbindung B	0,5	>100
Vergleichs	1,6	220
verbindung

von Ammoniak alkalisch gestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter azeotroper Destillation von Wasser zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird sodann abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 2,3 - Dihydro - 5 - (2 - pyridyl) - 7 - trifluormethyl-1 H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 181 bis 183° erhält.
Zu einer Lösung von 4,6 g 2,3-Dihydro-

509 522/366

5 - (2 - pyridyl) - 7 - trifluormethyl - IH- 1,4 - benzodiazepin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid setzt man 850 mg Natriumhydrid (53% in Mineralöl) zu. Nach Rühren während 45 Minuten setzt man langsam 1,6 ml Dimethylsulfat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Die Reaktionsmischung erwärmt sich und wird in einem Wasserbad auf etwa 20° abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird hierauf 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 600 bis 700 ml kaltes Wasser gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu einer Mischung von Benzol und Hexan gegeben. Das gebildete, kristallisierte Produkt wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, in Benzol gelöst und an 60 g Aluminiumoxyd absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Benzol und Methylenchlorid erhält man 2,3-Dihydro-l-methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-1 H-1,4-benzodiazepin, das aus Hexan in Form von leicht gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 127 bis 129° kristallisiert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 125 ml Butyllithium (15% in Hexan) in 250 ml Äther wird auf —50° abgekühlt und unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur sorgfältig mit 18,2 ml 2-Brompyridin in 75 ml Äther versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man sorgfältig mit einer Lösung von 38,2 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril in 100 ml Äther. Das Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionsmischung 90 Minuten gerührt. Sie wird auf 0⁰C abgekühlt und durch Zusatz von 200 ml Wasser und anschließend von 150 ml 3 n-Salzsäure zersetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Ätherschicht durch Zusatz von 500 ml Äther verdünnt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird vom Äther befreit und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(2-Chlor-5-trifiuormethylbenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 59 bis 60° erhält. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose Rhomben vom Schmelzpunkt 67 bis 69°.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. 5-(2-Pyridy])-benzodiazepin-Denvate der allnemeinen Formel I

CH,

(D

IO

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 7 - Brom - 5 - (2 - pyridyl) - 2,3 - dihydro - 1 H-1,4-benzodiazepin.

3. 7 - Trifluormethyl -1 - methyl - 5 - (2 - pyridyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin.

4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und einem pharmazeutischen Träger.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

C=N

40

45

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Lithium-Aluminiumhydrid umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

55

(III)

C=O

60

65 Bedeutung besitzen, mit Äthylenimin umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH₂ (IV)

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

C=Q

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁴ ein Bromatom bedeutet, mit einem /)'-Halogenäthyl-nieder-alkanoylamid, [i - Halogenäthylbenzoylamid, /i - Halogenäthylphthaloylamid oder fi - Tosylaminoäthylhalogenid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel VI

R¹

dr.

N—CH,CH,— R⁸

C=O

(VI)

worin R¹ und R² die oben angegebene worin R¹ und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie in der obigen allgemeinen Formel V aufwei-

sen und R⁸ den Acylaminoanteil der obengenannten /i'-Acylaminoäthylhalogenid-Reaktionspartner darstellt, im sauren Medium hydrolysiert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl rerer verschiedener Reaktionen aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der allgemeinen Formel II