AT252252B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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 :stoff hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und Salze dieser Verbindungen. 



   Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylrest mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl u. dgl. Die   Gruppe CHgn"   bezieht sich auf gerad-und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die   2 - 7   Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff-und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie   z. B.   Äthylen, Propylen, Butylen u. dgl. Der   Monoheterocyc1us, der   anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5-oder 6gliedrigen Heterocyclen abgeleitet, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff-und ein Sauerstoffatom enthalten und substituiert sein können.

   Beispiele derartiger Monoheterocyclen sind Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Morpholino-Reste und substituierte Derivate davon. Geeignete substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, Alkenyloxyalkyl,   wie Vinyloxyäthyl, Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl und Alkoxyalkylgruppen, wie Äthoxy-   äthyl. Wenn der Heterocyclus ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, so befindet sich der Substituent bevorzugt an diesem Stickstoffatom. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R7 und   Rg   beide Alkyl. 



   Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die folgenden :
N-Alkyl-piperazinyl,
N-Hydroxyalkyl-piperazinyl,
N-Alkyloxyalkyl-piperazinyl,
N-Alkenyloxyalkyl-piperazinyl,
Pyrrolidinyl,
Piperazinyl,
Morpholinyl und
Piperidinyl. 



   Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens eines der Symbole Rg und   RI,   Wasserstoff ist und R2, R3, R4, R7 und   Rg   die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 gegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man gegebenenfalls zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein 1-Natriumderivat bildet, erwünschtenfalls, falls eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen ist, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel : 
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 bedeutet X Brom und Z Chlor. 



   Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende   5-Pyridyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2- (lH)-on,   woridn das Stickstoffatom in   1-Stellungunsub-   stituiert ist, d. h. ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid od. dgl., bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel   X"CHn * Z   zur Umsetzung bringt, da der Natriumsubstituent in l-Stellung die Substitution in dieser Stellung begünstigt. 



   Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt: Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon od. dgl. Die anzuwendenden Temperaturen und Drücke sind nicht kritisch ; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete Dihalogenide der Formel III sind   z. B. l-Brom-3-chlorpropan, 2-Bromäthyl-   chlorid und   I-Brom -4 -chlorbutan.   



   Die Umsetzung eines Benzodiazepinderivates der Formel   11   mit einem Dihalogenid der Formel III liefert eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel : 
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 vorstehend angegebene Bedeutung haben. 



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt werden : Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methyl-pyrrolidon od. dgl. Auch bei dieser Umsetzung sind die anzuwendenden Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit eines Alkalihalogenids, wie Natriumjodid, im Reaktionsgemisch vorteilhaft ist. 



   Falls eine Verbindung erhalten wird, die in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, kann dieses Sauerstoffatom abgespalten werden,   z. B.   durch Hydrierung in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, oder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid. 



   Erhaltene Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 4, 5-Stellung, jedoch ohne Sauerstoffatom in 4-Stellung können erfindungsgemäss mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, zur entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung hydriert werden. 



   Verbindungen, die in l-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen   übergeführt   werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradikal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenyl-, bzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt. Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das entsprechende   l-Natriumderivat   zweckmässig. 



   Ausserdem kann in den Heterocyclus nachträglich ein Substituent eingeführt werden. Zum Beispiel 
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 durch Hydrierung in Gegenwart von Raney Nickel, zur entsprechenden Verbindung reduziert werden, worin R4 Amino ist. Die entstehende Verbindung kann erwünschtenfalls durch Reaktion mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, gefolgt von einer Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R4 Halogen ist. 



   Verbindungen der vorstehenden Formel I, welche in der l-Stellung nicht substituiert sind, ein Sauerstoffatom in 4-Stellung tragen und worin   Rg   die Bedeutung H2 hat,   d. h. 2, 3-Dihydro-5-phenyl-lH-   - l, 4-benzodiazepin-4-oxyde können aus den entsprechenden   2, 3-Dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzo-   diazepinen durch Oxydation hergestellt werden. 



   Um die Oxydation des Stickstoffatomsin 4-Stellung zu erleichtern, ist es angezeigt, zuerst das Stickstoffatom in 1-Stellung mit einer Acylgruppe zu schützen,   z. B.   einer Alkanoylgruppe, wie einem   Formyl- oder Acetylradikal.   Wenn das Stickstoffatom in 1-Stellung geschützt ist, kann das so gebildete   1-Alkanoyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-1,   4-benzodiazepin mittels verschiedener an sich bekannter Oxydationsmittel oxydiert werden, z. B. mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren. Als Persäure kann jedes der   herkömmlichen Persäure-Oxydationsmittel   verwendet werden, z. B. Peressigsäure,   Trifluorperessigsäure,   Perbenzoesäure, Perphthalsäure und Perschwefelsäure. Die Oxydation erfolgt bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen.

   Die Herstellung solcher unsubstituierter Verbindungen ist nicht Gegenstand der Erfindung. 



   Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen 
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 oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl. 



   Verbindungen der vorstehenden Formel I mit einer basischen Seitenkette und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen haben antikonvulsive, analgetische, sedative, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepressive Eigenschaften ; weiterhin haben Verbindungen der Formel I mit einem Halogenalkylsubstituenten in 1-Stellung antikonvulsive Eigenschaften ; andere Verbindungen der vorstehenden Formel 1 eignen sich als Zwischenprodukte im erfindungsgemässen Verfahren. Pharmazeutisch aktive Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.

   Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert. 



   Beispiel l : Eine Lösung von   22 g 7-Brom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-     - 2-on   in   55 ml N, N - Dimethylformamid   wird mit 11 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd   (0,   0835 Mole    NaOCH3)   behandelt und eine halbe Stunde gerührt. 15 ml einer Toluollösung, welche 0, 0174 Mole y-Dimethylaminopropyl-chlorid enthält, wird sodann zugesetzt und die Reaktionsmischung bei 750 5 1/2 h gerührt. Man entfernt sodann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst das erhaltene Öl in 100 ml Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird sodann in 100 ml Äthylacetat gelöst und durch 100 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert.

   Unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel 
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 -Brom -1, 3-dihydro -1- (3 -dimethylamino -propyl) - 5 - (2- pyridyl) - 2H -1, 4 - benzodiazepin-Bildung einer   l Obigen   Lösung gelöst und diese sodann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man setzt eine genügende Menge Äther zu, um eine Trübung zu bewirken. Die erhaltene Reaktionsmischung lässt man sodann mehrere Stunden stehen. Es scheidet   sich7-Brom-l, 3-dihydro-l- (3-dimethylamlno-propyl)-     - 5- (2-pyridyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid   aus, das abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von   Methanol/Äther   erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 181 - 1830 (Zers. ). 



   Das Dihydrobromid kann in derselben Weise durch Verwendung von HBr erhalten werden. Das Produkt kristallisiert aus einer Mischung von Methanol/Äther in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt   130 - 1460 (Zers.).    



   Beispiel 2 : Das Natriumderivat von   10 g 7-Brom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-1, 4-benzo-     diazepin-2-on   in 25 ml N, N-Dimethylformamid wird unter Verwendung von 0,0380 Molen Natriummethoxyd in 5 ml Methanol hergestellt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 75 ml einer Toluollösung von Diäthylaminoäthylchlorid (0, 0634 Mol) versetzt, 2 h auf 600 erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 200 ml Äther gelöst, gewaschen, getrocknet und über 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Man eluiert mit Äther und entfernt die Lösungsmittel, wobei   man 7-Brom-1- (2-diäthylamino-äthyl)-l, 3-dihydro-     -   5-   (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   erhält.

   Das Hydrochlorid dieser Verbindung kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 gewonnen werden. Das Salz wird aus einer Mischung von Metha-   nol/Äther   umkristallisiert und bildet weisse Prismen vom Schmelzpunkt   176 - 1800   (Zers. ). 



   Eine Lösung von 5,   5g 7-Brom-1- (2-diäthylamino-äthyl)-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on-hydrochlorid in   80 ml 50loiger   wässeriger Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0, 3 g Platinoxyd hydriert. Nachdem 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert sind, wird der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde entfernt und die Reaktionsmischung mit einer Natriumcarbonatlösung   (20o   Gew. /Gew.) alkalisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und einge-   dampft, wobeiman7-Brom-1- (2-diäthylamino-Mthyl)-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzo-    diazepin-2-on als ein Öl erhält. 

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   Das   entsprechende Dihydrobromid   wird entsprechend denAngaben in Beispiel 1 unter Verwendung von Bromwasserstoff gewonnen. Das Salz wird aus einer Mischung von Methanol/Äther umkristallisiert, worauf es einen Schmelzpunkt von 214 bis 2200 (Zers.) zeigt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 Wasserstoff, Alkyl. Alkenyl,tenMonoheterocyclus mit maximal einem weiterenSauerstoff-oderStickstoffheteroatom bedeuten, worin mindestens eines der Symbole R und R-eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und Salze dieser Verbindungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man eine verbindung der allgemeinen Formel : EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 EMI7.9 EMI7.10 EMI7.11 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1