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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Rl und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Ra ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe, R4 und Rs je eine Alkylgruppe und R6 und Rl je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine C-N-Bindung bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck"Alkylgruppe"bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, niedere Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe u. dgl. Der Begriff "Halogenatom" umfasst alle
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R,R, R, R und R7 die vorstehende Bedeutung haben, reduktiv alkyliert, dass man erwünschtenfalls eine erhaltene in 4,5-Stellung ungesättigte Verbindung reduziert, eine in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung alkyliert und/oder das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktion wird als Alkylierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen der Formel !, worin R4 und Rs Methylgruppen sind, Formaldehyd verwendet. Diese reduktive Alkylierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden und wird vorzugsweise in Gegenwart
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4,5-Stellung durch Reduktion erhalten werden. Zum Beispiel kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, durchgeführt werden.
Alkylierung in l-Stellung kann durch Reaktion einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung in Form eines Alkalisalzes mit einem niederen Dialkylsulfat, niederen Alkylhalogenid od. ähnl. Alkylierungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Alkohol, Dimethylformamid, Dioxan od. dgl., vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, vorgenommen werden.
Verbindungen der Formel I bilden Salze. Sie bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl. Da das Stickstoffatom in 7-Stellung ein tertiäres Aminostickstoffatom ist, bilden die Verbindungen der Formel I quaternäre Ammoniumsalze mit üblichen Quaternisierungsmitteln, wie niederen Alkylhalogeniden, niederen Alkylsulfaten, Aralkylhalogeniden und Aralkylsulfaten.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind sedativ, muskelrelaxierend und anticonvulsiv wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 56g 7-Nitro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 800 ml Methanol setzt man 80 ml einer 37% eigen wässerigen Lösung von Formaldehyd und etwa 8 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird 22 h mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 20 atm geschüttelt. Sodann filtriert man die Lösung vom Katalysator ab und engt ein, worauf man gelbe Nadeln von 7-Dimethylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)"on erhält, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat Kristalle vom Schmelzpunkt {t 245 - 2470 liefern.
Eine Lösung von 5 g 7-Dimethylamino-5-phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 100 ml Essigsäure wird mit 0,3 g Platinoxyd bei 250 und 1 atm Druck hydriert. Nach 2 h kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Die Lösung wird hierauf vom Katalysator abfiltriert und mit wässerigem Ammoniak neutralisiert. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und in heissem Äthanol gelöst wird.
Nach dem Kühlen erhält man Kristalle von 4, 5-Dihydro-7-dimethylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin-2 (lH)-on, die nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 174 - 1760 liefern.
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in 600 ml Methanol setzt man 50 ml einer 37loigen wässerigen Formaldehydlösung und etwa 8 g RaneyNickel zu. Diese Mischung wird unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 8 atm geschüttelt. Nach 2 - 3 h ist die theoretische Menge (5 Mol Wasserstoff pro Mol Substanz) aufgenommen und der Druck bleibt konstant. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum entfernt.
Es scheiden sich gelbe Prismen von 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-
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- 1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on ab, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol, Äther und Hexan bei 141 - 1430 schmelzen.
Eine Lösung von 5, 6 g 7-Dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on und 10 g Methylbromid in 60 ml Aceton wird 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach dieser Zeit haben sich braune Kristalle abgeschieden, die auf einem Filter gesammelt werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man farblose Prismen von [1, 2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H- -1, 4-benzodiazepinyl- (7)1-trimethyl-ammoniumbromid vom Schmelzpunkt 1900 (Zers. ).
Eine Lösung von 8, 8g 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 150 ml Essigsäure wird mit 0, 3 g Platinoxyd bei 250 und 1 atm hydriert. Nach 1 h kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Die Lösung wird hierauf vom Katalysator abfiltriert und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Es scheiden sich Flocken aus, die mit Dichlormethan extrahiert werden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert und liefert 4, 5-Dihydro- - 7-dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in Form von weissen Prismen, die bei 152 - 1540 schmelzen.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 10 g 5- (2'-Chlor-phenyl)-7-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on in 275 ml Methanol setzt man 20 ml einer 37%igen wässerigen Formaldehydlösung und etwa 5g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird über Nacht unter einem Anfangsdruck von 5 bis 6 atm Wasserstoff geschüttelt. Sodann wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der
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in 100 ml Dimethylformamid setzt man unter Rühren 1, 25 g festes Natriummethoxyd zu. Die Mischung wird hierauf auf 0 gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 00 und 100 hält. Das überschüssige Methyljodid wird hierauf ohne Erhitzung im Vakuum entfernt und die erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen.
Die wässerige Phase wird mit Äther extrahiert und der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Hexan und wird aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbe Prismen von 5- (2'-Chlor-phenyl)-7-dimethylamino-
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4-benzodiazepin-2 (lH)-ondiazepin-2 (lH)-on in 800 ml Methanol setzt man 50 ml einer zuigen wässerigen Formaldehydlösung und etwa 8 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird über Nacht mit Wasserstoff unter einem Anfangsdruck von etwa 20 atm geschüttelt. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man gelbe Nadeln von 7-Dimethylamino- - 5- (2'-trifluormethyl-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 254-256 er- hält.
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einem Mineralöl zu. Man rührt die Mischung und erhitzt auf einem Dampfbad, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Kühlen auf 00 setzt man eine Lösung von 4, 2 g Methyljodid in 25 ml Dimethylformamid tropfenweise derart zu, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Nach 30 min wird das überschüssige Methyljodid im Vakuum ohne Erhitzung entfernt und die Lösung in Eiswasser gegossen. Die wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert und der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Hexan und wird aus einer Mischung von
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4-benzodiazepin-2 (lH)-on vomdehydlösung und etwa 4 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird 4 h unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 14 atm geschüttelt. Die erhaltene Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Zusatz von Cyclohexan erhält man Kristalle von 7-Dimethylamino-l-methyl-5- (2'-trifluorme- thyl-phenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Cyclohexan bei 110 - 1150 schmelzen.