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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin das eine R eine Sulfanilamidogruppe und das andere R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl oder Heptyl) bedeutet, sowie von Salzen solcher Sulfonamide mit Basen (wie Natriumhydroxyd, Diäthanolamin u. ähnl. physiologisch verträgliche Salze ergebenden Basen).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin das eine R2 eine Aminogruppe und das andere R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y für einen Substituenten steht, der durch Hydrolyse oder Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, umsetzt, das Umsezungsprodukt hydrolysiert, einen gegebenenfalls noch vorhandenen Y-Substituenten in Amino umwandelt und erhaltene Verbindungen der Formel A erwünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.
Die obige Formel A umfasst Verbindungen der nachstehenden Formeln I und II, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet :
EMI1.4
Dementsprechend fallen die Verbindungen der nachstehenden Formeln VIII und XII unter die obige Formel B, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet :
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EMI2.1
EMI2.2
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! R./OCHg R.. CHOvorläufer, wie Nitro, Nitroso, Azo, Hydrazo, Hydrazido, Carbalkoxyamino, Carbobenzyloxyamino. Bevorzugt sind Acylaminogruppen, insbesondere niedere Alkanoylaminogruppen (wie Acetamino, Propionylamino), Benzoylamino oder substituiertes Benzoylamino (z. B. alkyl- oder halogensubstituiert).
Bei dem im Schema I dargestellten Verfahren wird eine Methoxyverbindung der Formel III mit Dimethylformamid (IV) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Phosgen umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 0 bis etwa 100 C. Dabei erhält man eine Mischung von Aldehyden der Formeln Va und Vb. Dieses Aldehydgemisch wird dann mit einem mineralsauren Salz von Hydroxylamin (z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid oder -sulfat) umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 35 bis etwa 85 C und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem niedern Alkanol, wie Methanol oder Äthanol. Man erhält dabei ein 4-Methoxy-5-R-isoxazol der Formel VI. Diese Verbindung VI wird mit einem Alkalimetallalkoxyd (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd) oder mit einem Alkalimetallhydroxyd (z. B.
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd), vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 20 bis etwa 65 0 C, zU einem Ketonitril der Formel VII umgesetzt. Das Ketonitril VII wird dann mit einem mineralsauren Salz von Hydroxylamin (z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid), vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, zu einem Aminoisoxazol der Formel VIII umgesetzt.
Das Aminoisoxazol VIII wird dann mit einem Sulfonylhalogenid der Formel IX umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Amins (wie Pyridin, Trimethylamin). Das Umsetzungsprodukt wird hydrolysiert, bevorzugt durch Behandlung mit einem wässerigen Alkalimetallhydroxyd (wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd). Schliesslich wird der Y-Substituent in eine Aminogruppe übergeführt, sofern dies überhaupt noch nötig ibt. Nicht mehr nötig ist dies in der Regel dann, wenn Y einen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten bedeutet. Durch die genannte Hydrolyseoperation werden nämlich solche Y-Substituenten gleichzeitig zu Amino verseift. Bedeutet Y jedoch einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, dann schliesst sich an die Hydrolyseoperation noch die Reduktion des Y-Substituenten an.
Die Reduktion kann auf an sich bekannte Art erfolgen, z. B. katalytisch mit Palladiumkatalysatoren. Auf diese Weise erhält man schlussendlich eine Verbindung der Formel I.
Verbindungen der Formel II können nach dem im Schema II dargestellten Verfahren erhalten werden.
Man behandelt zunächst ein Gemisch von Aldehyden der Formeln Va und Vb mit Hydroxylamin unter alkalischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natriumcarbonat), oder eines Alkalimetallhydroxyds (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd) oder eines niederen Alkalimetallalkoxyds (z. B. Natriummethoxyd oder-äthoxyd). Man erhält dabei ein Oxim der Formel X (wahrscheinlich in Form eines Gemisches der cis-trans-Isomeren). Das Oxim X wird mittels Phenylisocyanat dehydratisiert, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Kohlenwasserstoffes als Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Hexan, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 20 bis etwa 85 C. Man erhält dabei ein Nitril der Formel XI.
Dieses Nitril XI wird dann mit Hydroxylamin unter alkalischen Bedingungen zu einem Aminoisoxazol der Formel XII umgesetzt, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds (wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) oder eines niederen Alkalimetallalkoxyds (z. B. Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd).
Das Aminoisoxazol XII wird dann, wie bereits bei der Erläuterung des Schemas I ausgeführt, mit einem Sulfonylhalogenid IX zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind jene, worin R eine Methylgruppe bedeutet.
Die Verfahrensprodukte der Formeln I und II sowie ihre mit Basen erhältlichen Salze sind antibakteriell wirksam. Sie zeichnen sich durch ein breites Aktivitätsspektrum aus.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke. Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder als Salben, z. B. für die Anwendung in der Ohrenheilkunde, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Nachfolgend werden einige typische Verabreichungsformen beschrieben :
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<tb>
<tb> a) <SEP> Tablette <SEP> per <SEP> Tablette
<tb> 3-Methyl-4-methoxy-5-sulfanilamido-isoxazol.................................. <SEP> 505 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 29 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 84 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 12 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 15 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5mg
<tb>
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<tb>
<tb> b) <SEP> Parenterale <SEP> Formulierung <SEP> mg/ml
<tb> 3-Melhyl-4-methoxy-5-sulfanilamido-isoxazol.................................. <SEP> 412, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Diäthanolamin <SEP> 159, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Natriummetabisulfit <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> (für <SEP> Injektionen) <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> ad <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP>
<tb> c) <SEP> Tablette <SEP> per <SEP> Tablette
<tb> 3-Sulfanilamido-4-methoxy-5-methyl-isoxazol................................. <SEP> 505 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 29 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 84 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 15 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5mg
<tb> d) <SEP> Parenterale <SEP> Formulierung <SEP> mg/mI
<tb> 3-Sulfanilamido-4-methoxy-5-methyl-isoxazol.................................. <SEP> 412, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 5-Diäthanolamin........................................................... <SEP> 159, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Natriummetabisulfit <SEP> 2,0 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> (für <SEP> Injektionen) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> ad <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP>
<tb>
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 3-Methyl-4-methoxy-5-amino-isoxazol (3, 75 g) wird in trockenem Pyridin (38 ml) gelöst und mit p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid (15, 1 g) versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt auf 40 , wo sie l h lang gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (375 ml) verdünnt. Der ölige Niederschlag verfestigt sich beim Stehenlassen. Das erhaltene rohe Produkt, eine Bis (p-acetylaminobenzolsulfonyl) -Verbindung (14, 35 g) schmilzt bei 224-225 und wird direkt weiter verwendet.
(Eine für Analysenzwecke gereinigte Substanzprobe zeigt den Schmelzpunkt 233-234 , aus Essigsäure.)
Die genannte Bis (p-acetylaminobenzolsulfonyl)-Verbindung und 144 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung werden unter Rühren 40 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen und Behandlung mit 25%iger wässeriger Essigsäure (110 ml) erhält man 3-Methyl-4-methoxy-5-sulfanilamido-isoxazol (6, 88 g), Schmelzpunkt 168-170 (aus Methanol und Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-methoxy-5-amino-isoxazol kann wie folgt erhalten werden :
Zu N, N-Dimethylfcrmamid (438 g) wird bei 2-5 unter kräftigem Rühren im Verlauf von 2 h Phosphoroxychlorid (452 ml) zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 30 min gerührt, wobei die Temperatur auf 15 steigt. Hierauf wird 30 min lang eine Temperatur von 20 bis 240 eingehalten.
Dann wird Methoxyaceton (176 g) unter Kühlen auf 10 im Verlaufe von 25 min zugegeben und dann das Kältebad entfernt. Die Temperatur steigt innerhalb 15 min auf 35 , wo sie durch gelegentliches Kühlen 35 min lang gehalten wird. Dann wird das Gemisch auf 2 kg zerstossenes Eis gegossen, Natriumchlorid (400 g) zugegeben, die Mischung auf 15 0 erwärmt und bei einer Temperatur zwischen 15 und 220 dreimal mit je 1200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (400 ml), einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (400 ml) und schliesslich noch mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (250 ml) gewaschen.
Nach Trccknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung auf dem Dampfbad eingeengt, und der Rückstand wird destilliert. Men erhält so ein Gemisch der cis-transIsomeren von 2-Methoxy-3-chlor-2-butenal (142 g) vom Siedepunkt 70-80 /20 mm.
Ein Gemisch von 2-Methoxy-3-chlor-2-butenal (100 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (77, 5 g) und Methanol (750 ml) wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf 40 wird eine Lösung von Cadmiumchlorid (450 g CdC12. 2 H2O) in Wasser (400 ml) zugefügt. Man lässt den Cadmiumchloridkomplex kristallisieren, bevor man ihn filtriert und mit Methanol und Äther wäscht.
Der Komplex (21, 8 g) wird mit 100 ml Wasser vermischt und destilliert, wobei man etwa 50 ml eines aus 2 Phasen bestehenden Destillates sammelt. Das Destillat wird mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 10 ml Äther extrahiert. Der Äther wird über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad destilliert. Das als Rückstand erhaltene 4-Methoxy-5-methylisoxazol (6, 1 g) wird unter reduziertem Druck destilliert. Ausbeute 4, 81 g ; Siedepunkt 108 /100 mm.
Das so erhaltene 4-Methoxy-5-methylisoxazol (4, 81 g) wird bei einer Temperatur unterhalb 40 zu einer Lösung von Natriummethoxyd (4, 60 g) in Methanol (50 ml) zugefügt. Das sich ausscheidende Natriumsalz des Ketonitrils wird im Gemisch belassen. Nach Stehen während l h wird das Methanol im Vakuum entfernt. Dann wird Wasser (10 ml) und Hydroxylamin-hydrochlorid (2, 98 g) zugefügt, und das Gemisch wird 30 min auf 60 0 erwärmt. Man lässt das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen und extrahiert es dann fünfmal mit je 10 ml Äther. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand von 4, 9 g erhält.
Man erhält so 3-Methyl-4-methoxy-5-aminoisoxazol (4, 25 g) vom Schmelzpunkt 48-490.
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Beispiel 2 : 3-Amino-4-methoxy-5-methylisoxazol (1, 35 g) wird in trockenem Pyridin (13, 5 ml) gelöst und mit p-Acetylaminobenzol-sulfony1chlorid (5, 42 g) versetzt. Die Temperatur steigt auf 400, wo sie während I h gehalten wird. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser (140 ml) verdünnt. Die sich ausscheidende Bis (p-acetylaminobenzolsulfonyl)-verbindung verfestigt sich beim Stehen und zeigt einen Schmelzpunkt von 230 bis 2350 (4, 82 g). Nach Umkristallisation einer Probe aus Essigsäure steigt der Schmelzpunkt auf 239-241 o.
Die erhaltene Bis-verbindung (4, 82 g) und 50 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung werden auf dem Dampfbad 1 h gerührt. Nach Kühlung und Behandlung mit 25% iger Essigsäure (35 ml) scheidet sich das 3-Sulfanilamido-4-methoxy-5-methylisoxazol (2, 0 g, Schmelzpunkt 189-191 ) aus.
Nach Umkristallisation aus Methanol (40 ml) und Wasser (120 ml) beträgt der Schmelzpunkt 197-199 o.
Ausbeute 1, 83 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-4-methoxy-5-methylisoxazol kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (70 g) und Natriumhydroxyd (40 g) in 11 Wasser fügt man 3-Chlor-2-methoxy-2-butenal (cis-trans-Gemisch, 122 g) unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt und das rohe Umsetzungsprodukt filtriert (101, 4 g, Schmelzpunkt 68-85 ).
Dieses Produkt besteht aus einer Mischung der Isomeren von 3-Chlor-2-methoxy-2-butenal-oxim. Durch Kristallisation aus Äther (100 ml) und Petroläther (400 ml) erhält man das als Hauptprodukt gebildete Isomere in einer Ausbeute von 59, 3 g, Schmelzpunkt 91-94 . Eine analysenreine Probe schmilzt bei 95 bis 96 . Durch Eindampfen des Filtrates und Anreiben des Rückstandes mit Petroläther erhält man eine Mischung, in welcher das zweite Isomere angereichert ist (29, 5 g, Schmelzpunkt 52-67 ).
Zu einer Lösung von Phenylisocyanat (94, 5 g) und Triäthylamin (3, 5 ml) in Benzol (600 ml) fügt man 3-Chlor-2-methoxy-2-butenal-oxim vom Schmelzpunkt 91-94 (59, 3 g). Man rührt das Gemisch 15 min, erhitzt es dann sorgfältig auf dem Dampfbad und hält es 2t h unter Rückfluss. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und der ausgeschiedene symmetrische Diphenylharnstoff abfiltriert. Die Benzollösung wird auf dem Dampfbad eingeengt und der Rückstand, das 3-Chlor-2-methoxy-2-butennitril, im Vakuum destilliert.
Ausbeute 32, 5 g ; Siedepunkt 59-62 /20 mm.
EMI5.1
misch filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem Äther (200 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand, das 3-Amino- 4-methoxy-5-methylisoxazol (15, 6 g) bei-10 aus Äther umkristallisiert. Man erhält so die Hauptmenge des Produkts (1, 05 g, Schmelzpunkt 90-92 ). Weitere Mengen an Aminoisoxazol können aus dem Filtrat erhalten werden. Totalausbeute 1, 48 g. Eine aus Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 91-93 .
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