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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitro-imidazolderivaten und deren Säureaddition- salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitro-imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin X Wasserstoff, Niederalkoxy (z. B. Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy, n-Heptyloxy, vorzugsweise jedoch Methoxy), Hydroxy oder Halogen, R Wasserstoff, bzw.
R zusammen mit X eine einfache Bindung bedeuten, sowie von 0-Acylderivaten hydroxylhaltiger Verbindungen der Formel I und von Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Nitro-imidazol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X Wasserstoff, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine monosubstituierte, abspaltbare Sulfonyloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und vorhandene Sulfonyloxygruppen abspaltet.
Erhaltene 1- (2-Nitro-1-imidazolyl) -3-halogen-2-propanole können erwünschtenfalls unter Halogenwasserstoffabspaltung in die entsprechenden 2, 3-Epoxypropylderivate übergeführt werden. Die letzteren können erwünschtenfalls der Hydrolyse oder der Hydrierung unterworfen werden. Hydroxylhaltige Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls 0-acyliert werden. Schliesslich können als Basen erhaltene Umsetzungsprodukte in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-imidazol kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass man Imidazol mit einem p-Brom-phenyldiazoniumsalz (z. B. dem Chlorid oder Sulfat) kuppelt, die erhaltene Imidazol-p-brombenzolazoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel zum entsprechenden 2-Amino-imidazol reduziert, welches schliesslich durch Behandlung mit einem Alkalimetallnitrit in neutralem oder saurem Medium in 2-Nitro-imidazol übergeführt wird.
Die Umsetzung von 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der Formel II wird zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90 bis 120 C vorgenommen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Das 2-Nitroimidazol kann auch in Form eines basischen Salzes, z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie des Natriumsalzes, zur Reaktion eingesetzt werden.
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Als Verbindungen der Formel II können z. B. die folgenden genannt werden :
Propylenoxyd ; 1, 2-Epoxy-3-niederalkoxy-propan (z. B. 1, 2-Epoxy-3-methoxy-propan) ; 1, 2-Epoxy- 3-hydroxy-propan ; Epihalogenhydrine (z. B. Epichlorhydrin, Epibromhydrin, Epijodhydrin, Epifluor- hydrin) ; 1, 2-Epoxy-3-tosyloxy (oder-mesyloxy)-propan.
Bei der Umsetzung von 2-Nitro-imidazol mit einer Verbindung der Formel II entstehen beispielsweise folgende Verbindungen der Formel III : 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -3-halogen-2-propanoIe (wie z. B. das 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -3-chlor-2-pro- panol) ; 1- (2-Nitro-l-imidazolyl)-2-propanol ; 1- (2-Nitro-l-inüdazolyl)-3-niederalkoxy-2-propanole (z. B. das 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) - 3-methoxy-2-propanol) ; 1- (2- Nitro-l-imidazolyl) -3- hydroxy-2-propanol.
Als Zwischenprodukte können ferner folgende Sulfonyloxyderivate erhalten werden : 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -3-tosyloxy-2-propanol und die entsprechenden 3-Mesyloxy- oder 3-Phenylsulfonyloxyverbindungen.
Wenn der Substituent X von Verbindungen der Formel III eine Sulfonyloxygruppe (wie die Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Phenylsulfonyloxy-gruppe) bedeutet, wird diese Gruppe abgespalten, wobei sich 1- (2, 3Epoxypropyl)-2-nitro-imidazol bildet. Die Abspaltung kann vorzugsweise mit einem wässerigen Alkalimetallhydroxyd, z. B. wässerigem Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Erhaltene Verbindungen der Formel III, worin Xi yin Halogenatom bedeutet, können erwünschtenfalls unter denselben Reaktionbedingungen der Dehydrohalogenierung unterworfen werden, wobei sich ebenfalls 1- (2, 3-Epoxypropyl) - 2-nitro-imidazol bildet.
Das 1- (2, 3-Epoxypropyl) -2-nitro-imidazol kann erwünschtenfalls der Hydrolyse oder Hydrierung unterworfen werden, wobei 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -3- (hydroxy oder niederalkoxy oder halogen)-2-propanol bzw. 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -2-propanol entsteht. Bei der Hydrolyse mit einer starken sauerstoffhaltigen Mineralsäure, vorzugsweise wässeriger, verdünnter Schwefelsäure, entsteht z. B. 1- (2-Nitro- l-imidazolyl)-2, 3-propandiol. Bei Verwendung eines niederen Alkanols kann 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) - 3-niederalkoxy-2-propanol erhalten werden. Bei Verwendung eines Halogenwasserstoffs kann 1- (2-Nitro-
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imidazol kann katalytisch, z.
B. mit Raneynickel, Platinschwarz, Palladiumkohle usw., durchgeführt werden und führt zu 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -2-propanol.
Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen können erwünschtenfalls durch Umsetzung mit niedern Alkancarbonsäuren, bzw. mit zur Esterbildung befähigten Derivaten von niederen Alkancarbonsäuren, in entsprechende 0-Acylderivate übergeführt werden. Als zur Esterbildung befähigte Derivate können z. B. die Säurehalogenide, z. B. das Chlorid, oder die Säureanhydride genannt werden. Beispiele solcher Veresterungsmittel sind : Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid und n- Heptanoylchlorid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und können dementsprechende Verwendung finden, z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas vaginalis oder Histomonas malegradis verursachten Infektionen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Formen können z. B. orale, parenterale oder topische Anwendung finden. Für die orale Anwendung kommt z. B. eine Dosierung von etwa 20 bis etwa 60 mg/kg je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage.
Durch besonders hohe Aktivität, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, zeichnen sich folgende Verbindungen aus : 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -3- ( chlor oder brom)-2-propanol und das 1- (2, 3-Epoxypropyl) -2-nitro- imidazol.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Mischung, enthaltend 52, 3 g pulverisiertes, sublimiertes 2-Nitro-imidazol, 315 ml Epichlorhydrin und 5, 25 g wasserfreies Kaliumcarbonat wird unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird 10 min unter lebhaftem Sieden gehalten und dann filtriert. Das unlösliche Material wird mit siedendem Äthanol gewaschen. Aus dem abgekühlten Filtrat erhält man 65, 3 g rohes Produkt. Nach Umkristallisation dieses Rohprodukts aus 1100 m1 siedendem Äthanol erhält man 59, 1 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 156-158 o. Das Epichlorhydrinfiltrat wird zur Trockene eingedampft und die dabei resultierenden 12, 5 g fester Substanz unter Zusatz von Tierkohle aus Äthanol umkristallisiert.
Die aus der Umkristallisation des Rohprodukts erhaltenen Äthanolfiltrate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält so gelbes kristallines 1- (2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol vom Schmelzpunkt 156-158 o.
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Beispiel 2 : 250 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung werden bei Raumtemperatur gerührt und mit 38, 13 g fein pulverisiertem 1- (2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol versetzt. In 1-2 min tritt Lösung ein und nach 2-3 min bildet sich ein neuer kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wird 5-15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Trockeneisbad abgekühlt, bis es zu gefrieren beginnt. Dann wird das Gemisch filtriert. Die feste Substanz wird mit 40 ml eisgekühltem Wasser gewaschen, aufgeschlämmt in 50 ml eiskaltem, destilliertem Wasser, wiederum filtriert, mit zweimal je 40 ml eiskaltem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Die schwach gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 53-55 . Die vereinigten Filtrate (inkl.
Waschflüssigkeiten) werden zweimal mit je 600 ml Chloroform extrahiert und das Chloroform wird bei Raumtemperatur eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 50 ml destilliertem Wasser bei 60'gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, und das Filtrat abgekühlt. Das erhaltene 1- (2, 3-Epoxypropyl) -2-nitro-imidazol schmilzt bei 53, 5-55 o.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 5 g 1- (2, 3-Epoxypropyl) -2-nitro-imidazol und 30 ml Bromwasserstoffsäure (47%) wird unter Rühren 15 min bei 80-900 gehalten. Das Gemisch wird dann abgekühlt und durch langsame Zugabe von 14 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak bei einer Temperatur unter 0 0 neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltirert und fünfmal mit je 5 ml destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe 1- (2-Nitro-1-imidazolyl) -3-brom-2-propanol wird aus 80 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 149-150 .
Beispiel 4 : Ein Gemisch, enthaltend 5 g pulverisiertes, sublimiertes 2-Nitro-imidazol, 0, 60 g wasserfreies Kaliumcarbonat und ungefähr 75-100 ml Propylenoxyd wird in einem Rührautoklaven unter N2-Druck 21 h auf 90-113'erhitzt. Das 2-Nitro-imidazol löst sich dabei und das Produkt verbleibt bei Raumtemperatur in Lösung. Das K2COg wird abfiltriert und das Propylenoxyd im Vacuum entfernt. Es verbleibt ein beim Abkühlen teilweise sich verfestigendes Öl. Dieses wird bei Raumtemperatur in 20 ml Benzol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit 10 ml Benzol gewaschen. Man erhält so 4, 02 g Rohprodukt, welches aus 20 ml siedendem absolutem Äthanol umkristallisiert wird.
Die so erhaltenen schwach gelben Kristalle von 1- (2-Nitro-l-imidazolyl) -2-propanol schmelzen bei 119, 5-1210.
Beispiel 5 : Ein Gemisch, enthaltend 8, 23 g pulverisiertes, sublimiertes 2-Nitro-imidazol, 0, 84 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 49 ml1, 2-Epoxy-3-methoxy-propan wird unter Rühren 8 min gekocht (109-114 ). Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert und das KCO mit warmem absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat (inkl. Waschflüssigkeiten) wird im Vacuum (0, 3 mm Hg, Badtemperatur 30-40 ) eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, filtriert und zweimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen. Man erhält 10, 47 g Rohprodukt. Dieses wird aus 100 ml absolutem Äthanol umkristallisiert.
Das in Form weisser Kristalle erhaltene 1- (2-Nitro-1-imidazolyl) -3-methoxy-2-propanol schmilzt bei 110-111 .
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des Lösungsmittels im Vacuum verbleibt rohes 3- (2-Nitro-l-imidazolyl)-1, 2-propandiol. Nach Umkristallisation aus 60 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von Tierkohle beträgt der Schmelzpunkt 105 bis 107 o.
Beispiel 7 : Ein Gemisch, enthaltend 5, 2 g 2-Nitro-imidazol, 0, 52 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 10 ml absolutes Äthanol und 9, 9 ml Epijodhydrin wird 17 min unter Rühren und Rückfluss bei 84-120 gehalten. Die noch warme Lösung wird mit warmem Äthanol auf 50 ml verdünnt. Das Kaliumcarbonat und ein gelbes Pulver werden abfiltriert. Nach Abkühlung erhält man kristallines 1-(2-Nitro-l-imidazolyl-) 3-jod-2-propanol vom Schmelzpunkt 135-138 o. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 136, 5-138 .
Beispiel 8 : Ein Gemisch, enthaltend 2 g 2-Nitro-imidazol, 0, 2 g wasserfreies K2COg und 5 ml Epifluorhydrin wird unter Rückfluss gehalten, bis sich alle festen Bestandteile (ausser K2COg) gelöst haben,
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5 ml CHClg gelöst, filtriert, Hexan (4 ml) zugegeben und die Mischung abgekühlt. Es bildet sich eine teerartige Substanz. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und Hexan (2 ml) zugefügt. Dabei bildet sich ein Öl. Die Mischung wird erhitzt, filtriert und das hellgelbe Filtrat abgekühlt, wobei ein Öl resultiert. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das in Form eines Öls erhaltene 1- (2-Nitro-1-imida- zolyl) -3-chlor-2-propanolacetat 1 h getrocknet (1, 3 mm, 80 ).