CH498854A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Errregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1,   R    und   Ra    die   o-,    m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R1, R2 oder R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und   Rl    als niedere Alkylthiogruppe z. B. Methylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio, sek. Butylthio-, tert Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.



   Verbindung der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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 in welcher R1, R2 und   Ra    die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von basischen Stoffen vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole und Wasser. Geeignete basische Stoffe sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ferner auch Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. Calcium- oder Bariumhydroxid, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxiden entsprechen. Vorzusgweise wird das Hydroxylamin im Überschuss als mineralsaures Salz, z. B. als Hydrochlorid eingesetzt und die Base durch überschüssiges Alkali in Freiheit gesetzt.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Reaktion im   Benzolkem    entsprechend der Definition für R1, R2 und   R3    substituierter 4-Phenylimidazole mit Butylnitrit zur entsprechenden Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern  gemäss der Bedeutung von R1, R2 und R3 substituiertes Phenacylchlorid oder -bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für R1, R2 und R3 substituiertes 2-Alkyl -4-phenyl-imidazol, welches mit Butylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl-4-Phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel III
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 in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R,' einen niederen Alkylrest bedeutet.



   Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.



  Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6000 mg.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Man suspendiert 0,5 g 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitrosoimidazol in 4 ml Äthanol und versetzt mit einer Lösung von 0,3g   IIydroxylamin-hydrochlorid    in   2 mol    Wasser.



  Das Gemisch wird auf dem Wasserbad auf 75 bis   80     erwärmt, wobei das Nitrosoderivat sich löst und die Lösung eine braun-violette Farbe annimmt. Diese Lösung versetzt man mit 0,3 ml konz. wässeriger Salzsäure und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Die Lösung entfärbt sich teilweise. Nach Erkalten wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther extrahiert.



  Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp.   l381400.   



   In analoger Weise zu diesem Beispiel wird ausgehend von 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitrosoimidazol das 3-Amino-4 -(p-chlorphenyl)-furazan, Smp. 137 bis 1390 und von   4-(x,z,ix Trifluor-o-tolyl)-5-nitroimidazol    das 3-Amino-4   -(z.,x,x-trifluor-o-tolyl)-furazan,    Smp. 68 bis 700 hergestellt.



   Die Darstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Phenyl-5-nitroso-imidazole wird nachstehend für das 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol beschrieben. Die übrigen Ausgangsverbindungen können analog dargestellt werden.



   Zu einer Lösung von 1,35 g Natriummetall in 30 ml abs. Alkohol gibt man nacheinander   6,68 g    Butylnitril und 10,5 g 4(od.5)-(p-chlorphenyl)imidazol [J.O, Norrio, R.L. Mac. Kee, JACS 77,   (1955)1056]    zu. Die rotbraune Lösung lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, wobei sie allmählich gallertig wird. Dann wird sie in eine Lösung von 10 ml 2n Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. Das braunschwarze Gemisch wird mit Äther gewaschen und die organischen Phasen noch mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Der grüne Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Äthanol 2-3 Minuten aufgekocht. Nach dem Erkalten filtriert man das 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol als grüne Kristalle vom Smp. 2050 (Zersetzung). 

  Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.2 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI2.3 in welcher R1, R und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Behandeln mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von basischen Stoffen durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalioder Erdalkalimetallhydroxyden bzw. -carbonaten durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydroxylamin im überschuss verwendet.