CH498856A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Furazanderlvaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher   Rt    ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1,   R3    und   R5    die   o-,    m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor- Fluoroder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R,   R2    oder   R5    können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und R1 als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-,   sek.

  Butylthio-,    tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher R1, R2 und   R3    die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, gemäss Hofmann zum Amin abbaut.



   Das Ausgangsamid der allgemeinen Formel II kann in einfacher Weise durch Behandeln der Carbonsäure der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
 in welcher R;,   R2    und   R    die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, mit Thionylchlorid oder -bromid, resp. Phosphorylchlorid- oder -bromid und Reaktion des entstandenen Säurechlorids mit Ammoniak erhalten werden.  



   Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 - 6000 mg.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 0,5g 4-(mTrifluormethyl-phenyl) -furazan-3-carboxamid in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 80 ml Natriumhydroxyd in   2,95mol    6%ige Na-hypochlorit-lösung in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei   78-80     Badtemperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriumhydroxyd in 0,25ml Wasser versetzt und 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird der Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert und gibt das reine 3-Amino-4-(m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87 bis 890, welches identisch ist mit der gemäss Beispiel 3c) hergestellten Substanz.

  Das analog hergestellte 3-Amino -4-(o-chlorphenyl)-furazan schmilzt bei 53   - 55 .   



   In analoger Weise erhält man: 3-Amino-4-(o-methoxyphenyl)-furazan,   Smp. 112- 1140;    3-Amino-4-(o-fluorphenyl)-furazan, Smp.   114 - 1160;    3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan, Smp.   53 - 550;      3-Amino-4-(cc,c:,Xx-trifluor-o-tolyl)-furazan,    Smp.   68 - 700;    3-Amino-4-(o-nitrophenyl)-furazan, Smp.   111 - 1120.   



   Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(m-Trifluorme   thyl-phenyl)-furazan-3-carboxamid    wird wie folgt hergestellt: a) 36 g   m-Trifluormethyl -benzoylessigsäure- äthyl-    ester werden in 232 ml 2n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 13,8 g Hydroxylammonium-chlorid versetzt. Die Lösung steht   1 Y2    Stunden bei Raumtemperatur und wird dann vorsichtig mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol-Petrol äther umkristallisiert. Man erhält so das reine   (os,oc,cs-    -Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon vom Smp. 90- 920.



      b) 11,5 g (cr.,v,ja-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon werden    in 31 ml 2n Natronlauge gelöst und mit 3,95 g Natriumnitrit versetzt. Die erhaltene, gelbliche Lösung wird dann zu 105 ml im Eisbad gekühlter 2n Schwefelsäure getropft.



  Es fällt sofort ein Niederschlag aus. Man rührt die entstandene Suspension noch 30 Minuten, bei Raumtemperatur und filtriert dann die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Dann trocknet man und kristallisiert aus Benzol + Petroläther um. Man erhält so 10g   (a,a,a-      -Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon-3-oxim    vom Smp. 125 bis 1280.



   c) 54 ml einer gesättigten Natriumcarbonat-lösung werden mit 12g des nach b) erhaltenen Oxims versetzt, wobei zuerst eine violette Lösung entsteht, aus welcher bald ein Salz ausfällt. Diese Suspension wird am Rückfluss erhitzt, wobei wieder eine homogene Lösung entsteht, welche man 31/2 Minuten kocht. Die violette Farbe verschwindet und man erhält eine hellbraune Lösung, die abgekühlt wird und innerhalb 30 Minuten zu 150 ml auf   0- 50    gekühlte 2n Schwefelsäure getropft wird. Es fällt ein Produkt aus, das durch Zugabe von Äther    gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Bicarbonat-lösung extrahiert. Die wässe-    rige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure vorsichtig sauer gestellt.

  Das ausgefallene öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Der Rückstand wird in Benzol umkristallisiert; man erhält so 5,1 g   4-(m-Trifluormethyl-phenyl)-furazan-3-    -carbonsäure vom Smp. 102 - 1030.



   d) Man löst 5,5   a.a.cc-Trifluor-m-tolyl)-furazan-3-    -carbonsäure in 15 ml Thionylchlorid und gibt 0,5 ml Dimethylformamid zu. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum das Thionylchlorid abgedampft. Das öl wird in Benzol gelöst, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,3 g Säurechlorid als gelbes öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.

 

   e) 1,5 g   4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-car-    bonsäurechlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung mit einem Strom Ammoniakgas während   3%    Stunden versetzt. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und gibt 1,1 g   4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-    -3-carboxamid vom Smp. 122 - 1240.



   Andere 4-Phenyl-furazan-3-carboxamide können analog a) - e) erhalten werden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I EMI2.1 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, Re Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R5 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX EMI2.2 in welcher R1, R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, gemäss Hofmann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 abbaut.