CH646157A5 - Isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

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CH646157A5
CH646157A5 CH182981A CH182981A CH646157A5 CH 646157 A5 CH646157 A5 CH 646157A5 CH 182981 A CH182981 A CH 182981A CH 182981 A CH182981 A CH 182981A CH 646157 A5 CH646157 A5 CH 646157A5
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methyl
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isoxazole
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CH182981A
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Reszo Dr Bognar
Istvan Dr Pelyvas
Ferenc Dr Sztaricskei
Zoltan Dr Gyoergydeak
Jozsef Dr Szegi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

The isoxazole derivatives of the general formula I and their acid addition salts can be used in therapy as a result of their hypotensive, anti-inflammatory and febrifugal properties. The symbols in formula I have the meaning indicated in Claim 1. <IMAGE>

Description

       

  
 

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und Säureadditionssalze davon, worin R   Clw-Alkyl    oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder   (Cl 1-Alkoxy)-carbonyl    darstellt und   Rl    eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
   Guanylthio, bis-[(C 1 4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)-    amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR3R4 bedeutet,

   worin R3 Wasserstoff,   Cl-4-Alkyl,      G-6-Cycloalkyl,      (o-Halogen-(Cx    alkyl),   Di-(CI-4-alkyl)-amino-(Cl-4-alkyl),2,6-Dihalogen-    benzyl oder eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine   Cl-4-Alkanoylgruppe    substituierte p-Amino-phenyl-sulfonylgruppe darstellt, und R4 Wasserstoff oder   CI-4-Alkyl    ist oder R3 und R4 zusammen eine 2,6-Dihalogen-benzylidengruppe bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder   Ra    und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;

   mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und   Rl    für Guanylthio stehen, R2 von Chlor verschieden ist.



   2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für Methyl steht.



   3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Chlor steht.



   4.   3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin;      3-Methyl-4-chlor-5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol;    3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol; und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.



   5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe enthalten.



   6. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff 3-Methyl-4-chlorisoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin oder 3-Methyl-4-chlor5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol oder Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, enthalten.



   Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.



   Es ist bekannt, dass das 3-Hydroxy-5-methyl-isoxazol als Pflanzenschutzmittel verwendet werden kann [Merck Index, 9. Ausgabe (1961), Seite 123]. Als Antitumormittel verwendbare, teilweise gesättigte Isoxazolderivate wurden in Tetrahedron Letters 2549 (1973) und in J.   Antib. 28A,      (1975)    beschrieben.



   Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I)
EMI1.3     
 und Säureadditionssalze davon, worin R   Cl-4-Alkyl    oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder   (Cl-4-Alkoxy)-carbonyl    darstellt und   Rl    eine Gruppe der Formel
EMI1.4     
 Guanylthio,   bis-[(CI-4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)-    amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   -NR3R4    bedeutet, worin R3 Wasserstoff,   C1-4-Alkyl,      C3-6-Cycloalkyl,      e3-Halogen-(CI-4-    alkyl),   Di-(C14-alkyl)-amino-(Ci-4-alkyl), 2,6-Dihalogen-    benzyl oder eine,

   am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine   Cl-Alkanoylgruppe    substituierte p-Amino-phenylsulfonyl-gruppe darstellt und R4 Wasserstoff oder   CI-4-Alkyl    ist oder R3 und R4 zusammen eine   2,6-Dihalogen-benzylidengruppe    bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und   Rl    für Guanylthio stehen,   R2    von Chlor verschieden ist.



   Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck  niedere Alkylgruppe  sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl,   methyl,    n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, usw.). Der Alkoxyteil der niederen Alkoxycarbonylgruppen kann geradkettig oder verzweigt sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck  Halogenatom  umfasst die Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Der Ausdruck    C3-6-Cycloalkylgruppe     kann z.B. für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen. Der Ausdruck  Arylgruppe  betrifft mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen.

  Der Ausdruck    Cl-4-Alkanoyl-    gruppe  betrifft den Säurerest von niederen Alkancarbonsäuren (z.B. Acetyl, Propionyl, Butiryl, usw.). Der durch R3 und R4 und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring kann z.B. ein Piperidino- oder Morpholinoring sein.



   Eine vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen R für Methyl steht.



  Eine andere vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen   Rz    Chlor bedeutet.



   Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel sind die folgenden Derivate: 3-Methyl-4chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin und   3-Methyl-4-    chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon.



   Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein, (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate bzw.  



  Tartarate, Fumarate, Maleinate, Citrate, Laktate usw.).



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin   Rl,    R2 und R die obige Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
EMI2.1     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und R3 und R4 für   Cl-4-Alkyl    stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
EMI2.2     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben, mit einem Dialkyl-(CI-4-alkanoylamido)-malonat der allgemeinen Formel (III)
EMI2.3     
 worin R3 und R4 wie oben angegeben sind, umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
EMI2.4     
 worin R und   R    die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) hydrolisiert;

   oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
EMI2.5     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Thioharnstoff umsetzt; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)
EMI2.6     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen   Formel (11)    mit N-Hydroxy-phthalimid umsetzt; oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
EMI2.7     
 worin Rund   R3    die obige Bedeutung haben,    ei)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id) mit Hydrazin umsetzt;

   oder    e2)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
EMI2.8     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben,   Rs    und   R6    beide für nieder Alkyl oder beide für Aryl stehen oder   Rs    für Aryl und   R6    für Wasserstoff stehen, in saurem Medium hydrolisiert; oder    ea)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
EMI2.9     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und R7 und   Rs    für Wasserstoff oder Phenyl stehen, mit Hydrazin oder einem nieder Alkyl-hydrazin und Salzsäure behandelt; 

   oder    e4)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII)
EMI2.10     
 worin Rund   R2      di    obige   X3edeutuilg    haben,   Rs    Wasserstoff oder Phenyl   bedeutet    und   Rlo    und   Rl l    für nieder Alkyl oder Phenyl stechen,   einer    sauren Hydrolyse unterwirft; oder es) eine   Verbinduilg    der allgemeinen Formel (VIII)  
EMI3.1     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und Rl2 für t-Butyl, Benzyl oder Äthyl steht, einer sauren Hydrolyse unterwirft;

   oder    es)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
EMI3.2     
 worin Rund   R2    die obige Bedeutung haben und Ac eine   CI-4    Alkanoylgruppe ist, gegebenenfalls desacyliert und mit einem Amin der allgemeinen Formel X umsetzt.



  H2N-X (X), worin X Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe ist; oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
EMI3.3     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, fi) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit Cyanamid umsetzt; oder    f2)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
EMI3.4     
 worin R und   R    die obige Bedeutung haben, erhitzt; oder f3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
EMI3.5     
 oder einem Salz davon umsetzt, worin   R13    nieder Alkyl ist; oder f4) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
EMI3.6     
 worin R und   R    die obige Bedeutung haben, mit einem Ammoniumhalogenid erwärmt;

   oder fs) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
EMI3.7     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben und Hlg Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (XV) umsetzt; oder
EMI3.8     
 g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig)
EMI3.9     
 worin R und R2 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einem Alkalicyanat umsetzt;

   oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih)
EMI3.10     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben;   R3t      Cl-4    Alkyl oder   C3 6-Cycloalkyl    ist, R4' für Wasserstoff oder   CI-4-Alkyl    steht oder   R3'    und R4' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen sechsgliedrigen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (XVI) umsetzt
EMI3.11     
 worin   RS3    und   Rt4    die obige Bedeutung haben;

   oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii)
EMI3.12     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben,    il)    eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Äthylenimin umsetzt; oder i2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)  
EMI4.1     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, bromiert; oder i3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EMI4.2     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben, reduziert;

   oder j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
EMI4.3     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und R"3 für Was   serstoffund    R"4 für Wasserstoff,   Di-(Cx 4-alkyl)-amino-(Cl-    alkyl), eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch   Cl-4-      Alkanol    substituierte p-Aminophenylsulphonylgruppe oder 2,6-Dihalogen-benzyl stehen oder R"3 und   R"zusammen    eine 2,6-Dihalogenbenzylidengruppe bilden, oder   R"    und R"4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallphthalimid umsetzt;

   erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ik)
EMI4.4     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt; erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)   
EMI4.5     
 worin R und   R    die obige Bedeutung haben, mit einem 2,6-Dihalogen-benzaldehyd kondensiert; erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Im)
EMI4.6     
 worin Rund   R    die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel reduziert;

   erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    mit einem   p-(C1-4-Alka-    noyl)-aminobenzosulfonsäurechlorid umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (In)
EMI4.7     
 worin Rund R2 die obige Bedeutung haben und Ac eine   Cl-4-    Alkanoylgruppe ist, hydrolisiert; erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    mit einem   Di-(C14-      alkyl)-amino-(C i--alkylhalogenid    umsetzt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.



   Die Methode a) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids/vorteilhaft Natriumhydrid) in Dimethylformamid durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können auch Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Benzol dienen. Die Umsetzung kann zwischen   20"C    und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Der Ausgangsstoff der allgemeinen   Formel (11)    und das Dialkylalkanoylamidomalonat können vorteilhaft in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden.



   Nach der Methode b) kann die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit einer Mineralsäure, vorteilhaft Salzsäure oder Schwefelsäure, insbesondere Salzsäure durchgeführt werden. Salpetersäure kann wegen der möglichen Nitrierung nicht eingesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft bei etwa   100 C,    vollzogen werden.



   Nach der Methode c) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Thioharnstoff in einem Alkanol (insbesondere Äthanol) bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vorteilhaft unter Erwärmen - umgesetzt.



   Die Methode d) des obigen Verfahrens wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft organische Basen, insbesondere Triäthylamin, eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Ketone, wie Aceton oder   Hexamethylphosphorsäurediamid,    Dimethylformamid) durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. bei etwa   100 C.   



   Nach der Methode   el)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id), worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.



  Zu diesem Zweck können chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B.



  Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform) eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa   20"C    und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. Das Endprodukt kann vorteilhaft mit Salzsäure in Form des Hydrochlorids abgetrennt werden.

 

   Nach der Methode e2) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) (worin Rund   R    die obige Bedeutung haben,   Rs    und   R6    beide für nieder Alkyl oder beide für Aryl stehen oder   Rs    für Aryl und   R6    für Wasserstoff stehen) in saurem Medium hydrolisiert. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit Salzsäure unter Erwärmen, vorzugsweise bei etwa   100 C,    durchgeführt werden.



   Nach der Methode e3) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) (worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und R7 und Rs für Wasserstoff oder Phenyl stehen) mit Hydrazin oder einem Alkylhydrazin (vorteilhaft n-Butyl  hydrazin) und mit Salzsäure behandelt. Das Verfahren kann in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder Alkanol als Medium durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft unter Erwärmen - insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches- arbeiten.



   Nach der Methode   e4)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VIII) (worin Rund   R    die obige Bedeutung haben,   Re    Wasserstoff oder Phenyl bedeutet und   Rlo    und   Rl l    für nieder Alkyl oder Phenyl stehen) einer sauren Hydrolyse unterworfen. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit Salzsäure unter Erwärmen, insbesondere bei etwa   100"C    durchgeführt werden.



   Nach einer Ausführungsform der Methode es) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (worin Rund   R    die obige Bedeutung haben und Rl2 für t-Butyl, Benzyl oder Äthyl steht), worin   Rl2    tert. Butyl ist, mit Trifluoressigsäure bei etwa   0-20"C,    insbesondere bei etwa   10"C,    hydrolisiert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII), worin   Ri2    Benzyl ist, können vorteilhaft mit einem Gemisch von Essigsäure und Bromwasserstoff unter Kühlen bei etwa   0 C    hydrolisiert werden. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit einem Alkali und danach mit Salzsäure behandelt.

  Die Hydrolyse der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII), worin   Rl2    Äthyl ist, kann vorteilhaft mit Salzsäure bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.



   Nach der Methode   es)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gegebenenfalls nach Desacylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) umgesetzt. X steht für Halogen (vorteilhaft Chlor) oder eine Sulfonyloxygruppe (vorteilhaft Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy. Wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin X Chlor ist, verwendet, kann die Umsetzung vorteilhaft in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Natriummethylat bei etwa   0 C    durchgeführt werden. Unter Anwendung von Verbindungen, worin X eine Sulfonyloxygruppe ist, kann man in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat bei etwa Raumtemperatur arbeiten.



   Die Methode fi) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Wasser, einem Gemisch von Wasser und einem Alkanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft im Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen   20 C    und   100 C.   



   Nach der Methode   f2)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhitzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Methanol als Medium am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Nach der Methode   f3)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin   Rl3    Methyl ist, eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in wässrigem Medium bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Nach der Methode f4) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einem Ammoniumhalogenid - vorteilhaft Ammoniumchlorid - umgesetzt.



  Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen - vorteilhaft in der Schmelze bei   120-140"C    - durchgeführt.



   Nach der Methode fs) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit dem Hydroxyguanidin der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats (vorteilhaft Natriummethylat) in dem entsprechenden Alkanol (vorteilhaft Methanol) unter Erwärmen durchgeführt werden.



   Nach der Methode g) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einem Alkalimetallcyanat umgesetzt. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Kaliumcyanat verwendet werden. Als Reaktionsmedium kann vorteilhaft Wasser oder ein wässriger Alkanol dienen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen   20"C    und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.



   Die Methode h) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels vollzogen werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft anorganische Basen (z.B.



  Triäthylamin) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Alkanole wie Äthanol usw) durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches.



   Nach der Verfahrensvariante   il)    des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen   Formel (11)    mit Äthylenimin umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton) durchgeführt werden. Man verfährt vorteilhaft so, dass man das Äthylenimin bei   einer Temperatur zwischen -5"C      und - 10"C    dem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) zuführt und danach das Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt. Das Endprodukt kann vorteilhaft durch Ausfällen des Hydrochlorids mit Salzsäure isoliert werden.



   Nach der Methode i2) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) bromiert. Als Bromierungsmittel können vorteilhaft Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylbromid oder Sulfurylbromid eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxyd) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa   0-20"C.   



   Nach der Methode i3) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIIII) reduziert. Die Reduktion kann vorteilhaft mit Borwasserstoff - vorzugsweise mit einem Borwasserstoff Tetrahydrofuran Addukt durchgeführt werden. Man kann in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa   0 C    und   20"C.   



   Nach der Methodej) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallphthalimid - insbesondere Phthalimidkalium - umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Aceton) unter Erwärmen - insbesondere bei etwa   100"C    oder am Siedepunkt des Lösungsmittels - durchgeführt.



   Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ik) kann durch Reduktion mit Hydrazin in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    überführt werden.



  Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform, durchgeführt werden.



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    kann durch Kondensation mit einem 2,6-Dihalogen-benzaldehyd in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (Im) überführt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Alkanole z.B. Äthanol usw) arbeiten. Die Reaktion wird unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

 

   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Im) kann in das entsprechende 2,6-Dihalogen-benzyl-Derivat reduziert werden. Als Reduktionsmittel können vorteilhaft komplexe Metallhydride (z.B. Natriumborhydrid) eingesetzt werden. Die Reduktion kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. abs. Alkanole wie Methanol) durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft verfahren, indem  man die Zugabe des komplexen Metallhydrids unter Kühlen durchführt und danach das Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt.



   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    kann mit einem   p-Alkanoylamidobenzosulfonsäurechlorid    zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel   (In)    umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. organische Basen wie Triäthylamin) durchgeführt. Als Reaktionsmedium können geeignete organische Lösungsmittel, vorteilhaft chlorierte Kohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform usw), eingesetzt werden, Man arbeitet vorteilhaft bei Raumtemperatur.



   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (In) kann durch Hydrolyse in das entsprechende p-Aminophenylsulfonyl-Derivat überführt werden.



   Die Hydrolyse kann in saurem Medium, insbesondere mit einer Mineralsäure, zweckmässig Salzsäure, durchgeführt werden. Wegen der Nitrierung kann Salpetersäure nicht eingesetzt werden. Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt.



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I1)    kann auch mit einem Dialkylamino-alkylhalogenid - zweckmässig mit einem Chlorid - umgesetzt werden. Diese Umsetzung ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij), worin R"3 für Wasserstoff und R"4 für eine Dialkylaminoalkylgruppe stehen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels - wie organische Basen, insbesondere Triäthylamin - durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Alkanole wie Äthanol) unter Erwärmen durchgeführt.



   Die Salzbildung wird auf bekannte Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.



   Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.



   Die als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Folge der Reaktionsfähigkeit des Bromatoms in Allylstellung sehr reaktiv und zur Herstellung verschiedener Isoxazolderivate geeignet. Die 3-substituierten-4-Halogen-5-brommethyl-Derivate der allgemeinen Formel   (11)    können wie folgt hergestellt werden: Acetylaceton wird mit Sulfurylchlorid umgesetzt, das erhaltene 3-Chlor-acetyl-aceton wird durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das 3,5-Dimethyl-4-chlor-izoxazol überführt. Die entsprechenden Brom- und Jod-Derivate werden durch in Gegenwart von Salpetersäure durchgeführte Bromierung bzw. Jodierung des 3,5-Dimethyl-isoxazols hergestellt.

  Durch Umsetzung der   3,5-Dimethyl-4-halogen-isoxazole    mit N-Brom-sukcinimid werden beinahe ausschliesslich die entsprechenden 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazole erhalten.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel   (11)    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
EMI6.1     
 (worin   R5    und   Rb    die obige Bedeutung haben) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Alkalialkoholats (vorteilhaft Natriummethylat) im entsprechenden Alkanol (vorteilhaft Methanol) unter Erwärmen durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX)
EMI6.2     
 (worin R7 und   Rs    die obige Bedeutung haben und Y für Was   serstoffoder    Alkalimetall steht) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten, organischen Lösungsmittels (wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid) zwischen   20"C    und   100"C,    vorteilhaft in Gegenwart von Triphenylphosphin, durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) hergestellt werden
EMI6.3     
 (worin   Rs    die obige Bedeutung hat). Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem wässrigen Alkanol in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge von Alkalihydroxid unter Erwärmen durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) hergestellt werden
EMI6.4     
 (worin Rio und   Rl l    die obige Bedeutung haben). Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalis (z.B.



  Natrium- oder Kaliumhydroxid) durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) hergestellt werden
EMI6.5     
 (worin Ru2 die obige Bedeutung hat). Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft organische Basen (z.B. Triäthylamin) eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium können geeignete organische   Lösungsmittel    (z.B. Dimethylformamid) eingesetzt werden. Man arbeitet vorteilhaft unter Erwärmen bei ctwa   40-80 C,      vorzugsweise    bei etwa   60"C.   



   Die   AusgangsstolTe    der allgemeinen Formel (IX) können durch   Umsetzung    einei Verbindung der allgemeinen Formel   (11)    mit einem   j tallalkanoat    (z.B. Kaliumacetat) in   einem geeigneten r .osl;ngsmittel(z.B. Dimethylformamid)     unter Erwärmen (vorteilhaft bei etwa   60"C)    hergestellt werden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XIII) können wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (le) wird mit einem Alkalimetallthiocyanat (z.B. Kaliumthiocyanat) in saurem Medium (z.B. in Salzsäure) unter Erwärmen (z.B. bei   90-95"C)    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) umgesetzt
EMI7.1     
 (worin R und   R2    die obige Bedeutung haben). Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen   Formel (le)    mit Benzoylisothiocyanat und darauffolgende alkalische Behandlung hergestellt werden. Die erste Stufe dieses Verfahrens kann vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B.

  Aceton) bei Raumtemperatur und die zweite Stufe mit einem Alkalihydroxid (z.B. wässriges Kaliumhydroxid) unter Erwärmen (bei etwa   100"C)    durchgeführt werden. Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) wird mit Quecksilberoxyd in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Gemisch von Chloroform und Wasser) bei Raumtemperatur in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) überführt.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XVII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit   p-Amino-äthanol    hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. in Aceton oder Wasser in Gegenwart von Alkalikarbonat bzw. in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart von Triäthylamin) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa   20"C    und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XVIII) können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen   Formel (11)    in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXV)
EMI7.2     
 (worin R und   R    wie oben sind) überführt. Die Umsetzung kann entweder mit Hexamethylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Äthanol) unter Erwärmen und darauffolgende saure Hydrolyse oder mit Alkalimetallphthalimid in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) unter Erwärmen (z.B. bei etwa   100 C);    oder mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei etwa   20"C    durchgeführt werden.

  Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) (worin R und   R    die obige Bedeutung haben) wird durch Umsetzung mit Bromacetylbromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) überführt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Gemisch von Aceton und Wasser) in Gegenwart eines Säurebindemitels (z.B. anorganische Basen wie Natriumkarbonat) bei Raumtemperatur durchgeführt werden.



   Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine starke und verhältnismässig langanhaltende, blutdrucksenkende Wirkung auf, wobei bei einigen Vertretern dieser Verbindungsgruppe auch eine antiinflammatorische und fiebersenkende Wirkung beobachtet wurde.



   An Mäusen und Kaninchen wurde die stärkste Blutdrucksenkung mit dem 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin und dem 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid hervorgerufen. An Katzen senkt ein Vierzigstel der   LDsn    Dosis (i.v. an Mäusen) des 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidins i.v. den Blutdruck um 40%; ein Zwanzigstel der   LDsn    Dosis (i.v. an Mäusen) des   3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylamino-    methyl)-isoxazol-hydrochlorids senkt den Blutdruck von Katzen i.v. um 44%.

  An anästherisierten Katzen ruft ein Zehntel der   LDsii    Dosis (i.v. an Mäusen), enteral verabreicht, eine starke und dauerhafte Blutdrucksenkung hervor. 30 Minuten nach der Verabreichung ist der Blutdruck um 25%   bzw. 18%    und 90 Minuten nach der Verabreichung um 33%   bzw. 48%    niedriger als vor der Eingabe der Testsubstanz.



  Keine der obigen Verbindungen beeinflusst wesentlich die Herzfrequenz. Ein Zehntel der LDso Dosis (i.v.) von L-a-Methyl-Dopa, wenn enteral verabreicht, senkt den Blutdruck von Kaninchen 30 Minuten nach der Verabreichung um 34% und 90 Minuten nach der Verabreichung um 37%.



  Dies bedeutet, dass die Wirkungsstärke des 3-Methyl-4-chlor   isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidins    und des 3-Methyl-4    chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorids    von der gleichen Grössenordnung ist wie die von L-a-Methyl-Dopa. Der Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen besteht darin, dass sie sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung wirksam sind, wogegen das L-a-Methyl-Dopa i.v. unwirksam ist.



   Ein Zwanzigstel der LDso Dosis (i.v. an Mäusen) folgender Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hat i.v. an anästetisierten Katzen eine starke, jedoch kurzdauernde Blutdrucksenkung verursacht: 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol;    3-Methyl-4-brom-5-aminooxymethyl-isoxazol; N-(3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy)-harnstoff; 3-Methyl-4-chlor-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-isoxazol-    hydrochlorid;   3-Methyl-4-brom-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-isoxazol-    hydrochlorid;   3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylaminomethyl)-isoxazol-    hydrochlorid; 3-Methyl-4-chlor-5-(N-morpholinomethyl)-isoxazolhydrochlorid.

 

   Die diuretische Wirkung des N-(3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy)-harnstoffes übertrifft die des Theophyllins wesentlich. Das 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylamin-hydrochlorid übt eine dauerhafte blutdrucksenkende Wirkung aus, ruft jedoch eine Bradykardie hervor. Die starke fiebersenkende Wirkung des 3-Methyl-4-brom-5-(Nmorpholinomethyl)-isoxazol-hydrochlorids ist beachtenswert. Ein Zehntel der   LDsn    Dosis dieser Verbindung senkt das durch Pyorogoral hervorgerufene Fieber von Kaninchen in gleichem Masse wie eine Dosis von 20 mg/kg von Amidazophen.



   Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch den folgenden Versuch  nachgewiesen. Ein Zehntel der   LD5(    Dosis (i.v. an Mäusen) wurde Ratten verabreicht, und die Hemmung des durch lokale Eingabe von 0,05 ml/3 mg Dextran hervorgerufenen   Odems    wurde bestimmt.

  Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Test-Verbindung Hemmung des  Ödems,   %    3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl- 38 isoxazol   3-Methyl-4-chlor-5-(N-morpholino-    36 methyl)-isoxazol-hydrochlorid 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylamino- 34 methyl)-isoxazol-hydrochlorid 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl- 32 methylenoxy-guanidin 3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylamino- 29 methyl)-isoxazol-hydrochlorid
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.

  Der Wirkstoff kann nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie und unter Anwendung von üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen (z.B. Talk, Kalciumkarbonat, Magnesiumstearat, Kreide, Wasser, Polyalkylenglykole, Stärke usw) formuliert werden. Die pharmazeutischen Präparate können als feste (z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Dragees usw) oder flüssige (z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) Zubereitungen vorliegen.



   Die tägliche Dosis der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von den Verhältnissen der gegebenen Angelegenheit   (z.B.    dem Zustand des Patienten usw) ab und wird von dem Arzt vorgeschrieben.



   Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang   aufdiese    Beispiele einzuschränken.



   In den Herstellungsbeispielen 1 und 2 wird die Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen   Formel (11)    beschrieben.



   Herstellungsbeispiel 1
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol-Derivaten
0,1 Mol des entsprechenden 3,5-Dimethyl-4-halogen-isoxazols wird in 150 ml wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g Benzoylperoxyd wird die Lösung bis zum Sieden erhitzt. Dem Gemisch wird innerhalb von anderthalb Stunden in kleinen Portionen 0,12 Mol N-Brom-sukcinimid zugefügt, wonach das Reaktionsgemisch weitere 4-5 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt wird.



  Nach Abkühlen   wird    das ausgeschiedene Sukcinimid abfiltriert. Das zurückgebliebene sirupartige 3-Methyl-4-halogen5-brommethyl-isoxazol kann ohne weitere Reinigung zu weiteren Umsetzungen eingesetzt werden. Ausbeute:   90-100%.   



   Herstellungsbeispiel 2
Herstellung von 3-Phenyl-4-äthoxykarbonyl-5-brommethyl-isoxazol
Die im Titel genannte Verbindung wird aus dem 3-Phenyl4-äthoxykarbonyl-5-methyl-isoxazol in analoger Weise zu Beispiel I hergestellt.



   Beispiel 3
Herstellung von   3-Methyl-4-halogen-5-(2' 2' -di-/äthoxy-      carbonyl/-2' -acetamido-äthyl)-isoxazol-Derivaten   
0,1 Mol Natriumhydrid wird in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid suspendiert, worauf eine Lösung von 0,1 Mol Diäthylacetamidomalonat und 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren in kleinen Portionen zugegeben wird. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wird eine Lösung von 0,1 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol und 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Rühren 12-24 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 1 kg zerkleinertes Eis gegossen, der sich langsam befestigende ölige Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (1:1) gewaschen.

  Das erhaltene rohe 3-Methyl-4-halogen-5-(2'   ,2    -di-/äthoxycarbonyl/-2' -acetamido-äthyl)-isoxazol wird umkristallisiert.



   4-Chlor-Derivat, Ausbeute 50%, F.:   111-112"C.   



   Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 48,49%; H 5,52%; N   8,08%;    Cl 10,22% Gef.: C 48,13%; H 5,47%; N 8,05%; Cl 10,35%
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 48%. F.:   118-119,5"C    Analyse: Ber.: C 42,99%; H 4,89%; N 7,16% Gef.: C 42,95%; H 4,99%; N 7,14%
4-Jod-Derivat, Ausbeute: 15%, F.:   97-99"C    Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 28,37%; H 4,37%; N 6,38% Gef.: C 38,38%; H 4,42%; N 6,38%
Beispiel 4
Herstellung von DL-3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-ylalaninhydrochlorid
0,1   Moi 3-Methyl-4-halogen-5-(2' ,2' -di-/äthoxykarbonyl/    -2'-acetamidoäthyl)-isoxazol wird mit 220 ml konzentrierter Salzsäure bei   1 00"C    8-12 Stunden lang hydrolisiert.

  Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der ausgeschiedene kristalline Niederschlag wird filtriert, in einem Vakuumexsikkator über einem Gemisch von Kalciumchlorid und Kaliumhydroxid getrocknet und schliesslich umkristallisiert.



   4-Chlor Derivat, Ausbeute: 75%, F.:   187-189"C    (Zersetzung) Umkristallisierung aus 6 N Salzsäure Analyse: Ber.:   C34,87%;      H4,l8%;    N 11,62%;   Cd 14,7%:    Cl-   14,7%    Gef.:   C 34,79%;      H 4,16%;    N   11,52%;      C114,57(10:    Cl-   14,9"-".   



   4-Brom-Derivat, Ausbeute: 63%, F.:   206-207"C    (Zersetzung) Umkristallisierung 6 N Salzsäure   Analyse:
Ber.: C   29*44 ,ó;    H   3,53Ul'o;    N   9,81%;   
Cl-   12,41"i1;    Br 27,99%;    Gef.: C      '9,53%;    H   3,609o:    N 9,82%;    Cl-12,40%;    Br 27,98%.



   4-Jod-Derivat, Ausbeute: 10%, F.:   202-204"C    (Zersetzung) Analyse:
Ber.: C 25,28%; H 3,03% Gef.: C   23,32so;    H 3,13%.



   Beispiel 5
Herstellung von   S-(3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-yl)-      methyl-isothioharnstoff-hydrobromid    bzw. S-(3-Phenyl-4   äthoxycarbonyl-isoxazol-5-yl)-methyl-isothioharnstoff-    hydrobromid    0,1    Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol oder 0,1   Mol 3-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-5-brommethyl-isoxazol    und 0,11 Mol Thioharnstoff werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol 2-3 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte dunkle Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und mit etwa 60-100 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.



   3-Methyl-4-brom-Derivat, Ausbeute: 49%, F.:   173-174"C   
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 21,77%; H 2,74%; N 12,68%; S 9,68% Gef.: C 21,52%; H 2,71%; N 12,60%; S 9,85%.



   3-Methyl-4-jod-Derivat, Ausbeute: 40%, F.:   168-171 C   
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 19,06%; H 2,40%; N 11,11%; S 8,48% Gef.: C 18,86%; H 2,33%; N 11,30%; S 8,50%.



   3-Phenyl-4-äthoxykarbonyl-Derivat, Ausbeute: 50%, F.:   200-202"C    (Zersetzung) Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 43,52%; H 4,17%; N 10,87%; S 8,29% Gef.: C   43,21%;    H 4,12%; N 10,87%; S 8,37%.



   Beispiel6
Herstellung von   3-methyl-4-halogen-5-(phthalimido-oxy-    methyl)-isoxazol-Derivaten
0,1 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol N-Hydroxy-phthalimid und 0,11 Mol Triäthylamin wird das Gemisch 2   Stunden    lang in einem Wasserbad (Temperatur   100 C)    2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit kaltem Wasser verdünnt, der ausgeschiedenen kristalline Niederschlag wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und umkristallisiert.



   4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 89%, F.:   152-153"C.    Umkristallisierung aus Äthanol Analyse: Ber.: C 53,54%; H 3,10%; N 9,57%; Cl 12,11% Gef.: C 53,08%; H 2,99%; N   9,58%;    Cl   12,15 ,ó.   



   4-Brom-Derivat, Ausbeute: 90%, F.:   154-156"C.   



   Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 46,31%; H 2,59%; N 8,31%; Br 23,7%; Gef.: C 47,00%; H 2,59%; N 8,25%; Br 23,67%.



   Beispiel 7
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-aminooxymethylisoxazol-hydrochlorid
0,14 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-(phthalimido-oxymethyl)-isoxazol wird in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan oder Dichloräthan gelöst. Nach Zugabe von 60 g 98%-igem Hydrazinhydrat wird das Gemisch 16-20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Phtahloylhydrazid wird abfiltriert, mit Dichloräthan gewaschen, das Filtrat mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa ein Drittel eingeengt und mit trockenem Hydrogenchloridgas gesättigt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.



   4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 87%, F.:   189-200"C.   



   Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 30,17%; H 4,05%; N 14,08%; Cl   17,81%;   
Cl- 17,81% Gef.: C 30,02%; H 3,99%; N 14,06%; Cl 17,77%;
Cl- 17,78%.



   4-Brom-Derviat, Ausbeute: 83%, F.:   180-182"C.   



   Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 24,66%; H 3,11%; N 11,5%;
Cl- 14,56%; Br 32,80% Gef.: C 25,11%; H 3,08%; N 11,37%;
Cl- 14,50%; Br 32,72%.

 

   Beispiel 8
Herstellung von   N-(3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-yl-    methylenoxy)-harnstoff
0,05 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-aminooxymethyl-isoxazol-hydrochlorid wird in 35 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 0,055 Mol Kaliumcyanat und 45 ml warmem Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und heiss abfiltriert. Nach Abkühlen der Lösung kristallisiert das Zielprodukt aus, welches filtriert und mit Wasser gewaschen wird.



   4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 85%, F.:   157-158 C    Umkristallisierung aus Wasser Analyse: Ber.: C   35,04%:    H 3,92%; N   20,43%    Cl   17,940,'o    Gef.: C 34,83%; H 3,87%; N   20,59%:    Cl   17,18%.     



   4-Brom-Derivat, Ausbeute: 60%, F.: 163 C.



   Umkristallisierung aus Wasser Analyse: Ber.: C   28,82%;    H   3,22%;    N 16,8%; Br 31,95% Gef.: C   29,110/0;    H 3,16%; N 16,78%; Br 31,82%.



   Beispiel 9
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-ylmethylenoxyguanidin
Einer Lösung von 0,04 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol und 40 ml Wasser werden 1,8 g Gyanamid zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 12-14 Stunden lang stehengelassen, danach 40 Minuten lang bei   100 C    erwärmt und unter vermindertem Druck zum Trocknen eingeengt. Die erhaltene kristalline Masse wird umkristallisiert. Die im Titel genannte reine Verbindung wird mit einer Ausbeute von 75% erhalten, Schmelzpunkt:   176-178"C    (nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther).



  Analyse: Ber.: C 29,89%; H 4,18%; N 23,24%; Cl 14,70%;
Cl- 14,70% Gef.: C   29,91%;    H 4,68%; N 23,40%; Cl 14,62%;
Cl- 14,59%.



      Beispiel 10   
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(phthalimidomethyl)isoxazol
0, I Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol werden in 50 ml Dimethylformamid oder wasserfreiem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 0,15 Mol Phthalimidkalium wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei einer Temperatur von   1 000C    gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf etwa 0,5 kg zerkleinertes Eis gegossen, der kristalline Niederschlag filtriert und mit eiskaltem Äthanol gewaschen. Das Rohprodukt wird getrocknet und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten.

  F.:   124-1 26'C.    (nach Umkristallisierung aus Äthanol) Analyse: Ber.: C   56,43 -/0;    H 3,28%; N 10,12%; Cl 12,81% Gef.: C   56,29 < ,";    H 3,28%; N   12,12%;    Cl 12,86%.



   Beispiel 11
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methyl   amin-hydrochlond   
0,1   Mol 3-Methyl-4-chlor-5-(phthalimidomethyl)-isoxazol    werden in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf 52 g   98" 0-iges    Hydrazinhydrat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und aus Wasser umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von   82%    erhalten. F.:   178-      80"C    (Zersetzung nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).



  Analyse:   13er.:      (      32,80"(,:    H   4,40U-0;    N   15,30  ;    Cl 19,23%;    Cl- 19,23"r    Gef.:   (      32.68";    H   4,36'!f,:    N   15,470,ó    Cl   19,25 'o;       Cl- 19,40"".   



   Beispiel 12
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-(N,N-diäthylamino-methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0, I Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,22 Mol Diäthylamin wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt; auf etwa ein Drittel eingeengt, mit 120 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorhydrogengas in der Kälte gesättigt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.



   4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 82%, F.:   190-192"C.   



  Analyse: Ber.: C   45,19%;    H 6,74%; N 11,71%; Cl 14,82%;
Cl- 14,82%.



   Gef.: C 45,62%; H 6,68%; N 11,70%; Cl 14,68%;
Cl- 14,81%.



   4-Brom-Derivat, Ausbeute: 85%, F.: 198-200"C.



   Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 38,00%; H 5,67%; N 9,81%;
Cl-   12,46%:    Br 28,09%.



  Gef.: C 37,68%; H 5,62%; N 9,60%;
Cl- 12,43%; Br 28,00%.



   Beispiel 13
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,1 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol Cyclohexylamin und   0,11    Mol Triäthylamin wird die Lösung 2 Stunden lang zum bis Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol wird die im Titel geannte Verbindung mit einer Ausbeute von 55% erhalten.



      F.: 225-227 C.   



  Analyse: Ber.: C   50,00%:    H   6,49%;    N   10,60%;    Cl   13,42%;       Cl-13,42%.   



  Gef.: C   49,52%;    H 6,38%; N 10,59%; Cl 13,50%;
Cl- 13,69%.



   Beispiel 14
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-piperidino   methyl)-isoxazol-hydrochlorid   
0,04 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 25 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf der Lösung 0,44 Mol Piperidin und 0,44 Mol Triäthylamin zugegeben werden.



  Die Reaktionslösung wird 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten. F.:   213-214"C    (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).



  Analyse: Ber.: C 47,82%; H 6,42%; N 11,15%; Cl 14,11%;
Cl-   14,11%.   



  Gef.: C 48,05%;   Fi      6,43%;    N 11,15%; Cl   14,00%:       Cl- 13,97     
Beispiel 15
Herstellung von   3-Methyl-4-halogen-5-(N-morpholino-    methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,1 Mol   3-Methyl-4-h lngen-5-brommethyl-isoxazol    wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol Morpholin und 0,11 Mol Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, und auf die im Beispiel 12 angegebene Weise aufgearbeitet. 4-Chlor Derivat, Ausbeute: 62%, F.:   215-216"C    (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol) Analyse: Ber.: C   42,56%;    H 5,55%; N 11,03%; Cl 13,96%
Cl- 13,96%.



  Gef.: C 42,96%; H   5,49%;    N 11,02%; Cl 13,89%;
Cl-   13,90%.   



   4-Brom-Derivat, Ausbeute: 65%, F.:   216-218"C    (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol) Analyse: Ber.: C   36,22%;    H 4,73%; N 9,45%;
Cl-   11,88%;    Br 26,77%.



  Gef.: C   36,63%;    H 4,70%; N 9,52%;
Cl- 11,89%; Br 26,79%.



   Beispiel 16
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,35 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 390 ml wasserfreiem Aceton gelöst und der Lösung wird unter Kühlen bei einer Temperatur zwischen   -5 C    und -   10"C    eine Lösung von 19,6 ml Äthylenimin und 80 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene viskose Substanz wird einmal mit 200 ml und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird von dem ausgeschiedenen Niederschlag (8,2 g, F.:   138-141"C)    abgetrennt, zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt.



   Die Titelverbindung wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff niedergeschlagen. Das Rohprodukt wird umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 25% erhalten. F.:   164-166"C    (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).



  Analyse: Ber.: C 33,03%; H 4,35%; N 9,66%; Cl 12,22%;
Cl- 12,22%; Br 27,55%.



  Gef.: C 37,87%; H 4,31%; N 10,05%; Cl 12,28%;
Cl- 12,34%; Br 27,44%.



   Beispiel 1 7
Herstellung von   3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor-    benzalamino-methyl)-isoxazol
0,065 Mol 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methyl-aminhydrochlorid wird in 50 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen, wonach 0,07 Mol Triäthylamin und 0,07 Mol   2,6-Dichlor-benzaldehyd    zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt, mit Aktivkohle geklärt und heiss   abfiltriert.    Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von   60 'o    verhalten. F.:   86,5-87,5'C.    (nach Umkristallisierung aus Äthanol).



  Analyse: Ber.: C 47,47%; H   2,99%;    N 9,23%; Cl 35,04% Gef.: C 48,01; H 3,00%; N   9,22%;    Cl 35,11.



   Beispiel 18
Herstellung von   3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor-benzyl-      amino-methyl)-isoxazol-hydrochlorid   
0,01 Mol   3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor-benzalamino-    methyl)-isoxazol werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Der Lösung werden unter Kühlung in kleinen Portionen 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Während der Zugabe geht die als Ausgangsstoff eingesetzte Benzalamino Verbindung in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt und zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Endprodukt wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff niedergeschlagen und umkristallisiert.

  Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 70% erhalten.



     F.: 192-194 C    (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).



  Analyse: Ber.: C 42,13%; H 3,54%; N 8,19%; Cl 31,10%;
Cl- 10,36% Gef.: C 41,90%; H   3,31%;    N 8,00%; Cl 30,93%;
Cl- 10,48%.



   Beispiel 19
Herstellung von   3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-acetamidoben-      zolsulfonamido/-methyl)-isoxazol   
Zu 0,06 Mol 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-ylmethylaminhydrochlorid werden 90 ml Dichlormethan und 16,2 ml Triäthylamin zugegeben. Nach Zufügung von 16,2 g p-Acetamido-benzolsulfonylchlorid wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden 90 ml destilliertes Wasser zugegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt. Das ausgeschiedene Endprodukt wird   fil-    triert, mit kaltem Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 73% erhalten. F.:   183-184"C    (nach Umkristallisierung aus Äthanol).

 

  Analyse: Ber.: C 45,41%; H 4,10%; N 12,22%; S 9,32% Gef.: C 45,01%; H 4,06%; N 11,97%; S 9,33%.



   Beispiel 20
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-aminobenzolsulfonamido/-methyl/-isoxazol
0,02 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-acetamidobenzolsulfonamido/-methyl)-isoxazol wird mit 60 ml 1 N Salzsäure bei   100 C    5 Stunden lang hydrolysiert. Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und   abfiltriert.    Nach Abkühlen scheidet das kristalline Endprodukt aus, welches abfiltriert und umkristallisiert wird. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 94% erhalten. F.:   183-1 840C    (nach Umkristallisierung aus 1 N Salzsäure).  



  Analyse: Ber.: C 43,78%; H 4,01%; N   13,92%;    Cl 11,75%;
S 10,62% Gef.: C 44,14%; H 3,98%; N 13,50%; C 11,67%;
S 10,61%.



   Beispiel 21
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(dimethylaminoäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,1 Mol   3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-    methylamin-hydrochlorid, 0,1 Mol Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 43 ml Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das ausgeschiedene Tri äthylamin-hydrochlorid   abfiltriert,    das Filtrat zum Trocknen eingeengt, der Rückstand in 35 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen und das erhaltene Gemisch erneut zum Trocknen eingeengt. Der zurückgebliebene hellgelbe Sirup wird in wasserfreiem Äther gelöst. Die im Titel genannte Verbindung wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorhydrogen niedergeschlagen, filtriert und über Kaliumhydroxid getrocknet. 

  Ausbeute: 44%, F.:   150-160"C    (Zersetzung).



  Analyse: Ber.: C 37,19%; H   6,24 /ó;    N 14,46% Gef.: C 37,76%; H 6,18%; N 14,57%. 



  
 

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   PATENT CLAIMS 1.  Compounds of the general formula I
EMI1. 1
 and acid addition salts thereof, wherein R is Clw alkyl or phenyl; R2 represents halogen or (Cl 1-alkoxy) carbonyl and Rl represents a group of the formula
EMI1. 2nd
   Guanylthio, bis - [(C 1 4-alkoxy) carbonyl] - [(Cl-4-alkanoyl) amino] methyl, aminooxy, carbamoylaminooxy, guanidinooxy, phthalimidooxy or a group of the general formula -NR3R4,

   wherein R3 is hydrogen, Cl-4-alkyl, G-6-cycloalkyl, (o-halogen- (Cx alkyl), di- (CI-4-alkyl) -amino- (Cl-4-alkyl), 2,6- Represents dihalobenzyl or a p-aminophenylsulfonyl group optionally substituted on the nitrogen atom by a Cl-4-alkanoyl group, and R4 is hydrogen or CI-4-alkyl or R3 and R4 together form a 2,6-dihalobenzylidene group, or R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a phthalimido group, or Ra and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a six-membered heterocyclic ring which may also contain an oxygen atom;

   with the proviso that if R is methyl and Rl is guanylthio, R2 is different from chlorine. 



   2nd  Compounds according to claim 1, in which R represents methyl. 



   3rd  Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R2 represents chlorine. 



   4th    3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy-guanidine; 3-methyl-4-chloro-5- (2-bromoethylaminomethyl) isoxazole; 3-methyl-4-chloro-5-aminooxymethyl isoxazole; and acid addition salts, especially hydrochlorides thereof, as compounds according to claim 1. 



   5.  Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain as active ingredient a compound of general formula I or a pharmaceutically suitable acid addition salt thereof and inert, solid or liquid pharmaceutical carriers and auxiliaries. 



   6.  Pharmaceutical preparations according to claim 5, characterized in that they are 3-methyl-4-chloroisoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidine or 3-methyl-4-chloro5- (2-bromoethylaminomethyl) isoxazole or acid addition salts, in particular hydrochlorides thereof, as active ingredient , contain. 



   The present invention relates to new isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds. 



   It is known that 3-hydroxy-5-methyl-isoxazole can be used as a crop protection agent [Merck Index, 9.  Edition (1961), page 123].  Partially saturated isoxazole derivatives which can be used as antitumor agents have been described in Tetrahedron Letters 2549 (1973) and in J.    Antib.  28A, (1975). 



   The invention relates on the one hand to new isoxazole derivatives of the general formula (I)
EMI1. 3rd
 and acid addition salts thereof, wherein R is Cl-4 alkyl or phenyl; R2 represents halogen or (Cl-4-alkoxy) carbonyl and Rl represents a group of the formula
EMI1. 4th
 Guanylthio, bis - [(CI-4-alkoxy) carbonyl] - [(Cl-4-alkanoyl) amino] methyl, aminooxy, carbamoylaminooxy, guanidinooxy, phthalimidooxy or a group of the general formula -NR3R4, where R3 is hydrogen , C1-4-alkyl, C3-6-cycloalkyl, e3-halogen- (CI-4-alkyl), di- (C14-alkyl) -amino- (Ci-4-alkyl), 2,6-dihalobenzyl or one,

   p-amino-phenylsulfonyl group optionally substituted by a Cl-alkanoyl group on the nitrogen atom and R4 is hydrogen or CI-4-alkyl or R3 and R4 together form a 2,6-dihalobenzylidene group, or R3 and R4 together with the adjacent one Nitrogen atom form a phthalimido group; or R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a six-membered heterocyclic ring which may also contain an oxygen atom; with the proviso that if R is methyl and Rl is guanylthio, R2 is different from chlorine. 



   The term lower alkyl group used in the description means straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups with 1-4 carbon atoms (e.g. B.  Methyl, methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc. ).  The alkoxy portion of the lower alkoxycarbonyl groups can be straight or branched and contain 1-4 carbon atoms (e.g. B.  Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc. ).  The term halogen atom includes the chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms.  The term C3-6 cycloalkyl group can e.g. B.  represent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.  The term aryl group refers to mono- or bicyclic, optionally substituted, aromatic hydrocarbon groups. 

  The term Cl-4-alkanoyl group refers to the acid residue of lower alkane carboxylic acids (e.g. B.  Acetyl, propionyl, butiryl, etc. ).  The heterocyclic ring formed by R3 and R4 and the adjacent nitrogen atom can, for. B.  be a piperidino or morpholino ring. 



   An advantageous connecting group of the general formula (I) are those derivatives in which R represents methyl. 



  Another advantageous connecting group of the general formula (I) are those derivatives in which Rz denotes chlorine. 



   Particularly advantageous representatives of the compounds of the general formula are the following derivatives: 3-methyl-4chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy-guanidine and 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole and acid addition salts, especially hydrochlorides thereof . 



   The acid addition salts of the compounds of general formula (I) can be salts formed with pharmaceutically suitable, inorganic or organic acids, (e.g. B.  Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or   



  Tartarates, fumarates, maleinates, citrates, lactates etc. ). 



   The compounds of the general formula (I), in which R 1, R 2 and R have the above meaning, can be prepared by a) preparing compounds of the general formula (Ia)
EMI2. 1
 where R is as defined above and R3 and R4 are Cl-4-alkyl, a compound of the general formula (II)
EMI2. 2nd
 in which Rund R have the above meaning, with a dialkyl (CI-4-alkanoylamido) malonate of the general formula (III)
EMI2. 3rd
 wherein R3 and R4 are as indicated above; or b) for the preparation of compounds of the general formula (Ib)
EMI2. 4th
 wherein R and R have the above meaning, hydrolyzed a compound of general formula (Ia);

   or c) for the preparation of compounds of the general formula (Ic)
EMI2. 5
 wherein Rund R have the above meaning, a compound of general formula (II) with thiourea; or d) for the preparation of compounds of the general formula (Id)
EMI2. 6
 where R 2 has the meaning given above, reacting a compound of the general formula (11) with N-hydroxy-phthalimide; or e) for the preparation of compounds of the general formula (Ie)
EMI2. 7
 in which R3 have the meaning given above, ei) reacting a compound of the general formula (Id) with hydrazine;

   or e2) a compound of the general formula (IV)
EMI2. 8th
 wherein R 2 has the above meaning, Rs and R6 both represent lower alkyl or both aryl or Rs represent aryl and R6 represent hydrogen, hydrolyzed in an acid medium; or ea) a compound of the general formula (V)
EMI2. 9
 wherein R has the meaning given above and R7 and Rs are hydrogen or phenyl, treated with hydrazine or a lower alkyl hydrazine and hydrochloric acid;

   or e4) a compound of the general formula (VI) or (VII)
EMI2. 10th
 wherein R 2 has the above X 3 meaning, Rs is hydrogen or phenyl and Rlo and Rl 1 are lower alkyl or phenyl, subject to acidic hydrolysis; or it) a compound of the general formula (VIII)
EMI3. 1
 wherein Rund R have the meaning given above and Rl2 stands for t-butyl, benzyl or ethyl, is subjected to acidic hydrolysis;

   or it) a compound of the general formula (IX)
EMI3. 2nd
 wherein R 2 has the meaning given above and Ac is a CI-4 alkanoyl group, optionally deacylated and reacted with an amine of the general formula X. 



  H2N-X (X), wherein X is halogen or a sulfonyloxy group; or f) for the preparation of compounds of the general formula (If)
EMI3. 3rd
 in which R 2 has the meaning given above, fi) reacting a compound of the general formula (Ie) with cyanamide; or f2) a compound of the general formula (Ie) with a compound of the general formula (XI)
EMI3. 4th
 wherein R and R have the above meaning heated; or f3) a compound of the general formula (Ie) with a compound of the general formula (XII)
EMI3. 5
 or a salt thereof, wherein R13 is lower alkyl; or f4) a compound of the general formula (XIII)
EMI3. 6
 wherein R and R are as defined above, heated with an ammonium halide;

   or fs) a compound of the general formula (XIV)
EMI3. 7
 wherein R 2 has the meaning given above and Hlg is halogen, with a compound of the formula (XV); or
EMI3. 8th
 g) for the preparation of compounds of the general formula (Ig)
EMI3. 9
 wherein R and R2 are as defined above, reacting a compound of the general formula (Ie) with an alkali metal cyanate;

   or h) for the preparation of compounds of the general formula (Ih)
EMI3. 10th
 where round R2 have the above meaning; R3t is Cl-4 alkyl or C3 6-cycloalkyl, R4 'represents hydrogen or CI-4-alkyl or R3' and R4 'together with the adjacent nitrogen atom form a six-membered, optionally also containing an oxygen atom, heterocyclic ring) a compound of general formula (II) with an amine of the general formula (XVI)
EMI3. 11
 where RS3 and Rt4 have the above meaning;

   or i) for the preparation of compounds of the general formula (Ii)
EMI3. 12
 in which R 2 has the above meaning, il) reacting a compound of the general formula (II) with ethylene imine; or i2) a compound of the general formula (XVIII)
EMI4. 1
 in which round R2 have the above meaning, brominated; or i3) a compound of the general formula (XVIII)
EMI4. 2nd
 where Rund R have the above meaning reduced;

   or j) for the preparation of compounds of the general formula (Ij)
EMI4. 3rd
 where R has the meaning given above and R "3 for hydrogen and R" 4 for hydrogen, di- (Cx 4-alkyl) -amino- (Cl-alkyl), a p- substituted on the nitrogen atom optionally by Cl-4-alkanol Aminophenylsulphonyl group or 2,6-dihalobenzyl or R "3 and R" together form a 2,6-dihalobenzylidene group, or R "and R" 4 together with the adjacent nitrogen atom form a phthalimido group) a compound of the general formula (II) reacted with an alkali metal phthalimide;

   if desired, a compound of the general formula (Ik) obtained
EMI4. 4th
 where R 2 has the above meaning, reacted with hydrazine; if desired, a compound of the general formula (I1) obtained
EMI4. 5
 wherein R and R have the above meaning, condensed with a 2,6-dihalobenzaldehyde; if desired, a compound of the general formula (Im) obtained
EMI4. 6
 wherein Rund R have the above meaning, reduced with a reducing agent;

   if desired, reacting a compound of the general formula (I1) with a p- (C1-4-alkanoyl) aminobenzosulfonic acid chloride, if desired a compound of the general formula (In) obtained
EMI4. 7
 wherein R 2 has the above meaning and Ac is a Cl-4 alkanoyl group, hydrolyzed; if desired, reacting a compound of the general formula (I1) with a di- (C14-alkyl) -amino- (C i -alkyl halide) and, if desired, converting a compound of the general formula (I) thus obtained into an acid addition salt. 



   Method a) of the above process can advantageously be carried out in the presence of an alkali metal hydride / advantageously sodium hydride) in dimethylformamide.  Diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or benzene can also be used as the reaction medium.  The reaction can be carried out between 20 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.  The starting material of the general formula (11) and the dialkylalkanoylamidomalonate can advantageously be used in approximately equimolar amounts. 



   According to method b), the hydrolysis of the compounds of general formula (Ia) can be carried out with a mineral acid, advantageously hydrochloric acid or sulfuric acid, in particular hydrochloric acid.  Nitric acid cannot be used due to the possible nitration.  The reaction can be carried out with heating, advantageously at about 100.degree. 



   According to method c) of the above process, a compound of the general formula (II) is reacted with thiourea in an alkanol (in particular ethanol) at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, advantageously with heating. 



   Method d) of the above process is advantageously carried out in the presence of an acid binder.  Organic bases, in particular triethylamine, can advantageously be used for this purpose.  The reaction can be carried out in a suitable organic solvent (e.g. B.  Ketones, such as acetone or hexamethylphosphoric acid diamide, dimethylformamide) can be carried out.  One works preferably under heating, e.g. B.  at around 100 C.    



   According to method el) of the above process, a compound of the general formula (Id), in which R and R2 have the above meaning, is reacted with hydrazine.  The reaction is carried out in an organic solvent. 



  For this purpose chlorinated hydrocarbons (e.g. B. 



  Dichloromethane, dichloroethane or chloroform) can be used.  The reaction temperature can be between about 20 "C and the boiling point of the reaction mixture.  The end product can advantageously be separated off with hydrochloric acid in the form of the hydrochloride. 

 

   According to method e2) of the above process, a compound of the general formula (IV) (in which R is the above meaning, Rs and R6 are both lower alkyl or both are aryl or Rs is aryl and R6 is hydrogen) in acid Medium hydrolyzed.  The reaction can advantageously be carried out using hydrochloric acid with heating, preferably at about 100.degree. 



   According to method e3), a compound of the general formula (V) (in which R has the meaning given above and R7 and Rs are hydrogen or phenyl) is treated with hydrazine or an alkylhydrazine (advantageously n-butyl hydrazine) and with hydrochloric acid.  The process can be carried out in a chlorinated hydrocarbon or alkanol as the medium.  You can advantageously work with heating - especially at the boiling point of the reaction mixture. 



   According to method e4) of the above process, a compound of the general formula (VI) or (VIII) (in which R is the same as above, Re is hydrogen or phenyl and Rlo and Rl 1 are lower alkyl or phenyl) is subjected to acidic hydrolysis subject.  The reaction can advantageously be carried out using hydrochloric acid with heating, in particular at about 100 ° C. 



   According to one embodiment of the method es) of the above process, a compound of the general formula (VIII) (in which R is the above meaning and Rl2 is t-butyl, benzyl or ethyl), in which Rl2 is tert.  Butyl is hydrolyzed with trifluoroacetic acid at about 0-20 "C, especially at about 10" C.  The starting materials of the general formula (VIII), in which Ri2 is benzyl, can advantageously be hydrolyzed with a mixture of acetic acid and hydrogen bromide with cooling at about 0 ° C.  The reaction mixture is treated first with an alkali and then with hydrochloric acid. 

  The hydrolysis of the starting materials of the general formula (VIII), in which R 12 is ethyl, can advantageously be carried out with hydrochloric acid at about room temperature. 



   According to the method es) of the above process, a compound of the general formula (IX) is reacted with a compound of the general formula (X), if appropriate after deacylation.  X represents halogen (advantageously chlorine) or a sulfonyloxy group (advantageously methanesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy.  If compounds of the general formula (X) in which X is chlorine are used, the reaction can advantageously be carried out in tetrahydrofuran in the presence of sodium methylate at about 0.degree.  Using compounds in which X is a sulfonyloxy group, one can work in methanol in the presence of sodium methylate at about room temperature. 



   Method fi) of the above process can advantageously be carried out in water, a mixture of water and an alkanol, tetrahydrofuran or dioxane.  It is advantageous to work in the water.  The reaction temperature is between 20 C and 100 C.    



   According to method f2) of the above process, a compound of the general formula (Ie) is heated with a compound of the general formula (XI).  The reaction is advantageously carried out in methanol as a medium at the boiling point of the reaction mixture. 



   According to method f3) of the above process, a compound of the general formula (Ie) is reacted with a compound of the general formula (XII).  Compounds of the general formula (XII) in which R 13 is methyl can advantageously be used as the starting material.  The reaction is advantageously carried out in an aqueous medium at room temperature. 



   According to method f4) of the above process, a compound of the general formula (XIII) is reacted with an ammonium halide - advantageously ammonium chloride. 



  The reaction is advantageously carried out with heating - advantageously in the melt at 120-140 "C. 



   According to method fs) of the above process, a compound of the general formula (XIV) is reacted with the hydroxyguanidine of the general formula (XV).  The reaction can advantageously be carried out in the presence of an alkali metal alcoholate (advantageously sodium methylate) in the corresponding alkanol (advantageously methanol) with heating. 



   According to method g) of the above process, a compound of general formula (Ie) is reacted with an alkali metal cyanate.  Potassium cyanate can advantageously be used for this purpose.  Water or an aqueous alkanol can advantageously be used as the reaction medium.  The reaction temperature is between 20 "C and the boiling point of the reaction mixture. 



   Method h) of the above process can advantageously be carried out in the presence of an acid binder.  For this purpose, inorganic bases (e.g. B. 



  Triethylamine) can be used.  The reaction can be carried out in an organic solvent (e.g. B.  Alkanols such as ethanol, etc.) are carried out.  It is advantageous to work with heating, especially at the boiling point of the reaction mixture. 



   According to process variant il) of the above process, a compound of the general formula (11) is reacted with ethyleneimine.  The reaction can advantageously be carried out in an organic solvent (e.g. B.  Acetone).  The procedure advantageously is such that the ethyleneimine is fed to the starting material of the general formula (II) at a temperature between -5 "C and -10" C and then the reaction mixture is heated to boiling.  The end product can advantageously be isolated by precipitation of the hydrochloride with hydrochloric acid. 



   According to method i2) of the above process, a compound of the general formula (XVII) is brominated.  Hydrogen bromide, phosphorus tribromide, thionyl bromide or sulfuryl bromide can advantageously be used as the brominating agent.  The reaction is carried out in a suitable solvent (e.g. B.  Dimethyl sulfoxide) performed.  The reaction temperature is about 0-20 "C.    



   According to method i3) of the above process, a compound of the general formula (XVIIII) is reduced.  The reduction can advantageously be carried out using hydrogen boron - preferably using a tetrahydrofuran adduct.  You can work in a suitable solvent, especially tetrahydrofuran.  The reaction temperature is between about 0 C and 20 "C.    



   According to method j), a compound of general formula (II) is reacted with an alkali metal phthalimide - in particular phthalimide potassium.  The reaction is carried out in a suitable solvent (e.g. B.  Dimethylformamide or acetone) with heating - in particular at about 100 "C or at the boiling point of the solvent - carried out. 



   The compound of the general formula (Ik) thus obtained can be converted into the corresponding compound of the general formula (I1) by reduction with hydrazine. 



  The reaction can be carried out in a suitable organic solvent, e.g. B.  in chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, dichloroethane or chloroform. 



   A compound of the general formula (I1) can be converted into the corresponding compound of the general formula (Im) by condensation with a 2,6-dihalobenzaldehyde.  The reaction can advantageously be carried out in the presence of an organic base, such as triethylamine.  You can advantageously in a suitable organic solvent (such as alkanols z. B.  Ethanol, etc.) work.  The reaction is carried out with heating, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. 

 

   A compound of the general formula (Im) obtained can be reduced to the corresponding 2,6-dihalobenzyl derivative.  Complex metal hydrides (e.g. B.  Sodium borohydride) can be used.  The reduction can be carried out in a suitable organic solvent (e.g. B.  Section.  Alkanols such as methanol) can be carried out.  The procedure can be advantageous by carrying out the addition of the complex metal hydride with cooling and then heating the reaction mixture to boiling. 



   A compound of the general formula (I1) obtained can be reacted with a p-alkanoylamidobenzosulfonic acid chloride to give the corresponding compound of the general formula (In).  The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid binder (e.g. B.  organic bases such as triethylamine).  Suitable organic solvents, advantageously chlorinated hydrocarbons (such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), can be used as the reaction medium. It is advantageous to work at room temperature. 



   A compound of the general formula (In) obtained can be converted into the corresponding p-aminophenylsulfonyl derivative by hydrolysis. 



   The hydrolysis can be carried out in an acidic medium, in particular with a mineral acid, advantageously hydrochloric acid.  Because of the nitration, nitric acid cannot be used.  The reaction is carried out with heating. 



   A compound of the general formula (I1) can also be reacted with a dialkylamino alkyl halide - expediently with a chloride.  This reaction gives compounds of the general formula (Ij), in which R "3 is hydrogen and R" 4 is a dialkylaminoalkyl group.  The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid binder, such as organic bases, especially triethylamine.  The reaction is carried out in a suitable organic solvent (e.g. B.  Alkanols such as ethanol) are carried out with heating. 



   Salt formation is carried out in a known manner by reacting a compound of the general formula (I) with an approximately molar equivalent amount of the corresponding acid in a suitable solvent. 



   The compounds of general formula (I) thus obtained can be isolated and purified by methods known per se. 



   As a result of the reactivity of the bromine atom in the allyl position, the compounds of the general formula (II) used as starting material are very reactive and are suitable for the preparation of various isoxazole derivatives.  The 3-substituted-4-halogeno-5-bromomethyl derivatives of the general formula (11) can be prepared as follows: acetylacetone is reacted with sulfuryl chloride, the 3-chloro-acetyl-acetone obtained is converted into the 3 by reaction with hydroxylamine 5-Dimethyl-4-chloro-izoxazole transferred.  The corresponding bromine and iodine derivatives are obtained by bromination carried out in the presence of nitric acid or  Iodination of 3,5-dimethyl-isoxazole prepared. 

  By reacting the 3,5-dimethyl-4-halogeno-isoxazoles with N-bromo-succinimide, almost exclusively the corresponding 3-methyl-4-halogeno-5-bromomethyl-isoxazoles are obtained. 



   The compounds of the general formula (III) are known or  can be produced by methods known per se. 



   The starting materials of the general formula (IV) can be obtained by reacting a compound of the general formula (11) with a compound of the general formula (XIX)
EMI6. 1
 (wherein R5 and Rb have the meaning given above).  The reaction can be carried out in the presence of an alkali alcoholate (advantageously sodium methylate) in the corresponding alkanol (advantageously methanol) with heating. 



   The starting materials of the general formula (V) can be obtained by reacting a compound of the general formula (II) with a compound of the general formula (XX)
EMI6. 2nd
 (wherein R7 and Rs have the above meaning and Y represents hydrogen or alkali metal).  The reaction can be carried out in the presence of a suitable organic solvent (such as tetrahydrofuran or dimethylformamide) between 20 ° C. and 100 ° C., advantageously in the presence of triphenylphosphine. 



   The starting materials of the general formula (VI) can be prepared by reacting a compound of the general formula (II) with a compound of the general formula (XXI)
EMI6. 3rd
 (where Rs has the above meaning).  The reaction can advantageously be carried out in an aqueous alkanol in the presence of an approximately equivalent amount of alkali hydroxide with heating. 



   The starting materials of the general formula (VII) can be prepared by reacting a compound of the general formula (II) with a compound of the general formula (XXII)
EMI6. 4th
 (in which Rio and R1 have the above meaning).  The reaction can advantageously in the presence of an alkali (z. B. 



  Sodium or potassium hydroxide). 



   The starting materials of the general formula (VIII) can be prepared by reacting a compound of the general formula (II) with a compound of the general formula (XXIII)
EMI6. 5
 (where Ru2 has the above meaning).  The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid binder.  For this purpose, organic bases (e.g. B.  Triethylamine) can be used.  Suitable organic solvents (e.g. B.  Dimethylformamide) can be used.  It is advantageous to work with heating at about 40-80 C, preferably at about 60 "C.    



   The starting sites of the general formula (IX) can be reacted with a compound of the general formula (11) with a metal alkanoate (e.g. B.  Potassium acetate) in a suitable r. osl; ngsmittel (z. B.  Dimethylformamide) with heating (advantageously at about 60 "C). 



   The compounds of the general formula (XII) are known or can be prepared in a manner known per se. 



   The starting materials of the general formula (XIII) can be prepared as follows:
A compound of general formula (le) is mixed with an alkali metal thiocyanate (e.g. B.  Potassium thiocyanate) in an acidic medium (e.g. B.  in hydrochloric acid) with heating (e.g. B.  at 90-95 "C) converted to a compound of general formula (XXIV)
EMI7. 1
 (where R and R2 have the above meaning).  These compounds of the general formula (XXIV) can also be prepared by reacting a compound of the general formula (Ie) with benzoyl isothiocyanate and subsequent alkaline treatment.  The first stage of this process can advantageously be carried out in a suitable organic solvent (e.g. B. 

  Acetone) at room temperature and the second step with an alkali hydroxide (e.g. B.  aqueous potassium hydroxide) with heating (at about 100 "C).  The compound of general formula (XXIV) thus prepared is treated with mercury oxide in a suitable solvent (e.g. B.  a mixture of chloroform and water) at room temperature into the corresponding compound of general formula (XIII). 



   The starting materials of the general formula (XVII) can be prepared by reacting a compound of the general formula (II) with p-aminoethanol.  The reaction can be carried out in a suitable solvent and in the presence of an acid binder (e.g. B.  in acetone or water in the presence of alkali carbonate or  in dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide in the presence of triethylamine).  The reaction temperature is between about 20 "C and the boiling point of the solvent. 



   The starting materials of the general formula (XVIII) can be prepared by converting a compound of the general formula (11) into a compound of the general formula (XXV)
EMI7. 2nd
 (where R and R are as above).  The reaction can be carried out either with hexamethylenetetramine in a suitable solvent (e.g. B.  Ethanol) with heating and subsequent acidic hydrolysis or with alkali metal phthalimide in a suitable solvent (e.g. B.  Dimethylformamide) with heating (e.g. B.  at about 100 C); or with hydrazine in a suitable solvent (e.g. B.  Dichloromethane) at about 20 "C. 

  The compound of the general formula (XXV) thus obtained (in which R and R have the above meaning) is converted into the corresponding compound of the general formula (XVIII) by reaction with bromoacetyl bromide.  This reaction can be carried out in a suitable solvent (e.g. B.  a mixture of acetone and water) in the presence of an acid binding agent (e.g. B.  inorganic bases such as sodium carbonate) can be carried out at room temperature. 



   The novel compounds of general formula (I) according to the invention have a strong and relatively long-lasting, hypotensive effect, with some representatives of this group of compounds also having an anti-inflammatory and antipyretic effect. 



   The greatest reduction in blood pressure in mice and rabbits was caused by the 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy-guanidine and the 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride.  In cats, a fortieth of the LDsn dose (i. v.  on mice) of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidine i. v.  blood pressure by 40%; one twentieth of the LDsn dose (i. v.  in mice) of 3-methyl-4-chloro-5- (bromethylamino-methyl) -isoxazole hydrochloride lowers the blood pressure of cats i. v.  by 44%. 

  In anesthetized cats, one tenth of the LDsii dose (i. v.  in mice), administered enterally, a strong and permanent decrease in blood pressure.  30 minutes after the administration, the blood pressure is around 25% or  18% and 90 minutes after administration by 33% or  48% lower than before entering the test substance. 



  None of the above connections significantly affect heart rate.  One tenth of the LDso dose (i. v. ) of L-a-methyl-dopa, when administered enterally, lowers rabbit blood pressure by 34% 30 minutes after administration and by 37% 90 minutes after administration. 



  This means that the potency of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidine and 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride is of the same order of magnitude as that of La -Methyl dopa.  The advantage of the novel compounds according to the invention is that they are effective both by oral and intravenous administration, whereas the L-a-methyl-dopa i. v.  is ineffective. 



   One twentieth of the LDso dose (i. v.  on mice) of the following compounds of general formula (I) i. v.  in anesthetized cats, a strong but short-term drop in blood pressure causes: 3-methyl-4-chloro-5-aminooxymethyl-isoxazole; 3-methyl-4-bromo-5-aminooxymethyl isoxazole; N- (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy) urea; 3-methyl-4-chloro-5- (N, N-diethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride; 3-methyl-4-bromo-5- (N, N -diethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride; 3-methyl-4-chloro-5- (N-cyclohexylaminomethyl) isoxazole hydrochloride; 3-methyl-4-chloro-5- (N-morpholinomethyl) isoxazole hydrochloride. 

 

   The diuretic effect of the N- (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy) urea significantly exceeds that of theophylline.  The 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methylamine hydrochloride has a permanent hypotensive effect, but causes bradycardia.  The strong antipyretic effect of 3-methyl-4-bromo-5- (Nmorpholinomethyl) isoxazole hydrochloride is remarkable.  A tenth of the LDsn dose of this compound lowers the pyorogoral fever in rabbits to the same extent as a 20 mg / kg dose of amidazophen. 



   The anti-inflammatory activity of the compounds according to the invention is demonstrated by the following experiment.  One tenth of the LD5 (dose (i. v.  in mice), rats were administered and the inhibition of the odor induced by local input of 0.05 ml / 3 mg dextran was determined. 

  The results obtained are summarized in the table below: Test compound inhibition of edema,% 3-methyl-4-chloro-5-aminooxymethyl-38 isoxazole 3-methyl-4-chloro-5- (N-morpholino-36 methyl) -isoxazole hydrochloride 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylamino-34 methyl) -isoxazole hydrochloride 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl- 32 methyleneoxy-guanidine 3-methyl-4-chloro 5- (N-cyclohexylamino-29 methyl) isoxazole hydrochloride
The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations which contain as active ingredient a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically suitable acid addition salt thereof and suitable, inert, solid or liquid pharmaceutical carriers. 

  The active ingredient can according to known methods of the pharmaceutical industry and using conventional pharmaceutical carriers and excipients (z. B.  Talc, calcium carbonate, magnesium stearate, chalk, water, polyalkylene glycols, starch, etc.) can be formulated.  The pharmaceutical preparations can be used as solid (e.g. B.  Tablets, capsules, suppositories, coated tablets, etc.) or liquid (e.g. B.  Solutions, suspensions or emulsions). 



   The daily dose of the active ingredients of the general formula (I) depends on the circumstances of the given matter (e.g. B.     the condition of the patient, etc.) and is prescribed by the doctor. 



   Further details of our invention can be found in the examples below, without restricting the scope of protection to these examples. 



   The preparation of the compounds of the general formula (11) used as starting material is described in Preparation Examples 1 and 2. 



   Production Example 1
Preparation of 3-methyl-4-halogen-5-bromomethyl-isoxazole derivatives
0.1 mol of the corresponding 3,5-dimethyl-4-halogeno-isoxazole is dissolved in 150 ml of anhydrous carbon tetrachloride.  After adding 0.5 g of benzoyl peroxide, the solution is heated to boiling.  0.12 mol of N-bromo-succinimide is added to the mixture in small portions over an hour and a half, after which the reaction mixture is heated to boiling for a further 4-5 hours. 



  After cooling, the excreted succinimide is filtered off.  The remaining syrup-like 3-methyl-4-halogen5-bromomethyl-isoxazole can be used for further reactions without further purification.  Yield: 90-100%.    



   Production Example 2
Preparation of 3-phenyl-4-ethoxycarbonyl-5-bromomethyl-isoxazole
The compound mentioned in the title is prepared from the 3-phenyl4-ethoxycarbonyl-5-methyl-isoxazole in an analogous manner to Example I. 



   Example 3
Preparation of 3-methyl-4-halogeno-5- (2 '2' -di / ethoxy-carbonyl / -2 '-acetamido-ethyl) -isoxazole derivatives
0.1 mol of sodium hydride is suspended in 25 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, after which a solution of 0.1 mol of diethylacetamidomalonate and 45 ml of anhydrous dimethylformamide is added in small portions with stirring.  The mixture is stirred at room temperature for 12 hours, then a solution of 0.1 mol of 3-methyl-4-halogeno-5-bromomethyl-isoxazole and 15 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise and stirring is continued for 12-24 hours.  The reaction mixture is poured onto about 1 kg of crushed ice, the slowly settling oily precipitate is filtered off and the filter cake is washed with a mixture of ether and petroleum ether (1: 1). 

  The crude 3-methyl-4-halogen-5- (2 ', 2 -di- / ethoxycarbonyl / -2' -acetamido-ethyl) -isoxazole obtained is recrystallized. 



   4-chloro derivative, yield 50%, F. : 111-112 "C.    



   Recrystallization from a mixture of ethanol and water Analysis: Ber. : C 48.49%; H 5.52%; N 8.08%; Cl 10.22% found : C 48.13%; H 5.47%; N 8.05%; Cl 10.35%
4-bromo derivative, yield: 48%.  F. : 118-119.5 "C Analysis: calc. : C 42.99%; H 4.89%; N 7.16% found. : C 42.95%; H 4.99%; N 7.14%
4-iodine derivative, yield: 15%, F. : 97-99 "C recrystallization from a mixture of ethanol and water Analysis: Ber. : C 28.37%; H 4.37%; N 6.38% found. : C 38.38%; H 4.42%; N 6.38%
Example 4
Preparation of DL-3-methyl-4-halo-isoxazol-5-ylalanine hydrochloride
0.1 Moi 3-methyl-4-halogeno-5- (2 ', 2' -di / ethoxycarbonyl / -2'-acetamidoethyl) isoxazole is mixed with 220 ml concentrated hydrochloric acid at 1 00 "C for 8-12 hours hydrolyzed. 

  The solution is clarified with activated carbon, filtered and concentrated to a fifth of the original volume.  The precipitated crystalline precipitate is filtered, dried in a vacuum desiccator over a mixture of calcium chloride and potassium hydroxide and finally recrystallized. 



   4-chloro derivative, yield: 75%, F. : 187-189 "C (decomposition) recrystallization from 6 N hydrochloric acid Analysis: calc. : C34.87%; H4, 18%; N 11.62%; Cd 14.7%: Cl- 14.7% found. : C 34.79%; H 4.16%; N 11.52%; C114.57 (10: Cl- 14.9 "-".    



   4-bromo derivative, yield: 63%, F. : 206-207 "C (decomposition) recrystallization 6 N hydrochloric acid analysis:
Ber. : C 29 * 44, ó; H 3.53Ul'o; N 9.81%;
Cl- 12.41 "i1; Br 27.99%; Found. : C '9.53%; H 3.609o: N 9.82%; Cl-12.40%; Br 27.98%. 



   4-iodine derivative, yield: 10%, F. : 202-204 "C (decomposition) analysis:
Ber. : C 25.28%; H 3.03% found : C 23.32 so; H 3.13%. 



   Example 5
Production of S- (3-methyl-4-halogen-isoxazol-5-yl) - methyl-isothiourea hydrobromide or  S- (3-phenyl-4-ethoxycarbonyl-isoxazol-5-yl) methyl-isothiourea hydrobromide 0.1 mol of 3-methyl-4-halogen-5-bromomethyl-isoxazole or 0.1 mol of 3-phenyl-4- Ethoxycarbonyl-5-bromomethyl-isoxazole and 0.11 mol of thiourea are heated in 30 ml of anhydrous ethanol for 2-3 hours.  The cooled dark solution is clarified with activated carbon and diluted with about 60-100 ml of anhydrous ether.  The separated white crystals are filtered, washed with anhydrous ether and recrystallized. 



   3-methyl-4-bromo derivative, yield: 49%, F. : 173-174 "C
Recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Ber. : C 21.77%; H 2.74%; N 12.68%; S 9.68% found : C 21.52%; H 2.71%; N 12.60%; S 9.85%. 



   3-methyl-4-iodine derivative, yield: 40%, F. : 168-171 C.
Recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Ber. : C 19.06%; H 2.40%; N 11.11%; S 8.48% found : C 18.86%; H 2.33%; N 11.30%; S 8.50%. 



   3-phenyl-4-ethoxycarbonyl derivative, yield: 50%, F. : 200-202 "C (decomposition) recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Ber. : C 43.52%; H 4.17%; N 10.87%; S 8.29% found : C 43.21%; H 4.12%; N 10.87%; S 8.37%. 



   Example6
Preparation of 3-methyl-4-halogen-5- (phthalimido-oxymethyl) isoxazole derivatives
0.1 mol of 3-methyl-4-halogen-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 120 ml of anhydrous dimethylformamide.  After adding 0.11 mol of N-hydroxy-phthalimide and 0.11 mol of triethylamine, the mixture is heated in a water bath (temperature 100 ° C.) for 2 hours for 2 hours.  The reaction mixture is cooled, diluted with cold water, the crystalline precipitate which has separated out is filtered off, washed with cold water and recrystallized. 



   4-chloro derivative, yield: 89%, F. : 152-153 "C.     Recrystallization from ethanol Analysis: Ber. : C 53.54%; H 3.10%; N 9.57%; Cl 12.11% found : C 53.08%; H 2.99%; N 9.58%; Cl 12.15, ó.    



   4-bromo derivative, yield: 90%, F. : 154-156 "C.    



   Recrystallization from a mixture of ethanol and water Analysis: Ber. : C 46.31%; H 2.59%; N 8.31%; Br 23.7%; Gef. : C 47.00%; H 2.59%; N 8.25%; Br 23.67%. 



   Example 7
Preparation of 3-methyl-4-halogen-5-aminooxymethylisoxazole hydrochloride
0.14 mol of 3-methyl-4-halogeno-5- (phthalimido-oxymethyl) isoxazole is dissolved in 500 ml of anhydrous dichloromethane or dichloroethane.  After adding 60 g of 98% hydrazine hydrate, the mixture is stirred for 16-20 hours at room temperature.  The phtahloyl hydrazide which has separated out is filtered off, washed with dichloroethane, the filtrate is combined with the washing liquids and evaporated to dryness.  The residue is taken up in 200 ml of anhydrous ether, the ethereal solution is dried over magnesium sulfate, concentrated to about a third and saturated with dry hydrogen chloride gas.  The precipitated product is filtered, washed with anhydrous ether and recrystallized. 



   4-chloro derivative, yield: 87%, F. : 189-200 "C.    



   Recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Ber. : C 30.17%; H 4.05%; N 14.08%; Cl 17.81%;
Cl- 17.81% found. : C 30.02%; H 3.99%; N 14.06%; Cl 17.77%;
Cl- 17.78%. 



   4-bromo derivative, yield: 83%, F. : 180-182 "C.    



   Recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Ber. : C 24.66%; H 3.11%; N 11.5%;
Cl- 14.56%; Br 32.80% found : C 25.11%; H 3.08%; N 11.37%;
Cl- 14.50%; Br 32.72%. 

 

   Example 8
Production of N- (3-methyl-4-halo-isoxazol-5-yl-methyleneoxy) urea
0.05 mol of 3-methyl-4-halogeno-5-aminooxymethyl-isoxazole hydrochloride is dissolved in 35 ml of water, after which a solution of 0.055 mol of potassium cyanate and 45 ml of warm water is added.  The reaction mixture is boiled for half an hour, clarified with activated carbon and filtered off hot.  After the solution has cooled, the target product crystallizes, which is filtered and washed with water. 



   4-chloro derivative, yield: 85%, F. : 157-158 C recrystallization from water Analysis: Ber. : C 35.04%: H 3.92%; N 20.43% Cl 17.940, 'o Found. : C 34.83%; H 3.87%; N 20.59%: Cl 17.18%.      



   4-bromo derivative, yield: 60%, F. : 163 C. 



   Recrystallization from water Analysis: Ber. : C 28.82%; H 3.22%; N 16.8%; Br 31.95% found : C 29.110 / 0; H 3.16%; N 16.78%; Br 31.82%. 



   Example 9
Preparation of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-ylmethylenoxyguanidin
1.8 g of gyanamide are added to a solution of 0.04 mol of 3-methyl-4-chloro-5-aminooxymethyl-isoxazole and 40 ml of water.  The solution is left to stand at room temperature for 12-14 hours, then heated at 100 C for 40 minutes and concentrated to dryness under reduced pressure.  The crystalline mass obtained is recrystallized.  The pure compound mentioned in the title is obtained in a yield of 75%, melting point: 176-178 ° C. (after recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether). 



  Analysis: Ber. : C 29.89%; H 4.18%; N 23.24%; Cl 14.70%;
Cl- 14.70% found : C 29.91%; H 4.68%; N 23.40%; Cl 14.62%;
Cl- 14.59%. 



      Example 10
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (phthalimidomethyl) isoxazole
0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole are dissolved in 50 ml of dimethylformamide or anhydrous acetone.  After adding 0.15 mol of phthalimide potassium, the reaction mixture is kept at a temperature of 1000 ° C. for 5 hours.  After cooling, the mixture is poured onto about 0.5 kg of crushed ice, the crystalline precipitate is filtered and washed with ice-cold ethanol.  The crude product is dried and recrystallized.  The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 60%. 

  F. : 124-1 26'C.     (after recrystallization from ethanol) Analysis: Ber. : C 56.43 - / 0; H 3.28%; N 10.12%; Cl 12.81% found : C 56.29 <, "; H 3.28%; N 12.12%; Cl 12.86%.



   Example 11
Preparation of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyl amine hydrochloride
0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-5- (phthalimidomethyl) isoxazole is dissolved in 250 ml of anhydrous dichloromethane, whereupon 52 g of 98% hydrazine hydrate are added. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature and out The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 82%. F .: 178-80 ° C. (decomposition after recrystallization from anhydrous ethanol).



  Analysis: 13er .: (32.80 "(,: H 4.40U-0; N 15.30; Cl 19.23%; Cl- 19.23" r Found: (32.68 "; H 4.36 ' ! f,: N 15.470, ó Cl 19.25 'o; Cl- 19.40 "".



   Example 12
Production of 3-methyl-4-halogen-5- (N, N-diethylamino-methyl) -isoxazole hydrochloride
0.1 mol of 3-methyl-4-halogen-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 80 ml of anhydrous ethanol. After adding 0.22 mol of diethylamine, the reaction mixture is heated to boiling for 2 hours; concentrated to about a third, diluted with 120 ml water and extracted three times with 20 ml ether. The ethereal solution is washed three times with 15 ml of water, dried over magnesium sulfate and saturated with hydrogen chloride gas in the cold. The precipitated product is filtered, washed with anhydrous ether and recrystallized.



   4-chloro derivative, yield: 82%, m .: 190-192 "C.



  Analysis: Calc .: C 45.19%; H 6.74%; N 11.71%; Cl 14.82%;
Cl- 14.82%.



   Found: C 45.62%; H 6.68%; N 11.70%; Cl 14.68%;
Cl- 14.81%.



   4-bromo derivative, yield: 85%, m .: 198-200 "C.



   Recrystallization from anhydrous ethanol Analysis: Calc .: C 38.00%; H 5.67%; N 9.81%;
Cl- 12.46%: Br 28.09%.



  Found: C 37.68%; H 5.62%; N 9.60%;
Cl- 12.43%; Br 28.00%.



   Example 13
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N-cyclohexylaminomethyl) isoxazole hydrochloride
0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 75 ml of anhydrous ethanol. After adding 0.11 mol of cyclohexylamine and 0.11 mol of triethylamine, the solution is heated to boiling for 2 hours and worked up in the manner described in Example 12. After recrystallization from anhydrous ethanol, the compound mentioned in the title is obtained in a yield of 55%.



      F .: 225-227 C.



  Analysis: Calc .: C 50.00%: H 6.49%; N 10.60%; Cl 13.42%; Cl-13.42%.



  Found: C 49.52%; H 6.38%; N 10.59%; Cl 13.50%;
Cl- 13.69%.



   Example 14
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N-piperidino methyl) isoxazole hydrochloride
0.04 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 25 ml of anhydrous ethanol, after which 0.44 mol of piperidine and 0.44 mol of triethylamine are added.



  The reaction solution is heated to boiling for 2 hours and worked up in the manner described in Example 12. The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 60%. F .: 213-214 "C (after recrystallization from anhydrous ethanol).



  Analysis: Calculated: C 47.82%; H 6.42%; N 11.15%; Cl 14.11%;
Cl- 14.11%.



  Found: C 48.05%; Fi 6.43%; N 11.15%; Cl 14.00%: Cl- 13.97
Example 15
Production of 3-methyl-4-halogen-5- (N-morpholino-methyl) -isoxazole hydrochloride
0.1 mol of 3-methyl-4-hn-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 80 ml of anhydrous ethanol. After adding 0.11 mol of morpholine and 0.11 mol of triethylamine, the reaction mixture is heated to boiling for 2 hours and worked up in the manner given in Example 12. 4-chloro derivative, yield: 62%, F .: 215-216 "C (after recrystallization from anhydrous ethanol) Analysis: Calc .: C 42.56%; H 5.55%; N 11.03%; Cl 13 , 96%
Cl- 13.96%.



  Found: C 42.96%; H 5.49%; N 11.02%; Cl 13.89%;
Cl- 13.90%.



   4-bromine derivative, yield: 65%, F .: 216-218 "C (after recrystallization from anhydrous ethanol) Analysis: Calc .: C 36.22%; H 4.73%; N 9.45%;
Cl- 11.88%; Br 26.77%.



  Found: C 36.63%; H 4.70%; N 9.52%;
Cl- 11.89%; Br 26.79%.



   Example 16
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride
0.35 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole is dissolved in 390 ml of anhydrous acetone and the solution is dissolved in cooling at a temperature between -5 C and -10 "C, a solution of 19.6 ml of ethylene imine and 80 ml of anhydrous acetone are added with stirring. The reaction mixture is heated to boiling for 2 hours, cooled and poured into 1 liter of ice-cold water. The excreted viscous substance is extracted once with 200 ml and three times with 100 ml of ether. The ethereal phase is extracted separated from the precipitate (8.2 g, m.p .: 138-141 "C.), washed twice with 400 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and concentrated to about a third of the original volume.



   The title compound is precipitated by introducing anhydrous hydrogen chloride. The crude product is recrystallized. The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 25%. F .: 164-166 "C (after recrystallization from anhydrous ethanol).



  Analysis: Calc .: C 33.03%; H 4.35%; N 9.66%; Cl 12.22%;
Cl- 12.22%; Br 27.55%.



  Found: C 37.87%; H 4.31%; N 10.05%; Cl 12.28%;
Cl- 12.34%; Br 27.44%.



   Example 1 7
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6' -dichlorobenzalamino-methyl) -isoxazole
0.065 mol of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methylamine hydrochloride is taken up in 50 ml of anhydrous ethanol, after which 0.07 mol of triethylamine and 0.07 mol of 2,6-dichlorobenzaldehyde are added. The reaction mixture is stirred for one hour, clarified with activated carbon and filtered off hot. After cooling, the crystals which have separated out are filtered and recrystallized. The compound mentioned in the title has a yield of 60%. F .: 86.5-87.5'C. (after recrystallization from ethanol).



  Analysis: Calculated: C 47.47%; H 2.99%; N 9.23%; Cl 35.04% Found: C 48.01; H 3.00%; N 9.22%; Cl 35.11.



   Example 18
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6' -dichlorobenzylamino-methyl) -isoxazole hydrochloride
0.01 mol of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6' -dichlorobenzalaminomethyl) isoxazole are dissolved in 50 ml of anhydrous methanol. 0.5 g of sodium borohydride are added to the solution with cooling in small portions. During the addition, the benzalamino compound used as the starting material goes into solution. The reaction mixture is heated to boiling for 20 minutes, then cooled and evaporated to dryness. The residue is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water and dried over magnesium sulfate. The end product is precipitated by introducing anhydrous hydrogen chloride and recrystallized.

  The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 70%.



     F .: 192-194 C (after recrystallization from anhydrous ethanol).



  Analysis: Calculated: C 42.13%; H 3.54%; N 8.19%; Cl 31.10%;
Cl- 10.36% Found: C 41.90%; H 3.31%; N 8.00%; Cl 30.93%;
Cl- 10.48%.



   Example 19
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N- / p-acetamidobenzenesulfonamido / -methyl) -isoxazole
90 ml of dichloromethane and 16.2 ml of triethylamine are added to 0.06 mol of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-ylmethylamine hydrochloride. After 16.2 g of p-acetamido-benzenesulfonyl chloride have been added, the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. 90 ml of distilled water are added. The mixture is stirred vigorously. The end product that is separated out is filtered, washed with cold water and recrystallized. The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 73%. F .: 183-184 "C (after recrystallization from ethanol).

 

  Analysis: Calc .: C 45.41%; H 4.10%; N 12.22%; S 9.32% Found: C 45.01%; H 4.06%; N 11.97%; S 9.33%.



   Example 20
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N- / p-aminobenzenesulfonamido / -methyl / -isoxazole
0.02 mol of 3-methyl-4-chloro-5- (N- / p-acetamidobenzenesulfonamido / -methyl) isoxazole is hydrolyzed with 60 ml of 1 N hydrochloric acid at 100 ° C. for 5 hours. The hot solution is clarified with activated carbon and filtered off. After cooling, the crystalline end product separates, which is filtered off and recrystallized. The compound mentioned in the title is obtained in a yield of 94%. F .: 183-1 840C (after recrystallization from 1 N hydrochloric acid).



  Analysis: Calc .: C 43.78%; H 4.01%; N 13.92%; Cl 11.75%;
S 10.62% Found: C 44.14%; H 3.98%; N 13.50%; C 11.67%;
S 10.61%.



   Example 21
Preparation of 3-methyl-4-chloro-5- (dimethylaminoethylamino methyl) isoxazole hydrochloride
A solution of 0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methylamine hydrochloride, 0.1 mol of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 43 ml of triethylamine in 200 ml of anhydrous ethanol is heated to boiling for 6 hours. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 12 hours, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in 35 ml of anhydrous ethanol and the mixture obtained is again evaporated to dryness. The remaining light yellow syrup is dissolved in anhydrous ether. The compound mentioned in the title is precipitated by introducing anhydrous chlorohydrogen, filtered and dried over potassium hydroxide.

  Yield: 44%, m .: 150-160 "C (decomposition).



  Analysis: Calc .: C 37.19%; H 6.24 / ó; N 14.46% Found: C 37.76%; H 6.18%; N 14.57%.


    

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI1.1 und Säureadditionssalze davon, worin R Clw-Alkyl oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder (Cl 1-Alkoxy)-carbonyl darstellt und Rl eine Gruppe der Formel EMI1.2 Guanylthio, bis-[(C 1 4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)- amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR3R4 bedeutet,  PATENT CLAIMS 1. Compounds of general formula I EMI1.1  and acid addition salts thereof, wherein R is Clw alkyl or phenyl; R2 represents halogen or (Cl 1-alkoxy) carbonyl and Rl represents a group of the formula EMI1.2    Guanylthio, bis - [(C 1 4-alkoxy) carbonyl] - [(Cl-4-alkanoyl) amino] methyl, aminooxy, carbamoylaminooxy, guanidinooxy, phthalimidooxy or a group of the general formula -NR3R4, worin R3 Wasserstoff, Cl-4-Alkyl, G-6-Cycloalkyl, (o-Halogen-(Cx alkyl), Di-(CI-4-alkyl)-amino-(Cl-4-alkyl),2,6-Dihalogen- benzyl oder eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl-4-Alkanoylgruppe substituierte p-Amino-phenyl-sulfonylgruppe darstellt, und R4 Wasserstoff oder CI-4-Alkyl ist oder R3 und R4 zusammen eine 2,6-Dihalogen-benzylidengruppe bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder Ra und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;  wherein R3 is hydrogen, Cl-4-alkyl, G-6-cycloalkyl, (o-halogen- (Cx alkyl), di- (CI-4-alkyl) -amino- (Cl-4-alkyl), 2,6- Represents dihalobenzyl or a p-aminophenylsulfonyl group optionally substituted on the nitrogen atom by a Cl-4-alkanoyl group, and R4 is hydrogen or CI-4-alkyl or R3 and R4 together form a 2,6-dihalobenzylidene group, or R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a phthalimido group, or Ra and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a six-membered heterocyclic ring which may also contain an oxygen atom; mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und Rl für Guanylthio stehen, R2 von Chlor verschieden ist.  with the proviso that if R is methyl and Rl is guanylthio, R2 is different from chlorine. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für Methyl steht.  2. Compounds according to claim 1, in which R represents methyl. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Chlor steht.  3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R2 represents chlorine. 4. 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin; 3-Methyl-4-chlor-5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol; 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol; und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.  4. 3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy-guanidine; 3-methyl-4-chloro-5- (2-bromoethylaminomethyl) isoxazole; 3-methyl-4-chloro-5-aminooxymethyl isoxazole; and acid addition salts, especially hydrochlorides thereof, as compounds according to claim 1. 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe enthalten.  5. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain as active ingredient a compound of general formula I or a pharmaceutically suitable acid addition salt thereof and inert, solid or liquid pharmaceutical carriers and auxiliaries. 6. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff 3-Methyl-4-chlorisoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin oder 3-Methyl-4-chlor5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol oder Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, enthalten.  6. Pharmaceutical preparations according to claim 5, characterized in that they are 3-methyl-4-chloroisoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidine or 3-methyl-4-chloro5- (2-bromoethylaminomethyl) -isoxazole or acid addition salts, in particular as the active ingredient Hydrochloride thereof. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.  The present invention relates to new isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds. Es ist bekannt, dass das 3-Hydroxy-5-methyl-isoxazol als Pflanzenschutzmittel verwendet werden kann [Merck Index, 9. Ausgabe (1961), Seite 123]. Als Antitumormittel verwendbare, teilweise gesättigte Isoxazolderivate wurden in Tetrahedron Letters 2549 (1973) und in J. Antib. 28A, (1975) beschrieben.  It is known that 3-hydroxy-5-methyl-isoxazole can be used as a crop protection agent [Merck Index, 9th edition (1961), page 123]. Partially saturated isoxazole derivatives which can be used as antitumor agents have been described in Tetrahedron Letters 2549 (1973) and in J. Antib. 28A, (1975). Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I) EMI1.3 und Säureadditionssalze davon, worin R Cl-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder (Cl-4-Alkoxy)-carbonyl darstellt und Rl eine Gruppe der Formel EMI1.4 Guanylthio, bis-[(CI-4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)- amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR3R4 bedeutet, worin R3 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, e3-Halogen-(CI-4- alkyl), Di-(C14-alkyl)-amino-(Ci-4-alkyl), 2,6-Dihalogen- benzyl oder eine,  The invention relates on the one hand to new isoxazole derivatives of the general formula (I) EMI1.3  and acid addition salts thereof, wherein R is Cl-4 alkyl or phenyl; R2 represents halogen or (Cl-4-alkoxy) carbonyl and Rl represents a group of the formula EMI1.4  Guanylthio, bis - [(CI-4-alkoxy) carbonyl] - [(Cl-4-alkanoyl) amino] methyl, aminooxy, carbamoylaminooxy, guanidinooxy, phthalimidooxy or a group of the general formula -NR3R4, where R3 is hydrogen , C1-4-alkyl, C3-6-cycloalkyl, e3-halogen- (CI-4-alkyl), di- (C14-alkyl) -amino- (Ci-4-alkyl), 2,6-dihalobenzyl or one, am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl-Alkanoylgruppe substituierte p-Amino-phenylsulfonyl-gruppe darstellt und R4 Wasserstoff oder CI-4-Alkyl ist oder R3 und R4 zusammen eine 2,6-Dihalogen-benzylidengruppe bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und Rl für Guanylthio stehen, R2 von Chlor verschieden ist.  p-amino-phenylsulfonyl group optionally substituted by a Cl-alkanoyl group on the nitrogen atom and R4 is hydrogen or CI-4-alkyl or R3 and R4 together form a 2,6-dihalobenzylidene group, or R3 and R4 together with the adjacent one Nitrogen atom form a phthalimido group; or R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom form a six-membered heterocyclic ring which may also contain an oxygen atom; with the proviso that if R is methyl and Rl is guanylthio, R2 is different from chlorine. Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck niedere Alkylgruppe sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, usw.). Der Alkoxyteil der niederen Alkoxycarbonylgruppen kann geradkettig oder verzweigt sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck Halogenatom umfasst die Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Der Ausdruck C3-6-Cycloalkylgruppe kann z.B. für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen. Der Ausdruck Arylgruppe betrifft mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen.  The term lower alkyl group used in the description means straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups with 1-4 carbon atoms (e.g. methyl, methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.). The alkoxy portion of the lower alkoxycarbonyl groups can be straight or branched and contain 1-4 carbon atoms (e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.). The term halogen atom includes the chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms. The term C3-6 cycloalkyl group can e.g. represent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The term aryl group refers to mono- or bicyclic, optionally substituted, aromatic hydrocarbon groups. Der Ausdruck Cl-4-Alkanoyl- gruppe betrifft den Säurerest von niederen Alkancarbonsäuren (z.B. Acetyl, Propionyl, Butiryl, usw.). Der durch R3 und R4 und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring kann z.B. ein Piperidino- oder Morpholinoring sein. The term Cl-4-alkanoyl group refers to the acid residue of lower alkane carboxylic acids (e.g. acetyl, propionyl, butiryl, etc.). The heterocyclic ring formed by R3 and R4 and the adjacent nitrogen atom can e.g. be a piperidino or morpholino ring.   Eine vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen R für Methyl steht.  An advantageous connecting group of the general formula (I) are those derivatives in which R represents methyl. Eine andere vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen Rz Chlor bedeutet. Another advantageous connecting group of the general formula (I) are those derivatives in which Rz denotes chlorine. Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel sind die folgenden Derivate: 3-Methyl-4chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin und 3-Methyl-4- chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon.  Particularly advantageous representatives of the compounds of the general formula are the following derivatives: 3-methyl-4chloro-isoxazol-5-yl-methyleneoxy-guanidine and 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole and acid addition salts, especially hydrochlorides thereof . Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein, (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate bzw. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The acid addition salts of the compounds of the general formula (I) can be salts formed with pharmaceutically suitable, inorganic or organic acids (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates or ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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