Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Derivate der Säuren der Formel I (siehe Formelblatt), worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
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die Gruppierung
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bedeutet. in Form der Ester oder Amide mit primärem, sekundärem oder tertiärem Amidstickstoff.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den obengenannten reaktionsträgen Derivaten der Säuren der Formel I, indem man die entsprechenden reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II. worin
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obige Bedeutung haben, in einem vorzugsweise unpolaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der Formel III, worin Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt und die entstandenen reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.
Unter reaktionsträgen Derivaten von Säuren der Formel I werden im Rahmen dieser Erfindung zum Beispiel Ester dieser Säuren, wie der Methyl- oder Äthylester, verstanden, oder auch Amide dieser Säuren, wie z.B. das einfache Säureamid oder deren Alkylderivate, wie z.B. das Diäthylamid, oder deren Hydroxyalkylderivate. Die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, werden dagegen nicht zu den reaktionsträgen Derivaten gezählt.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare Lösungsmittel verwendet, wie Äther, z.B. Dioxan, doch sind auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, anwendbar. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 600C durchgeführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein reaktionsträges Derivat einer Säure der Formel II mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel III in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. Dioxan, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach etwa 4-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft. Gegebenenfalls wird zuvor noch unumgesetzte Verbindung der Formel III mit einem alkalischen Reagenz zersetzt und danach das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt, das organische Lösungsmittel gewaschen und getrocknet und dann verdampft.
Erforderlichenfalls wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisieren, isoliert. Sie bilden bei Raumtemperatur meist kristalline Verbindungen.
Die reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I dienen als Ausgangsprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen. Doch haben sie auch selbst interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Beispielsweise besitzt 6-Nor-6-cyano-lysergsäurediäthylamid eine ausgeprägte cytostatische Wirkung, wie sie in vitro an einem aus einem Maustumor herrührenden Zellstamm (P 81 5-Mastocytom) gezeigt werden konnte. 6-Nor-.6-cyano- lysergsäurediäthylamid zeigt in vitro eine 50obige Hemmung der Zellvermehrung bei einem Gehalt von 5-6 mg/l, in vivo sind Dosen von 0.7-80 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres zu verabreichen, wobei die zu verabreichende Dosis von der gewünschten Wirkung sowie von der Applikationsart abhängt.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grosse Säugetiere kann 1-500 mg betragen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern. ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Hal-CN III
Beispiel I 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäuremethylester
10 g d-Lysergsäuremethylester (35,4 mMol) werden bei Raumtemperatur in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 g Bromcyan (190 mMol) versetzt. Nach 4 1/2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 N wässriger Weinsäurelösung und extrahiert dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man einen braunen Schaum.
Durch zweimaliges Kristallisieren aus Methylenchlorid/Isopropyläther fällt die Titelverbindung als helles, leicht bräunliches und neutrales Präparat vom Smp. 146 (Zers., HV); [(tiDC(' = +87,4' (c = 0,5. Chloroform) an.
Beispiel 2
6-Nor-6-cyano-d-lysergsäure-diäthylamid
72,3 g d-Lysergsäurediäthylamid (0,224 Mol) werden in 1,6 Liter Dioxan bei Raumtemperatur gelöst, mit 45 g Bromcyan (0,442 Mol) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf gibt man 1 Liter 2 N Sodalösung zu und rührt 15 Minuten turbulent. Das Reaktionsgemisch wird in einem Scheidetrichter mit 1 Liter Wasser und 1 Liter Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird einmal mit 2 N wässriger Weinsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird total fünfmal mit je 1 Liter Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen, vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wobei ein schwarzer Rückstand verbleibt. Nach Chromatographie an 2,5 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol ergibt dieser ein grünes Produkt.
Dieses wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 400 ml Benzol verdünnt und mit Aktivkohle kurz aufgekocht. Filtration durch Hyflo ergibt eine farblose Lösung, aus der nach dem Einengen auf etwa das halbe Volumen das 6-Nor-6-cyano-lysergsäure-diäthylamid vom Smp. 181-1820 (Zers., HV); kristallisiert. Nochmalige Kristallisation aus Methylenchlord/Benzol ergibt farblose Plättchen vom Smp.
1840 (Zers., HV); [(1]' = +70,9O.
(c = 0,5, Methanol) und [ct]D20^ = +125,60 (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 3
6-Nor-6-cyano-9,10-dihydro-d-lysergsäuremethylester
306 g (1,08 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäuremethylester werden in 4 Liter Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 150 g (1,41 Mol) Bromcyan versetzt.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung an 3,5 kg Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid/1 % Methanol. Das Eluat (ca. 50 Liter) wird am Rotationsverdampfer eingeengt, aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die praktisch reine Titelverbindung, Smp. 2080.
[C0]2D = +42,80 (c = 0,974, Methylenchlorid).
Beispiel 4
1-Methyl-6-nor-6-cyano-d-lysergsäure-butanolamid 2
36 g (102 mMol) 1-Methyl-d-lysergsäure-butanolamid 2 werden bei 250 in 800 ml Dioxan gelöst und mit 20 g (200 mMol) Bromcyan versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei gleichbleibender Temperatur wird zur Aufarbeitung mit 1 Liter 2 N Sodalösung und 500 ml Wasser versetzt und die Reaktionslösung dreimal mit je 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktionen werden mit 2 Liter 1 N Salzsäure und je zweimal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Durch chromatographische Reinigung des Rohproduktes an 2 kg Kieselgel wird die Titelverbindung isoliert, die nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/Alkohol/Essigester bei 179-1800 unter Zersetzung schmilzt.
[a]D0= +31,30(c= 1,Methanol).
The invention relates to a process for the preparation of new inert derivatives of the acids of the formula I (see formula sheet), in which R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
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the grouping
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means. in the form of the esters or amides with primary, secondary or tertiary amide nitrogen.
According to the invention, the above-mentioned unreactive derivatives of the acids of the formula I are obtained by adding the corresponding unreactive derivatives of the acids of the formula II
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Have the above meaning, in a preferably non-polar organic solvent or solvent mixture with a compound of the formula III, in which Hal is chlorine or bromine, and the resulting inert derivatives of the acids of the formula I are isolated in a manner known per se.
In the context of this invention, inert derivatives of acids of the formula I are understood as meaning, for example, esters of these acids, such as the methyl or ethyl esters, or amides of these acids, e.g. the simple acid amide or its alkyl derivatives, e.g. the diethylamide, or their hydroxyalkyl derivatives. The acid halides, in particular the acid chloride, on the other hand, are not counted among the inert derivatives.
The solvents used are preferably non-polar solvents, such as ethers, e.g. Dioxane, but chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride can also be used. The reaction according to the invention can be carried out at temperatures from about 0 to 60.degree.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, an inert derivative of an acid of the formula II is mixed with an excess of a compound of the formula III in a non-polar solvent, e.g. Dioxane, reacted at room temperature. After stirring for about 4 hours at room temperature, the reaction solution is evaporated to dryness. If necessary, previously unreacted compound of the formula III is decomposed with an alkaline reagent and then the reaction mixture is extracted by shaking with an organic solvent, the organic solvent is washed and dried and then evaporated.
If necessary, the residue is purified by chromatography. The compounds according to the invention are used in a manner known per se, e.g. by crystallization, isolated. They usually form crystalline compounds at room temperature.
The inert derivatives of the acids of the formula I serve as starting materials for the production of pharmacologically valuable compounds. But they also have interesting pharmacological properties themselves and can therefore be used as medicinal products.
For example, 6-nor-6-cyano-lysergic acid diethylamide has a pronounced cytostatic effect, as could be shown in vitro on a cell strain derived from a mouse tumor (P 81 5 mastocytoma). 6-nor-.6-cyano-lysergic acid diethylamide shows in vitro the above-mentioned inhibition of cell proliferation at a level of 5-6 mg / l, in vivo doses of 0.7-80 mg per kg of body weight of the test animal are to be administered, the one to be administered The dose depends on the desired effect and the type of application.
The average daily dose for large mammals can be 1-500 mg.
In the following examples, which explain the invention in more detail. but should not limit their scope in any way, the temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected. If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
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Hal-CN III
Example I 6-Nor-6-cyano-d-lysergic acid methyl ester
10 g of methyl d-lysergic acid (35.4 mmol) are dissolved in 500 ml of methylene chloride at room temperature, and 20 g of cyanogen bromide (190 mmol) are added. After stirring for 4 1/2 hours at room temperature, it is evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue is mixed with 2N aqueous tartaric acid solution and extracted three times with 200 ml of methylene chloride each time. The combined organic phases are washed twice with water and then dried with sodium sulfate. After evaporation on a rotary evaporator, a brown foam is obtained.
By crystallizing twice from methylene chloride / isopropyl ether, the title compound precipitates as a light, slightly brownish and neutral preparation with a melting point of 146 (decomp., HV); [(tiDC ('= +87.4' (c = 0.5. Chloroform) an.
Example 2
6-nor-6-cyano-d-lysergic acid diethylamide
72.3 g of d-lysergic acid diethylamide (0.224 mol) are dissolved in 1.6 liters of dioxane at room temperature, 45 g of cyanogen bromide (0.442 mol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. 1 liter of 2N soda solution is then added and the mixture is stirred for 15 minutes in a turbulent manner. 1 liter of water and 1 liter of methylene chloride are added to the reaction mixture in a separating funnel. The organic phase is washed once with 2N aqueous tartaric acid and twice with water. The reaction mixture is extracted a total of five times with 1 liter of methylene chloride each time. The combined organic phases, washed with water, are dried with sodium sulfate and evaporated to dryness on a rotary evaporator, a black residue remaining. After chromatography on 2.5 kg of silica gel with methylene chloride / methanol, this gives a green product.
This is dissolved in 200 ml of methylene chloride, diluted with 400 ml of benzene and briefly boiled with activated charcoal. Filtration through Hyflo gives a colorless solution from which, after concentration to about half the volume, the 6-nor-6-cyano-lysergic acid diethylamide of mp 181-1820 (dec., HV); crystallized. Another crystallization from methylene chloride / benzene gives colorless platelets with a melting point.
1840 (dec., HV); [(1] '= + 70.9O.
(c = 0.5, methanol) and [ct] D20 ^ = +125.60 (c = 0.5, chloroform).
Example 3
6-nor-6-cyano-9,10-dihydro-d-lysergic acid methyl ester
306 g (1.08 mol) of 9,10-dihydro-d-lysergic acid methyl ester are dissolved in 4 liters of methylene chloride and 150 g (1.41 mol) of cyanogen bromide are added at room temperature while stirring.
After stirring for 15 hours at room temperature, the reaction solution is chromatographed on 3.5 kg of silica gel. Elute with methylene chloride / 1% methanol. The eluate (approx. 50 liters) is concentrated on a rotary evaporator, and the practically pure title compound, melting point 2080, crystallizes from the concentrated solution.
[C0] 2D = +42.80 (c = 0.974, methylene chloride).
Example 4
1-methyl-6-nor-6-cyano-d-lysergic acid butanolamide 2
36 g (102 mmol) of 1-methyl-d-lysergic acid-butanolamide 2 are dissolved in 800 ml of dioxane at 250 and mixed with 20 g (200 mmol) of cyanogen bromide. After stirring for 3 hours at constant temperature, 1 liter of 2N soda solution and 500 ml of water are added for working up and the reaction solution is extracted three times with 1.5 liters of methylene chloride each time. The methylene chloride fractions are washed with 2 liters of 1N hydrochloric acid and twice with 2 liters of water each time. After drying the organic phase over sodium sulphate, it is concentrated to dryness on a rotary evaporator. The title compound is isolated by chromatographic purification of the crude product on 2 kg of silica gel, which, after crystallizing twice from methylene chloride / alcohol / ethyl acetate, melts at 179-1800 with decomposition.
[a] D0 = +31.30 (c = 1, methanol).