DE2808006A1 - METHOD FOR PRODUCING PROSTACYCLIN AND ITS ANALOGS - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING PROSTACYCLIN AND ITS ANALOGSInfo
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d. 5.Oktober 1978d. October 5, 1978
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Tennekek Gyara RT., To utca 1-5, Budapest, UngarnChinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Tennekek Gyara RT., To utca 1-5, Budapest, Hungary
VBRFAHBEN ZUR HERSTELLUNG VON PROSTACYCLIN UND SEINEN ANALOGENVBRFAHBBEN FOR THE PRODUCTION OF PROSTACYCLIN AND ITS ANALOGUE
Bei der Untersuchung der biologischen Rolle der Prostaglandine wurde erst in neuerer Zeit der Mechanismus geklärt) der im Organismus der Säuger den Prozeß der Blutgerinnung regelt (Chemical and Engineering News, 2O.XIIe1976, S. 17)·When investigating the biological role of prostaglandins, the mechanism that regulates the blood coagulation process in the mammalian organism has only recently been clarified (Chemical and Engineering News, 2O.XII e 1976, p. 17)
Demnach wandelt sich di© gemeinsame Vorstufe der Prostaglandine bei ihrer Biosynthese im Säugerorganismus t das Prostaglandinendop©roxydg einesteils durch ein von den Blutplättchen (Throtsbocyten) produziertes Enzym zu einem sehr aktiven, die Blutgerinnung hervorrufendenAccording to this, the common precursor of the prostaglandins during their biosynthesis in the mammalian organism t the prostaglandin dop © roxydg is partly transformed by an enzyme produced by the blood platelets (throtsbocytes) into a very active one that induces blood clotting
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28090062809006
Stoff, dem Throuiboxan A , zum anderen mit Hilfe eines in der Aortawand vorkommenden Enzyms zu einem ebenfalls sehr aktiven, die Blutgerinnung verhindernden Stoff um« Dieser letztere, die Blutgerinnung verhindernde Stoff erwies sich bei der chemischen Strukturbestimmung als 5-(z)-9- -Desoxy-6,9oc-oxydo-^-PGF106 und erhielt die Bezeichnung ProstacyclineSubstance, the throuiboxan A, on the other hand, with the help of an enzyme found in the aorta wall, to another very active substance that prevents blood coagulation. -Desoxy-6,9oc-oxydo - ^ - PGF 106 and was named Prostacycline
Das Prostacyclin wurde auf biochemischem Wege, aus dem Prostaglandinendoperoxyd mit Hilfe des aus dem Aorta—The prostacyclin was biochemically produced from the prostaglandin endoperoxide with the help of the gewebe von Säugetieren gewonnenen Enzymsystems hergestellt, seine biologische Wirksamkeit wurde auch in vitro nachgewiesen« Bei dem Versuch wurde die durch Adenosindiphosphat ausgelöste Aggregation der Thrombocycten von der Verbindung unterbrochen (Prostaglandins, VoI* 12, No. 5,tissue derived from mammalian enzyme systems, its biological effectiveness has also been demonstrated in vitro «In the experiment, the aggregation of thrombocytes triggered by adenosine diphosphate was interrupted by the compound (Prostaglandins, VoI * 12, No. 5, 685 /Ϊ976/).685 / Ϊ976 /).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel JThe invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula J
COÜlO 20COÜlO 20th
worin 0%k where 0% k
Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe oder das Äquivalent eines physiologisch verträf-ichen organischen oder anorganischen Kations,Hydroxyl or halogen substituted alkyl group or the equivalent of a physiologically compatible organic or inorganic cation,
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Hydroxylgruppe,
3
Rr für Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe,Hydroxyl group,
3
Rr for hydrogen or lower alkyl group,
Rh für Wasserstoff oder eine zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignete Gruppe und
κ Rh represents hydrogen or a group suitable for protecting the hydroxyl group and
κ
R für gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe steht, die gerade oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann·R for optionally interrupted by a hetero atom Alkyl group which is straight or branched and optionally substituted by one Aryl group can be substituted
Das eingangs erwähnte Prostacyclin, das in der Fachliteratur auch als PGX bezeichnet wird, ist eineThe prostacyclin mentioned at the beginning, which is also referred to as PGX in the specialist literature, is one
1 *3 Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R1K und1 * 3 compound of the general formula X, in which R 1 K and
Zi 2 *>Room 2 *>
R+ für Wasserstoff, R für Hydroxyl und R^ für n^Pentyl steht« Steht für R statt Wasserstoff die Methylgruppe, so liegt der PGX-Methylester vor© Steht R für ein physiologisch verträgliches Kation, so handelt es sich um die PGX-Salze.R + for hydrogen, R for hydroxyl and R ^ for n ^ pentyl «If R stands for methyl instead of hydrogen, the PGX methyl ester is present .
Die Alkylgruppe R kann eine gegebenenfalls durch Aryl, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe mit zum Beispiel 1-10 Kohlenstoffatomen sein» Vor· zugsweise steht die Alkylgruppe R für gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit I-;, Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, n- und laopropyl, n-, Iso-, sek« und tert,-Butylgruppe* Die als Substituent dieser Alkylgruppe mögliche Arylgruppe hat vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome und V^T1Ti gegebenenfalls substituiert sein; bevorzugt handelt es sich jedoch um eine unsubstituierte Arylgruppe, wie zum Beispiel die Phenyl- und die 1- beziehungsweise 2-Naphthylgruppe« Die Alkylgruppe R kann durch eine oder mehrere der oben genannten Gruppen an beliebigen Stellen substituiert sein* Für die Wasserlöslichkeit ist es vorteilhaft, wenn R für das Äquivalent einesThe alkyl group R can be an alkyl group optionally substituted by aryl, amino, hydroxyl or halogen with, for example, 1-10 carbon atoms. The alkyl group R preferably stands for straight or branched alkyl with 1-6 carbon atoms, in particular with I-; , such as the methyl, ethyl, n- and laopropyl, n-, iso-, sec «and tert -butyl groups * The aryl group possible as a substituent of this alkyl group preferably has 6-10 carbon atoms and V ^ T 1 Ti optionally be substituted; however, it is preferably an unsubstituted aryl group, such as the phenyl and the 1- or 2-naphthyl group «The alkyl group R can be substituted by one or more of the groups mentioned above at any point if R is the equivalent of one
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anorganischen oder organischen Kations steht» Als organische Kationen kommen die unterschiedlichen primären, sekundärent tertiären und qua ternär en Amtnoniumkationen, als anorganische Kationen in erster Linie die Alkali- und Brdalkalikationen in Frage« Als Beispiele für R = Kation seilen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Ammonium-, Trishydroxymethyl-methylammonium-, Piperidinium-, Pyrrolidinium- und Morpholinium-Ion genannt«inorganic or organic cation "is as organic cations, the different primary, secondary, t tertiary and qua ternary en Amtnoniumkationen as inorganic cations mainly the alkali metal and Brdalkalikationen in question" As examples of R = ropes cation sodium, lithium, Potassium, ammonium, trishydroxymethyl-methylammonium, piperidinium, pyrrolidinium and morpholinium ions called "
Ist die Hydroxylgruppe R geschützt, so ist die Schutzgruppe entweder eine andere als die bei der Bedeutung von Ic* genannte, zum Schutz einer Hydroxylgruppe geeignete Gruppe, oder sie mit R identisch« Der letztere Fall ist bevorzugt« Als Schutzgruppen für Hydroxyl kommen alle in der Prostaglandinchemie für diesen Zweck üblichen Schutzgruppen in frage« Als Beispiele und ohne jede Beschränkung auf diese seien die Tetrahydropyranylgruppe, die unterschiedlichen Alkylsilyl-, die Alkanoyl- und Aroylgruppen, insbesondere die niederen Alkanoylgruppen, so zum Beispiel die Acety!gruppe, ferner die Benzoyl- und p-Phenylbenzoylgruppe, die verschiedenenIf the hydroxyl group R is protected, the protective group is either different from that for the meaning named by Ic *, to protect a hydroxyl group suitable group, or they are identical to R «The latter case is preferred« As protecting groups for hydroxyl all protective groups customary in prostaglandin chemistry for this purpose come into question «As examples and without any restriction to this is the tetrahydropyranyl group, the different alkylsilyl, alkanoyl and aroyl groups, especially the lower alkanoyl groups, for example the Acety! group, and also the Benzoyl and p-phenylbenzoyl groups, the different ones
ItIt
Carbamoy!gruppen, wie die Methylcarbamoyl-, Athylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl- und die p-Phenylphenylcarbamoylgruppe genannt«Carbamoy! Groups, such as the methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl and the p-phenylphenylcarbamoyl group called"
Sie bei der Bedeutung von R"' genannte niedere Alkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein und hat vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-jr, Kohlenstoffatome· Als Beispiele seien die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, Xso-, sek«- und tert«-Butyl-, die Pentyl- und die Hexylgruppe genannt«It can 'referred to in the definition of R "lower alkyl group be straight or branched and preferably has 1-6, especially 1-jr, carbon atoms · Examples are the methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, Xso -, sec " and tert" -butyl, the pentyl and the hexyl group called "
Die bei der Bedeutung von R genannte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein und hat bevorzugt 1-10,Said at the meaning of R, optionally interrupted by a hetero atom alkyl group may be straight or branched and preferably has 1-10,
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Insbesondere 1-6 KohXens toff atome« Hs Beispiele seien die unterschiedlichen Decyl-9 Nonyl-, Octyl-, Heptyl-, Hexyl-, Pentyl-, Butyl- und Propylgruppens ferner dieEspecially 1-6 atoms KohXens toff "Hs examples are the various decyl 9 nonyl, octyl, heptyl, hexyl, pentyl, butyl, propyl and further the s
η
Methyl- und die Athylgruppe genannt«, Die Alkylgruppe
kann unterbrochen sein8 vorzugsweise durch, ein Sauer=»
stoffatom oder eine -NH= Gruppe« Di© als Substituent
dieser Alkylgruppe genannte Ärylgruppe hat vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatotne und kann substituiert SeIn6, ist
es jedoch meinetens nichts Als Beispiele seien die
stituierte oder unsubstituierte Phenyl-, 1- und 2
thylgruppe genannt· Als Substituenten dieser Ary!gruppen
kommen vorzugsweise Halogen, Niederalkyl und/oder Alkosy
in Frage, ferner di© Trifluormethy!gruppe0
Die Yerfoindungen der allgemeinen Formel X werden er=
fittdungsgsin&S au© Prostaglandin=>F_ beziehungsweise des=·η
Methyl and ethyl group called "The alkyl group may be interrupted 8, preferably by a Sauer =" atom or a -NH = group "Di © mentioned as substituent of said alkyl group preferably has 6-10 Ärylgruppe Kohlenstoffatotne and may be substituted 6, However it my least nothing Examples are the phenyl-substituted or unsubstituted, 1- and 2 thylgruppe · groups as substituents of these Ary! are preferably halogen, lower alkyl and / or Alkosy questioned further di © Trifluormethy! group 0 the Yerfoindungen the general Formula X become er = fittdungsgsin & S au © prostaglandin => F_ or des = ·
«see"lake
sen ßsrivaten der allgemeinen FoothqI II onsen ßsrivaten the general FoothqI II on
CouTCouT
IfIf
erhalten, worin die Bedeutung von
Br und R die gleiche wie oben ist,
R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Aryl, Araino,obtained, in which the meaning of
Br and R is the same as above, R for hydrogen, optionally by aryl, araino,
Hydroxyl oder Halogen substituiert© Alkylgruppe, das ηHydroxyl or halogen substituted © alkyl group, the η
Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Kations oder eine zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignete Gruppe steht, R^ Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder geschützte Hydroxyl·=Equivalent of a physiologically acceptable organic or inorganic cation or one for protection the group suitable for the hydroxyl group, R ^ is hydrogen, hydroxyl group or protected hydroxyl · =
gruppe bedeutet und
R für Wasserstoff oder eine zum Schutz der Hydroxylgruppegroup means and
R stands for hydrogen or one to protect the hydroxyl group
geeignete Gruppe steht«suitable group is "
Die Schutzgruppe der geschützten Hydroxylgruppe R und die bei der Bedeutung von R und R genannten, zum Schutz einer Hydroxylgruppe geeigneten Gruppen können die gleichen sein, die bei der Bedeutung von R und R bereits genannt wurden«The protective group of the protected hydroxyl group R and those mentioned for the meaning of R and R, groups suitable for protecting a hydroxyl group may be the same as those for the meaning of R and R have already been mentioned «
Steht R für gegebenenfalls substituierte Alkyl-If R stands for optionally substituted alkyl
n
gruppe oder für das Äquivalent eines Kations, so haben diese bevorzugt die bereits im Zusammenhang mit R genannte
Bedeutung«n
group or for the equivalent of a cation, these preferably have the meaning already mentioned in connection with R «
Die Verbindungen der Allgemeinen Formel IX sind leicht zugängliche Verbindungen« Das Prostaglandin F2 The compounds of the general formula IX are easily accessible compounds «Das Prostaglandin F 2
(PGF 1, d.h. die für K6, R3 und R8 wasserstoff, für R7 (PGF 1, ie the hydrogen for K 6 , R 3 and R 8 , for R 7
κ
Hydroxylgruppe und für R n-Pentylgruppe enthaltendeκ
Hydroxyl group and containing n-pentyl group for R
Verbindung der allgemeinen Formel II sowie deren Salze sind als Arzneimittel im Handel« Auch zur Herstellung der Prostaglandin-F0 -Ester sind zahlreiche Verfahren bekannt. Compounds of general formula II and their salts are commercially available as medicaments. Numerous processes are also known for the production of prostaglandin F 0 esters.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Lösungsmittels oder ohne ein solches mit einem Bromierungsmittel behandelt« Als Bromierungsmittel kann jedes aus der Literatur bekannte Bromierungsmittel verwendet werden, so zum Beispiel das elementare Brom an sich, ferner in Komplexen gebundenes Brom, vorzugsweise der Fyridinbromkomplex, sowie die unterschiedlichen bekannten N-Brom-Reagentien, wie N,N-Dibromdimethy!hydantoin, N- -Broraacetamid, N-Bromsuccinimid, oder die Tribromidionen (BrT) abgebenden Reagentiensysteme. Die Bromierung kann sowohl in saurem wie auch in alkalischem Medium ausgeführt werden« Als Lösungsmittel kann jedes inerte or-For the inventive preparation of the compounds of general formula I, the compounds of the general formula II in the presence of a solvent or without one with a brominating agent treated «Any brominating agent known from the literature can be used as a brominating agent, for example the elemental bromine per se, also bromine bound in complexes, preferably the fyridine bromine complex, as well as the various known N-bromine reagents, such as N, N-dibromodimethy! hydantoin, N- -Broraacetamide, N-bromosuccinimide, or the tribromide ions (BrT) donating reagent systems. The bromination can can be carried out in both acidic and alkaline media «Any inert organic solvent can be used as a solvent.
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gallische, protische oder aprotische Lösungsmittel verwendet werden· Als protische Lösungsmittel kommen AlkamoXe und organische Säuren, als aprotische Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylformamid, BimethyXsulf oxyd, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Äther in Brageo Ferner kann als Lösungsmittel Wasser verwendet werden9 Auch können Ge« mische der aufgeführten Lösungsmittel Verwendung finden» Die Bromierung wird, abhängend von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Reagentiera8 bei Temperaturen zwischen -78 und +1000C, bevorzugt bei Zimmertemperatur ausgeführt® Der Ablauf der Reaktion läßt sich dünn© chi entehr oma togra-= phisch gut verfolgen· ^,be used Gallic, protic or aprotic solvents · As protic solvents AlkamoXe and organic acids oxide as aprotic solvent is acetonitrile, dimethylformamide, BimethyXsulf, chlorinated hydrocarbons and ether in Brage o Further, water may be used as a solvent 9 also can Ge "mix of the listed Solvents are used »Depending on the reactivity of the reagent 8 used, the bromination is carried out at temperatures between -78 and +100 0 C, preferably at room temperature. ^,
Die erwähnten Bromierungamittel greifen die £j «eis· -Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formol II regieselektiv an, wobei das entsprechende Bromonium-Xon entsteht« Die entstehenden s positiv geladenen Xonen stabilisieren sich auf jeden Fall unter Einbesiafoung der Hydroxylgruppe in 9—Stellung, wobei sich die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXThe mentioned Bromierungamittel grip the £ j "ice · double bond of compounds of the general formol II directing selectively to give the corresponding bromonium Xon arises" The resulting s positively charged Xonen stabilize in any case below Einbesiafoung the hydroxyl group at 9-position, the compounds of the general formula XXX
bilden, in denen die Bedeutung von B?, R5, R , R7 und R die gleiche wie oben ist und X für Bromatom steht«form in which the meaning of B? , R 5 , R, R 7 and R are the same as above and X stands for bromine atom «
Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit BrosaierungsmittelnIn the implementation of the compounds according to the invention of the general formula IX with sprinkling agents
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entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel III liegen in zwei isomeren Formen vor« Diese sind hinsichtlich der raumlichen Stellung des Wasserstoffs am Kohlenstoffatom 6 (gemäß der für Prostaglandinsäure üblichen Numerierung) als Epimere (Exo-endο-Isomerie) anzusprechen· Durch die Verwendung unterschiedlicher Bromierungsmittel und abhängend von der Art der Reagent!en sowie den Reaktionsbedingungen können die Exo- und die Endoforra der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Verhaltresulting compounds of the general formula III exist in two isomeric forms. With regard to the spatial position of the hydrogen on carbon atom 6, these are in accordance with the usual for prostaglandic acid Numbering) to be addressed as epimers (exo-endο isomerism) By using different brominating agents and depending on the type of reagents and the Reaction conditions can be the exo- and endoforra of the compounds of the general formula III in relation niesen von 1:1 bis 1:10 zu Gunsten des EndoproduktesSneeze from 1: 1 to 1:10 in favor of the end product erhalten werden« Das Epiraergemisch kann gewünschtenfalls, zum Beispiel säulenchromatographisch an Silikagel, aufgetrennt werden« Diese Trennung läßt sich besonders günstig für den Fall der Ester durchführen, d«h« man chro-can be obtained «The Epiraer mixture can, if desired, for example, by column chromatography on silica gel, this separation can be carried out particularly favorably in the case of the esters, i.e. matographiert Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R für gegebenenfalls durch Aryl, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe oder für eine zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignete Gruppe steht« Werden als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formelmatographiert compounds of the general formula III in which R represents an alkyl group optionally substituted by aryl, amino, hydroxyl or halogen or for a group suitable for protecting the hydroxyl group is available as starting materials of the general formula
decdec
Bromierung unterzogen, so können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel HI in an sich bekannter Weise verestert werden« Die Methylester der allgemeinen Formel III (in denen R für Methylgruppe steht) werdenSubjected to bromination, the compounds of the general formula HI obtained can be known per se The way to be esterified «The methyl esters of the general formula III (in which R stands for methyl group)
am einfachsten durch Umsetzen mit Diazomethan in Äther erhalten«the simplest way is to react with diazomethane in ether obtain"
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Eliminieren von Bromwasserstoff erhalten« Die EliminieThe compounds of the general formula I are made from the compounds of the general formula III Eliminating Hydrogen Bromide Preserve «The Elimination rung kann zum Beispiel erfolgen, indem man die Verbin dungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls unter Erwärmen mit einer Base behandelt« Eine bevorzugte Aue-tion can be done, for example, by connecting the applications of the general formula III, optionally treated with heating with a base «A preferred embodiment
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26Ü6Ö0626Ü6Ö06
führungsform dieser Reaktion besteht darin, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Alka^nol mit Alkalialkoholaten umsetzt oder zusammen mit tertiären aliphatischen oder aromatischen Basen, sum Beispiel Pyridin, Pikolin oder Triäthylamin erwärmt« Ferner können für die Reaktion auch andere, für Eliminationsreaktionen allgemein bekannte Reagentiens zum Beispiel Diassahicyclo-undecan (DBU) oder Diasabicyclo=»nonan (DEN) in den üblichen Lösungsmitteln benutzt werdQn0 Um Nebenreaktionen zu vermeiden verwendet man besonders bevorzugt als Base ein Reagens s das schwächer ist als die aufgeführten Bas©ns zum Beispiel Kaliumoar= bonat in einem Alkanol als Lösungsiaittelo Die rung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen ZimmerThis reaction is carried out by reacting the compound of the general formula II in an alkanol with alkali metal alcoholates or heating it together with tertiary aliphatic or aromatic bases, for example pyridine, picoline or triethylamine commonly known reagents s for example Diassahicyclo-undecane (DBU) or Diasabicyclo = "nonane (DEN) used in the usual solvents werdQn 0 in order to avoid side reactions used is particularly preferred as the base reagent s the weaker n than those listed Bas © s for example potassium carbonate in an alkanol as a solvent o The solution is preferred at temperatures between rooms
temperatur «ad 200temperature «ad 200
Von den beiden Epimsrexi. dar Verbindungen der all« gemeinen Formel HE geht die Eliminierungsreaktion b©i dem Endo-Isomeren um vieles schneller vor. sich als bei dem Exo-Isomeren, das Produkt der Eliminierung ist jedoch bei beiden Isomeren das der allgemeinen Formel I entsprechende 5 (z)-Isomer«, Of the two epimsrexi. represent connections of all « common formula HE, the elimination reaction before the endo isomer is much faster. than at the exo isomer, however, is the product of elimination for both isomers the 5 (z) isomer corresponding to the general formula I «,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isolierte Da sie eine gegen Säuren außerordentlich empfindliche Enolätherstruktur enthalten, werden sie zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen unter Zusatz einer geringen Men·= ge Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, gelagerteThe compounds of the general formula I are isolated from the reaction mixture in a customary manner Since they contain an enol ether structure that is extremely sensitive to acids, they are useful for low temperatures with the addition of a small amount of base, preferably sodium carbonate
Die im Laufe der ergßThe in the course of the ergß
entstehenden Intermediär© dar allgemeinen Formel sind neue Verbind tragen«, Si© bilden ebenfalls den stand der Erfindung»resulting intermediary © the general formula are new connections «, Si © also form the state of the art »
Die ©E"fimduaagsg©niä.S hergestellt®n VerbindungenThe © E "fimduaagsg © niä.S established ®n connections
der allgemeinen Formel I sind fähig, in einer Konzentration von 0,2-20 ng/iiil die zum Beispiel durch Adenosindiphosphat ausgelöste Aggregation der menschlichen Thrombocyten zu verhindern beziehungsweise einen bereits gebildeten Thrombus wieder aufzulösen«of general formula I are capable of in one concentration of 0.2-20 ng / iiil, for example by adenosine diphosphate to prevent triggered aggregation of human platelets or one already to dissolve formed thrombus "
Die aggregationshemmende beziehungsweise thrombuslösende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird am Beispiel der (erfindungsgemäß zum Beispiel aus PGF206-Methylester hergestellten) PGX-Methylesters gezeigt, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der K3 und R" für Wasserstoff, R2 für Hydroxylgruppe, R für Methylgruppe und R^ für n-Pentylgruppe steht.The aggregation-inhibiting or thrombus-dissolving effect of the compounds of the general formula I is shown using the example of the PGX methyl ester (prepared according to the invention for example from PGF 206 methyl ester), ie a compound of the general formula I in which K 3 and R ″ represent hydrogen, R 2 for hydroxyl group, R for methyl group and R ^ for n-pentyl group.
Zur Untersuchung der aggregationshemmenden beziehungsweise thrombus—lösenden Wirkung· wurde an Throm— bocyten reiches Plasma (PRP) verwendet. Jeweils 1 ml Plasma wurde im modifizierten Aggrometer nach Born untersuchte To investigate the anti-aggregation respectively thrombus-dissolving effect · was caused by thrombus- bocyte-rich plasma (PRP) is used. In each case 1 ml of plasma was examined in the modified Born aggrometer
l) Die Aggregation der Kontrollprobe wurde durchl) The aggregation of the control sample was carried out by
—5
1x10 Mol Adenosindiphosphat ausgelöst* Die gemessene
Aggregation (in Skalenteilen) ist als Funktion der Zeit in Fig. 1 durch die Kurve «-.-,- wiedergegeben»-5
1x10 mol of adenosine diphosphate triggered * The measured aggregation (in scale divisions) is shown as a function of time in Fig. 1 by the curve "-.-, -"
z) 5-20 ng PGX-Methylester wurden in 0,05 molarem TRIS-Salzsäure-Puffer der pH-Vertes 7,5 gelöst und zusammen mit 1 ml PRP bei Raumtemperatur 1,5 Minuten lang inkubiert. Dann wurde die Lösung in das Aggregometer z) 5-20 ng PGX methyl ester were dissolved in 0.05 molar TRIS hydrochloric acid buffer of pH 7.5 and incubated together with 1 ml PRP at room temperature for 1.5 minutes. Then the solution was in the aggregometer
—5 eingebracht und durch Zusatz von 1x10 Mol Adenosindiphoephat die Aggregation induziert« Xn der Aggregation war eine Hemmung zu beobachten« Die Aggregation als Funktion der Zeit ist durch die Kurve x-x-x-x-x veranschaulicht« -5 introduced and by adding 1x10 mol adenosine diphoephate the aggregation induced «Xn the aggregation was an inhibition observed« The aggregation as The function of time is illustrated by the curve x-x-x-x-x «
3) Die durch Adonosindiphosphat ausgelöste 3) The one triggered by adonosine diphosphate
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- yL- - yL-
Aggregation konnte durch Zusatz von 20 ng PGX-Methyles-* ter zu 50 i» rückgängig gemacht werden. Das Ergebnis die ser Untersuchung ist in Fig. 1 durch die Kurve ΧββΧοοΧ vorauschaulicht.Aggregation was by adding 20 ng PGX Methyles- * be made ter 50 i "reversed. The result of this investigation is previewed in Fig. 1 by the curve Χ ββ Χ οο Χ.
Das erfindungsgemäß Verfahren wird am Hand ü®t folgenden Beispiele näher erläutert; ohne daß eine Be» schränkung auf diese Beispiele beabsichtigt i-räx-®0 The method according to the invention is explained in more detail using the following examples; i-räx-® 0 does not intend to be restricted to these examples
290 mg (0.82 mMol) PGP_ WeS1SsKa. in 2 niiril gelöst und zu der Lösung unter Hühr©n bei 0 C IkO mg (0,52 mMol) N1 Hs-»Dibrotadim© thy !hydantoin g©g©benc Die Reaktion läuft innerhalb ¥oa 5 Miauten ab0 entstehenden Produkte 6~ikid0<=i290 mg (0.82 mmol) PGP_ WeS 1 SsKa. niiril dissolved in 2 and to the solution under Hühr © n at 0 C IKO mg (0.52 mmol) of N 1 H s -! '© Dibrotadim thy hydantoin g © © g ben c The reaction proceeds within ¥ oa 5 mewed from 0 resulting products 6 ~ ikid0 <= i
etwa im Mengenverhältnis 5 Sl und ©ntia®lt©n in raiaiaalen Mengen Verunreinigungen geringeres1 ©d©r rität» Auf Silikagel laa t ait ©inesapproximately in the proportion of 5 Sl and © ntia®lt © n in raiaiaal amounts Impurities less 1 © d © rity »On silica gel laa t ait © ines
von Benzol^ Diosaa.
die Eado-Verbin&ung ©inenof benzene ^ Diosaa.
the Eado connection
R -Wert von Of22 s dieR value of O f 22 s the
0,27.0.27.
Die nach derThe one after the
tenen &30 rag Rohprodukt xff©E>d©a asa Silikag©! chromatographisch (liösiamgstaittislgaalacltenen & 30 rag raw product xff © E> d © a asa Silikag ©! chromatographic (liösiamgstaittislgaalacl
ßlozans Essigsäure s. 20^5 Sl) in r®±n® ©in Qemlsoiii ©tag? Ex©<=> undßlozan's acetic acid see 20 ^ 5 Sl) in r® ± n® © in Qemlsoiii © tag? Ex © <=> and
Die reinen
gemisch können durchThe pure ones
mix can through
bei 0 0C in annähernd quantitativer J&asfoeut® su a®u entsprechenden Methyl©θteESi ixsi3g©s©'fest tjos'desa.o B®2lat 0 0 C in approximately quantitative J & asfoeut® su a®u corresponding methyl © θteESi ixsi3g © s © 'solid tjos'desa.o B®2l
schicht Chromatographie unter den oben genannten Bedingungen haben die Methylester folgende Rf-Werte: Endo- - Verbindung: 0,35, Eaco-Verbindung» 0,^1«layer chromatography under the above conditions, the methyl esters have the following R f values: Endo - compound: 0.35, Eaco compound »0, ^ 1«
175 g (0,^9 mMol) 2&?2<£ werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung bei Baumtemperatur unter Rühren 1^1 mg (0,55 mMol) N-Brom-campherimid gegeben. Die Reaktion läuft innerhalb von 3 Stunden ab« Die Produkte 6-Endo-6, Poc-oxydo-Soc-brom-lloCjlSoc-dihydroxy- -13(e)-pro st ansäure und 6-Exo-6,9oc-oxydo-5ß-brom-lloc, 15oo- -dihydroxy-13(E)-prostensäure entstehen im Verhältnis von etwa 2 ti« Die nach Entfernen des Lösungemittels erhaltenen 320 mg Rohprodukt werden auf die im Beispiel 1 beschiebene Weise säulenchromatographisch gereinigt« Folgende Produkte werden erhaltent Exo-Verbindung: ^5 mg,175 g (0, ^ 9 mmol) 2 &? 2 <£ are dissolved in 5 ml of dichloromethane and 1 ^ 1 mg (0.55 mmol) of N-bromo-campherimide are added to the solution at tree temperature with stirring. The reaction takes place within 3 hours. The products 6-Endo-6, Poc-oxydo-Soc-bromo-lloCjlSoc-dihydroxy-13 (e) -prostanoic acid and 6-Exo-6,9oc-oxydo-5β -bromo-lloc, 15oo- -dihydroxy-13 (e) -prostensäure arise in the ratio of about 2 ti "the obtained after removal of the Lösungemittels 320 mg of crude product are purified by column chromatography on beschiebene in example 1." the following products are obtained t Exo -Compound: ^ 5 mg,
Gemisch aus Endo- und Exo-Verbindungχ 6Ζ mg,
Endο-Verbindung: 6O mg·
Die R„-¥erte der Verbindungen stimmen mit den in Beispiel
1 angegebenen überein,
Beispiel 3Mixture of endo and exo compoundsχ 6Ζ mg, endo compound: 6O mg
The values of the compounds agree with those given in Example 1,
Example 3
973 mg (2,7Z|. mMol) PGF 2oC werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 m6 (3|01 mMol) N-Brom-succinimid in 5 ml Dichlormethan versetzt» Die Reaktion läuft innerhalb von 80-90 Minuten ab« Bei der Reaktion entstehen Endo- und Exo-Isomer im Verhältnis von etwa J* :!· Die Verbindungen werden auf die im Beispiel 1 beschriebene säulenchromatographische Weise in Folgende Fraktionen getrennt:973 mg (2.7%. Mmol) of PGF 2oC are dissolved in 10 ml of dichloromethane and the solution of 535 m 6 (3 80-90 minutes from «The reaction produces endo- and exo-isomers in a ratio of about J *:! · The compounds are separated into the following fractions using the column chromatographic method described in Example 1:
131 mg Exo-Verbindung, 578 mg Gemisch aus Exo- und Endo- -Verbindung und 293 mg Endo-Verbindung. Die R_-Werte der Verbindungen stimmen mit den in Beispiel 1 angegebenen131 mg exo compound, 578 mg mixture of exo and endo Compound and 293 mg Endo compound. The R_ values of the Compounds agree with those given in Example 1
809886/0574809886/0574
4%4%
überein·match
251 mg *^^2oe wer<*en ^n einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml Essigsäure gelöste Zu der Lösung wird zuerst die Lösung von 1 g Kaliumbromid in 5 ml Fassers dann die Lösung von 4O mg Kaiiumbromat in 5 ml Wasser gegeben· Die Reaktion läuft innerhalb von 3=*4 Stunden ab«251 mg * ^^ who 2NC <* s ^ n a mixture of 10 ml of water and 10 ml of acetic acid dissolved to the solution, the solution of 1 g of potassium bromide in 5 ml setter s is first then the solution of 4O Kaiiumbromat mg in 5 ml of water given · The reaction takes place within 3 = * 4 hours «
Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Äther aus» geschüttelt, die ätherische Phase zuerst mit 0?5 tal 10 ^iger Natriumthiosulfatlösungp dann Z1. mal mit je 5 ml Wasser gewaschen und schließlich bei 0° C unter Lichtabschluß über Magnesiumsulfat getrocknete Danach wird die ätherische Lösung filtriert, eingedampft und der Rückstand bei 1 Torr bis sur Gewichtslsonstans von der Essigsäure befreito 3ü|.2 mg eines hauptsächlich der Formel XXX entsprechenden Produktes werden erhalten«» Dieses Rohprodukt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt und der Sälenchromatographie un- terzogen« Folgende Fraktionen werden erhalteng 65 mg Exo—Verbindung, 103 *®g Gemisch aus Exo- und Endo— —Verbindung, und 72 mg Endo-Verbindung« Die R.-¥erte der Produkte stimmen mit den im Beispiel 1 genannten überein·The reaction mixture is shaken out with 20 ml of ether, the ethereal phase first with 0 ? 5 tal 10% sodium thiosulphate solution then Z 1 . Washed times with 5 ml of water each time and finally dried over magnesium sulphate at 0 ° C in the absence of light. Thereafter, the ethereal solution is filtered, evaporated and the residue is freed from the acetic acid at 1 Torr to sur weight lsonstans Product are obtained. This crude product is purified in the manner described in Example 1 and subjected to column chromatography. The following fractions are obtained: 65 mg of exo compound, 103 % of mixture of exo and endo compound, and 72 mg Endo connection «The R. values of the products agree with those mentioned in Example 1.
278 mg (0,62 mMol} 6t9<£-Qxydo~5-brom-llczil1.5cc- -dibydroay—13(e)—prostensäure-methylester werden in 5278 mg (0.62 mmol} 6 t 9 <£ -Qxydo ~ 5-bromo-llcz il 1.5cc- -dibydroay-13 (e) -prostensäure-methylester are dissolved in 5
IlIl
ml absolutem Äthanol gelöst* Zu der Lösung werden 3 tal einer äthanolischen Kaliumäthosydlösung der Konzentration 0,^ Mol/l gegeben« Das Reaktionsgetnisch wird beiml of absolute ethanol dissolved * To the solution 3 tal an ethanolic potassium ethoside solution of concentration 0, ^ mol / l given «The reaction table is at
ο "ο "
70 C 6 Stunden IaHg gerührt und dann das Äthanol ent—70 C for 6 hours and then the ethanol is removed.
ο n ferrit. Zu dem Rückstand werden bei 0 C 50 ml Ätherο n ferrite. 50 ml of ether are added to the residue at 0 C.
28Q8Q0628Q8Q06
und 20 ml Wasser gegeben, Nach Durchschütteln wird die
ätherische Phase abgetrennt und bei 0 °C über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet« Nach dem Eindampfen des Äthers erhält man 1^5 mg (6^ fi) 5(Z)-9~Desoxy-
-6,905-oxydo-^ -PGF-^-methylester (PGX-Methylester)
in Form eines Öles»
NMR-Spelctruni: 5,^5 (2H,ra), 4,55 (lH,m) ppm.and 20 ml of water are added. After shaking, the ethereal phase is separated off and dried at 0 ° C. over anhydrous potassium carbonate. After evaporation of the ether, 1 ^ 5 mg (6 ^ fi) 5 (Z) -9 ~ deoxy-6.905 are obtained -oxydo- ^ -PGF - ^ - methyl ester (PGX methyl ester) in the form of an oil »
NMR Spelctruni: 5, ^ 5 (2H, ra), 4, 55 (lH, m) ppm.
JR-Spektrums\l·- = 1730 und 1705 cm" · γ max „JR spectrum \ l · - = 1730 and 1705 cm "· γ max "
Auf einer mit Triathylamin-Ather-Gemisch getränkten Silikagelschicht zeigt das Produkt mit einem GemischOn one soaked with a mixture of triethylamine and ether Silica gel layer shows the product with a mixture
aus Aceton und Athylacetat im Verhältnis 1:1 als Fließ»
mittel einen R«-¥ert von 0,58»
Beispiel 6
220 mg (0,51 BiMoI) o^oe-Oxydo^-brom-ll^lSoc-
-dihydroxy—13(E}-prostensäure-methylester werden in 10
ml absoluten tert«—Butanol gelöst und zu der Lösung unter
ArgonatBiosphäre 'Ji^O mg (3»1 taMol) Kalium-tert«— Butoxyd
gegeben. Die Lösung wird bei 60 0C I1. Stunden lang
gerührt« Dann wird das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel
5 beschriebene Veise aufgearbeitet. I4I mg (75 "h)
PGX-Methylester werden erhalten, dessen physikalische
Konstanten mit denen des Produktes gemäß Beispiel 5 übereins tinwien*from acetone and ethyl acetate in a ratio of 1: 1 as a flow agent an R "- ¥ ert of 0.58"
Example 6
220 mg (0.51 BiMoI) o ^ oe-Oxydo ^ -bromo-ll ^ lSoc- -dihydroxy-13 (E} -prostenic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of absolute tert-butanol and added to the solution under argonate biosphere 'Ji ^ O mg (3 »1 Tamol) of potassium tert" - where butoxide the solution is' stirred at 60 0 C I 1 hours the reaction mixture is worked up as described in example 5 Veise I4I mg (75 "h... ) PGX methyl esters are obtained, the physical constants of which are identical with those of the product according to Example 5 *
233 mg (0,5^ mMol) 6,9oc-Oxydo-5-brom-llö;,15oc- -dihydroxy—13(E)-prostensäure-methylester werden in 10233 mg (0.5 ^ mmol) 6,9oc-Oxydo-5-bromo-llö;, 15oc- -dihydroxy-13 (E) -prostic acid methyl ester are used in 10
ItIt
nl absolutem Äthanol gelöst* Zu der Lösung wird 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und die Suspension bei 70 0C 22 Stunden lang gerührt. Das Beaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 5 beschriebene ¥eise aufgearbeitet« 137 mg (72 $) PGX-Methylester werden erhalten. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mitDissolved nl of absolute ethanol * 1 g of anhydrous potassium carbonate is added to the solution and the suspension is stirred at 70 ° C. for 22 hours. The reaction mixture is worked up in the manner described in Example 5. 137 mg (72 %) of PGX methyl ester are obtained. The physical constants of the product agree
denen des Produktes gemäß Beispiel 5 überein·match those of the product according to Example 5
809886/0574809886/0574
COORCOOR
I.I.
COOR6 COOR 6
COOR6 COOR 6
III.III.
809886/057«809886/057 «
Claims (1)
R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder geschütztegroup or the equivalent of a physiologically compatible organic or inorganic cation, ο
R stands for hydrogen, hydroxyl group or protected
R und R die gleiche wie oben ist, R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Aryl, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe,3 5
R and R are the same as above, R is hydrogen, an alkyl group optionally substituted by aryl, amino, hydroxyl or halogen,
das Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Kations oder eine zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignete Gruppe steht,η
the equivalent of a physiologically compatible organic or inorganic cation or a group suitable for protecting the hydroxyl group,
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Also Published As
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---|---|
GB1589200A (en) | 1981-05-07 |
AT363621B (en) | 1981-08-25 |
JPS53137954A (en) | 1978-12-01 |
DE2808006C2 (en) | 1988-07-14 |
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HU182583B (en) | 1984-02-28 |
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