<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R 1 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R'und alk die vorher angeführte Bedeutung haben, mit Thioharnstoff umsetzt, wonach man die erhaltene Verbindung mit einer Base behandelt.
Als durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppen kann man die tert. Butoxycarbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Trichloräthyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe nennen.
Unter Bedeutungen für Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl- und Propargyl-Gruppe nennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen und können nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren mit 7-Aminocephalosporansäure umgesetzt werden, wodurch man Verbindungen mit sehr guter antibiotischer Wirksamkeit gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wie vorher definiert, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Thioharnstoff einwirken lässt auf eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R'ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, damit man nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
erhält, worin R'und alk die obige Bedeutung haben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist die Base, welche man zur Erlangung der Verbindung gemäss Formel (IV) verwendet, Kaliumacetat. Man kann jedoch auch die Carbonate und sauren Carbonate von Alkalimetallen, verdünnte Natronlauge oder Kalilauge verwenden.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), welches Verfahren zuvor beschrieben wurde.
Diese Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und welche einer Verbindung der Formel (IV) entspricht, in welcher RI eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
morin alk die obige Bedeutung hat, mit einem Alkyliermittel behandelt, damit man eine Verbindung ier Formel
EMI2.4
erhält, welche man mit einem Bromierungsmittel behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
einwirken lässt, worin X ein Chlor- oder Bromatom und R'b ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn X ein Chloratom ist, oder R'b ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn X ein Bromatom ist, und dass man bei der Reaktion des Thioharnstoffes entweder in einem wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge an Thioharnstoff arbeitet, wobei die Reaktionszeit auf die Dauer von einigen Stunden begrenzt ist, oder dass man so arbeitet, dass man all die zuvor genannten Bedingungen vereinigt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wie vorstehend definiert, in der syn-Form, wobei man Thioharnstoff auf eine Verbindung gemäss Formel (III), wie vorstehend definiert, einwirken lässt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder in einem wässerigen Lösungsmittel arbeitet, oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge Thioharnstoff arbeitet und die Reaktionsdauer auf einige Stunden begrenzt, oder unter Vereinigung all der vorstehend genannten Bedingungen arbeitet.
<Desc/Clms Page number 4>
Die Erfindung betrifft schliesslich ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVa), wie zuvor definiert, wobei man Thioharnstoff auf ein Produkt gemäss Formel (VIII), wie definiert, einwirken lässt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder in einem wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge Thioharnstoff arbeitet und die Reaktionsdauer auf einige Stunden begrenzt, oder unter Vereinigung all der vorstehend genannten Bedingungen arbeitet.
Es ist daher so, dass die Produkte der Formel (IV), erhalten in den Beispielen 2 bis 5 und 10 die syn-Konfiguration besitzen.
Die Erfindung ermöglicht die Gewinnung neuer industrieller Produkte, nämlich der Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe und R'2 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Alkenyloder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wobei, R'2 nicht ein Wasserstoffatom sein kann, wenn R2 eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe ist, sowie von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin RI,
eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen gemäss Formel (III), welche nicht bekannt sind, können hergestellt werden aus Y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester, beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973, Vol. 16, Nr. 9, wie im folgenden beschrieben.
EMI4.3
genolyse leicht abtrennbare Gruppe bedeutet, nach klassischen Reaktionen, bei welchen man funktionelle Derivate dieser Gruppierungen verwendet.
Man erhält die Produkte, in welchen R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen ist, durch Einwirkung entsprechender Alkylhalogenide oder-sulfate auf den y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester.
Die Verbindungen der Formel (III'), worin X ein Bromatom und R'b ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
mit einem Bromierungsmittel unter solchen Bedingungen behandelt, wie dies bei der Behandlung der Verbindungen der Formel (VII) beschrieben worden ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxy-iminoessigsäure
Stufe A : 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 2 g Y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester zu 5 cm3 Äthanol und 0,76 g Thioharnstoff und rührt bei Raumtemperatur 16 h lang, wobei das Chlorhydrat kristallisiert, verdünnt mit 5 cm3 Äther, saugt ab, spült mit Äthanol-Äther (1-1) und dann mit Äther und erhält 1, 55 g des Chlorhydrats.
Man löst die 1, 55 g erhaltenes Chlorhydrat bei 40 bis 50 C in 8 cm3 Wasser, neutralisiert bis zu PH = 5 bis 6 durch Zugabe von Natriumacetat. Das freie Amin kristallisiert aus. Man friert aus, worauf man absaugt, mit Wasser wäscht, trocknet und man erhält so 1, 22 g des anti-Isomeren, Fp. 154 C.
Man vereinigt die Mutterlaugen und Waschwässer von mehreren Versuchen, engt ein, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äther, fügt saures Natriumcarbonat zu, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 1, 9 g Produkt, welches bei der Dünnschichtchromatographie an Siliziumdioxyd 2 Flecken ergibt, reinigt durch Chromatographie an Siliziumdioxyd durch Eluierung mit Äther. Man vereinigt die reinen Fraktionen des syn-Isomeren, konzentriert, verreibt mit Äther, saugt ab, trocknet und erhält 50 mg dieses Isomeren.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityl-hydroxyiminoessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 5, 5 g der in Stufe A hergestellten Verbindung in 54 cm3 Chloroform und 7,5 cm3 Triäthylamin fügt man bei 10 C eine Lösung von 15 g Tritylchlorid in 30 cm3 Chloroform. Nach 1 h Stehenlassen wäscht man mit 40 cm3 Wasser, 20 cm3 Wasser, welches 4 cm3 normale Salzsäure enthält, dekantiert, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand nimmt man mit 10 cm3 Äther auf und versetzt mit 50 cm3 Methanol, rührt, saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält in zwei Anteilen insgesamt 14, 2 g der erwarteten Verbindung.
EMI5.1
oxan suspendiert. Man fügt langsam 17 cm3 2 n NaOH zu. Man hält leichten Rückfluss aufrecht, kühlt dann und saugt das Salz ab. Das Salz nimmt man in 60 cm3 Methylenchlorid, 20 cm3 Wasser und 2 cm3 Essigsäure auf. Man saugt die Säure ab und erhält eine erste Ausbeute von 7 g Säure.
Man verdampft das Dioxan aus der Mutterlauge und setzt wieder 20 cm3 Methylenchlorid, 10 cm3 Wasser und 1 cm3 Essigsäure zu. Man isoliert eine zweite Ausbeute von 1, 5 g derselben Verbindung, also insgesamt 8, 5 g.
Analyse CHfNS. 0, 5 H2Ü
EMI5.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75,85% <SEP> 5,03% <SEP> 6,17% <SEP> 4,7%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
Stufe A : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 1 g γ-Chlor-α-methoxyiminoacetylessigsäureäthylester zu 3 cm3 absolutem Äthanol und gibt 0, 42 g gemahlenen Thioharnstoff zu. Man rührt etwa 2 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 60 cm3 Äther, das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert, man rührt, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 685 mg Chlorhydrat.
Man löst dieses in 4 cm3 Wasser bei 50 C, gibt Kaliumacetat bis zu PH = 6 zu und das freigesetzte Amin kristallisiert. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht
EMI5.3
p. m. :6, 7 (Proton des Thiazolringes).
Stufe B : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
4, 6 g der in der vorherigen Stufe hergestellten Verbindung werden bei 30 C in 92 cm3 Methy- lenchlorid gelöst. Man kühlt auf-10 C, versetzt mit 2, 9 cm3 Triäthylamin, kühlt auf-35 C, setzt
<Desc/Clms Page number 6>
in 15 min 6, 1 g Tritylchlorid zu, lässt Raumtemperatur annehmen, was 2 1/2 h benötigt. Man wäscht mit Wasser, dann mit 0, 5 n Salzsäure und mit Natriumacetat in Wasser. Man trocknet, konzentriert, nimmt in Äther auf, konzentriert neuerlich, löst in Methanol, fügt Wasser und Äther zu, lässt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 6, 15 g der erwarteten Verbindung.
Fp. 120 C.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Stufe C : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
7, 01 g des in Stufe B erhaltenen Esters werden in 35 cm3 Dioxan gelöst. Man erwärmt im Ölbad auf 110 C und fügt in 5 min 9 cm3 2 n NaOH zu, belässt 30 min unter Rückfluss unter Rühren ; das Natriumsalz kristallisiert aus. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Dioxan, dann mit Äther und erhält eine erste Ausbeute von 5,767 g des Salzes. Man engt die Mutterlauge ein und erhält eine zweite Ausbeute von 1, 017 g, also insgesamt 6, 784 g des Salzes.
Man gibt 3, 06 g des Salzes zu 65 cm3 Methylenchlorid und 6,5 cm3 2 n Salzsäure, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein, damit man die freie Säure quantitativ erhält.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
RMN (DMSO, 60 MHZ) p. p. m : 3, 68 (N-OCH3) 6, 6 (Proton des Thiazolringes).
EMI6.1
äthylester wurde folgendermassen hergestellt :
Man fügt 22, 5 g y-Chlor-a-oxyiminoacetylessigsäureäthylester zu 100 cm3 Methylenchlorid.
Man stellt dies in ein Eisbad und gibt langsam unter Rühren eine frischbereitete Lösung von Diazomethan (mit 21, 6 g/l) entsprechend 275 cm3 zu. Man belässt 5 min in Berührung und zerstört das überschüssige Diazomethan mit ein wenig Tonerde. Man konzentriert, reinigt dann durch Eluierung an Siliziumdioxyd mit Methylenchlorid. Man erhält 11, 93 g der erwarteten Verbindung.
Der im Beispiel 2 verwendete 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester wurde wie folgt hergestellt :
Stufe a : 2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 180 g rohen 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester zu 900 cm3 reinem Aceton.
Bei 10 C fügt man unter Stickstoff 234 g Kaliumcarbonat zu ; sodann gibt man 103 cm3 Dimethylsulfat zu. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, setzt Eis zu, giesst in 4 l Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert die Lösungsmittel ab. Man erhält 185 g der erwarteten Verbindung.
Stufe ss : 4-Brom-2-methoxyimino-acetylessigsäureäthylester
Man fügt 197 g der in Stufe a erhaltenen Verbindung zu 1 l Methylenchlorid und setzt
EMI6.2
Brom in 1 h bei 20 C zu. Man lässt sodann die Temperatur auf 250C steigen, um die Reaktion zu beenden. Man giesst in Eiswasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 268 g der erwarteten Verbindung.
Stufe y : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 80 g Thioharnstoff zu 270 cm3 Äthanol und 540 cm3 Wasser. Man setzt unter Stickstoff in 1/2 h 268 g der in Stufe ss erhaltenen Verbindung in 270 cm3 Äthanol zu. Man rührt 1 h bei 20 C. Man kühlt auf etwa 150C und setzt in kleinen Portionen saures Kaliumcarbonat bis zu PH = 5 zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 133, 8 g der erwarteten Verbindung.
Die erhaltene Verbindung ist identisch mit jener, die man in Stufe A erhalten hat.
EMI6.3
a) 9, 7 g 2-Hydroxyimino-4-chloracetylessigsäureäthylester, 30 cm3 Aceton und 9, 15cm" 3-Jodo- propen werden in Eis gekühlt und man setzt 27, 5 g 2 n Natronlauge zu, worauf man
1 1/2 h bei Raumtemperatur stehenlässt. b) Man fügt zur Reaktionsmischung 3, 8 g Thioharnstoff, bringt 15 min auf 60 C, dann 45 min auf Raumtemperatur, verjagt das Aceton, fügt Methylenchlorid zu, Wasser, Kaliumcarbo- nat, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 9, 75 g Rückstand, den man an Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei
<Desc/Clms Page number 7>
man mit Äther eluiert, und man isoliert so 2, 8 g Produkt, welches man mit Isopropyläther aufnimmt, die Kristalle absaugt, wäscht und trocknet.
Man erhält 783 g der erwarteten Verbindung.
EMI7.1
chlorid zu. Man belässt 1 1/2 h bei Raumtemperatur, versetzt mit 2 cm3 1 n Salzsäure, dann mit
5 cm3 Wasser, dekantiert, trocknet, engt zur Trockne und erhält so 1, 28 g Rohprodukt. Die erhal- tene Verbindung besitzt syn-Konfiguration.
Stufe C : 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[(2-propenyl)-oxyimino]-essigsäure
Man versetzt bei 120 C 1, 28 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung mit 6, 2 cm3 Dioxan und
3 cm3 2 n NaOH. Man erwärmt 1 h zum Rückfluss, wobei das Natriumsalz kristallisiert, saugt ab, spült mit Äther-Dioxan-Mischung, trocknet und isoliert 805 mg Produkt.
Man nimmt dieses in 10 cm3 Methylenchlorid und 3 cm3 1 n Salzsäure auf, rührt bis zur
Auflösung, dekantiert, trocknet, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, saugt ab und erhält so 715 mg der erwarteten Verbindung. Fp. = 170 C. Die erhaltene Verbindung besitzt syn-Konfigu- ration.
Beispiel 4 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure
Stufe A : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester a) Man fügt 19, 4 g Y-Chlor-s-oxyiminoacetoessigsäureäthylester zu 60 cm3 Aceton und 14, 3 cm3 Diäthylsulfat. Man kühlt 10 min im Eisbad und versetzt in 30 min zu 55 cm3
2 n NaOH und rührt 40 min. b) Man gibt zur Reaktionsmischung 7, 6 g Thioharnstoff, erwärmt 20 min auf 55 C, verjagt das Aceton, nimmt mit Äthylacetat auf, fügt 6, 9 g Kaliumcarbonat zu, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man isoliert 17, 4 g
Rückstand, welchen man an Siliziumdioxyd chromatographiert und dabei mit Äther eluiert.
Man sammelt das gesuchte Produkt, nimmt es in Isopropyläther auf, saugt ab, spült, trocknet und erhält 2, 8 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 129 C. Die erhaltene Verbin- dung besitzt die syn-Konfiguration.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester
Man versetzt unter inertem Gas 3, 16 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung mit 6 cm"trockenem Dimethylformamid, 12 cm3 Methylenchlorid und 1, 89 cm3 Triäthylamin. Man kühlt auf-15 C und setzt langsam 3, 98 g Tritylchlorid zu. Man lässt 1/2 h stehen, wobei die Temperatur auf +10 C ansteigt, worauf man 3 1/2 h bei Raumtemperatur stehen lässt. Man setzt 13 cm3 1 n HCI zu, rührt, dekantiert, wäscht mit 1 n Salzsäure und dann mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, engt zur Trockne ein, erhält 7, 89 g rohen Rückstand. Das Produkt besitzt syn- - Konfiguration.
Stufe C : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure
Bei 110 C gibt man 7, 89 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung während 1 h zu 40 cm3 Di- oxan und 19, 5 cm3 2 n Natronlauge. Man saugt ab, spült mit einer Äther-Dioxan-Mischung, dann mit Äther allein und trocknet. Man erhält 6, 25 g Natriumsalz, welches man in 60 cm3 Methylenchlorid und 20 cm3 1 n Salzsäure aufnimmt, rührt die 2 Phasen, versetzt mit 20 cm3 Methanol, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit einer Mischung Methylenchlorid-Methanol, trocknet, engt ein und isoliert 5,85 g reine 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure.
Die erhaltene Verbindung besitzt syn-Konfiguration.
EMI7.2
Man gibt 39, 8 g 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester zu 200 cm3 reinem Aceton. Man kühlt auf dem Eisbad und versetzt mit 52 g Kaliumcarbonat, dann in 1/2 h mit 25 cm3 2-Jodo- propan. Man rührt sodann 2 h, fügt 800 cm3 \'lasser und 500 cm3 Methylenchlorid zu, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, saugt ab, konzentriert und isoliert 41, 5 g der erwarteten Verbindung.
<Desc/Clms Page number 8>
Stufe B : 4-Brom-2- (l-methyläthoxyimino)-acetylessigsäureäthylester
Man gibt die 41, 5 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung zu 190 cm3 Methylen- chlorid mit Spuren an p-Toluolsulfonsäure. Man rührt und führt innerhalb 1 h bei Raumtempera- tur eine Lösung von 11, 9 cm3 Brom in 50 cm3 Methylenchlorid zu. Man rührt, versetzt mit Eiswas- ser, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht neuerlich mit Eiswasser, trocknet, konzen- triert und isoliert 55 g der erwarteten Verbindung.
Stufe C : 2- (2-Amino-4-thiazolyll)-2- (1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester
Man fügt 14, 9 g Thioharnstoff zu 55 cm3 Äthanol und 105 cm3 Wasser und setzt im Verlauf von 40 min eine Lösung von 55 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung in 55 cm3 Äthanol zu.
Man rührt 2 1/2 h bei Raumtemperatur, versetzt mit 220 cm3 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, rührt, saugt ab, spült, trocknet und isoliert 42, 15 g Rohprodukt, das man an Siliziumdioxyd chromatographiert und dabei mit Äther eluiert, die an erwarteter Verbindung reichen Fraktionen sammelt, konzentriert, spült und so 10, 75 g der erwarteten Verbindung erhält. Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Stufe D : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigtsäureäthylester
Man gibt 11 g der in Stufe C erhaltenen Verbindung zu 20 cm3 trockenem Dimethylformamid, 40 cm3 Methylenchlorid und 6, 2 cm3 Triäthylamin. Man kühlt die Mischung und setzt langsam 13, 2 g Tritylchlorid zu, rührt 2 1/2 h, fügt 43 cm3 normale Salzsäure zu, rührt, dekantiert, wäscht mit 40 cm3 Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, saugt ab, dampft zur Trockne ein und erhält 27, 7 g der erwarteten Verbindung. Die erhaltene Verbindung besitzt die syn-Konfiguration.
Stufe E : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2- (1-methyläthoxyimino)-essigsaure
Man erwärmt eine Mischung von 27, 7 g der in Stufe D erhaltenen Verbindung, 150 cm3 Dioxan und 65 cm3 2 n NaOH 2 h unter Rückfluss. Das Natriumsalz kristallisiert, man kühlt ab, saugt ab, spült mit einer Mischung Äther-Dioxan (1-1), trocknet und erhält 16, 85 g rohes Natriumsalz.
Man löst 15, 9 g dieses Salzes in 15, 9 g Dimethylformamid, 100 cm3 Wasser und etwa 500 cm3 Methanol. Man gibt 30 cm3 2 n HCI zu, verjagt das Methanol, verdünnt mit Wasser, saugt ab, spült, trocknet, nimmt die 9, 8 g des erhaltenen viskosen Produktes in 220 cm3 einer Mischung aus Methylenchlorid-Methanol (50-50) auf, dampft zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, verteilt, saugt die Kristalle ab, spült und trocknet. Man erhält 4, 9 g der gesuchten Säure. Fp. x 170 C.
Man erhält eine Analysenprobe, indem man 300 mg des Rohproduktes in 2 cm3 Methylenchlorid und 1 cm3 Methanol löst, mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt, rührt, die Kristalle absaugt ; man spült mit Methylenchlorid und mit Wasser, trocknet und isoliert 230 mg reines Produkt für die Analyse.
Analyse :
EMI8.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77% <SEP> 5, <SEP> 34% <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb>
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Beispiel 6 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäureäthylester, anti-Isomeres
Man fügt 32, 2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 1, zu 90 cm3 trockenem Dimethylformamid und fügt 24 cm3 Triäthylamin zu. Dann gibt man in kleinen Portionen in 1 h bei -300C 47, 6 g Tritylchlorid zu, wartet die spontane Wiedererhitzung während 2 1/2 h ab, setzt 150 cm3 2 n HCl und 600 cm3 Was- ser zu.
Man rührt 15 min, saugt ab, verreibt dreimal mit Äther, nimmt mit einer Mischung aus Methanol, Triäthylamin und Wasser auf, rührt, saugt ab, spült mit wässerigem Methanol, trocknet und isoliert 60, 2 g der erwarteten Verbindung, 3, 4 g des Rohproduktes werden aus einer Mischung Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert und man erhält 3 g reine Verbindung vom Fp. = 260 C.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester, anti-Isomeres
Man gibt 11, 5 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 5, 85 g Kaliumcarbonat zu 25 cm3 trockenem Dimethylformamid. Man kühlt auf etwa 15 C und setzt 16, 7 cm3 Diäthylsulfat zu, belässt
<Desc/Clms Page number 9>
4 h bei Raumtemperatur, fügt 420 cm3 Wasser und 250 cm3 Äthylacetat zu, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, filtriert, konzentriert, nimmt in Äthanol auf, lässt kristallisieren, spült mit Äthanol, reibt mit Äther an, trocknet und erhält 6, 6 g der erwarteten Verbindung.
Fp. = 165 C. Diese Verbindung kann wie folgt umkristallisiert werden :
Man löst 797 mg in einer 50-50 Mischung von Methylenchlorid und Äthanol, saugt ab, engt durch Verdampfen des Methylenchlorids ein und lässt die Verbindung auskristallisieren, saugt ab, wäscht mit Äthanol, trocknet und isoliert 596 mg der reinen Verbindung.
Stufe C : 2- (2-TrityIamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 7, 29 g der in Stufe B hergestellten Verbindung zu 45 cm3 Dioxan und 9 cm3 2 n
EMI9.1
Kristallisation in Eiswasser aus, saugt ab, spült mit Äther und erhält 4, 2 g des Natriumsalzes.
Man nimmt das Salz in 50 cm3 Methylenchlorid, 40 cm3 "lasser und 11 cm3 normaler Salzsäure auf, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet, saugt ab, dampft zur
Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 30 cm3 Äther auf, rührt, saugt die Kristalle ab, spült mit Äther und erhält 3, 27 g der erwarteten Verbindung, Fp. etwa 2000C (unter Zers. ).
RMN (60 MHZ CDCIs) p. p. m = 7, 66 (Thiazolproton) 7, 36 (Protonen der Tritylgruppe)
Beispiel 7 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazoly1) -2- (1-methyläthoxyimino) -essigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester, anti-Iso- meres
Man gibt unter Argon 6, 86 g 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 6) und 3, 51 g Kaliumcarbonat zu 15 cm3
Dimethylformamid und 7, 7 cm3 Isopropyljodid. Man rührt dies 4 1/2 h, versetzt dann mit 250 cm3 destilliertem Wasser und 150 cm3 Äthylacetat, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, daugt ab, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Äthanol auf,
lässt nach
Impfung auskristallisieren, saugt ab, spült mit Äthanol, verreibt mit Äther und erhält 3, 26 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 182 C.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 6, 8 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 41 cm3 Dioxan und 8, 15 cm3 2 n NaOH. Man erwärmt im Wasserbad auf 55 C während 2 h, kühlt ab, fügt 9, 5 cm3 2 n HCl zu, erhält einen PH-Wert von 2 bis 3, verjagt das Dioxan, lässt auskristallisieren, verdünnt mit Wasser, rührt, saugt ab, spült mit Wasser, verreibt mit Äther, trocknet und erhält 5, 87 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 240 C unter Zers.
RMN (CDCl3 60 MHZ) p. p. m = 7, 66 (Thiazolringproton)
7, 31 (Tritylgruppe)
Beispiel 8 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propanyloxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-essigsäureäthylester, anti-Iso- meres
Man fügt unter Argon 6, 86 g 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiel 6) zu 3, 51 g Kaliumcarbonat, 15 cm3 Dimethylformamid und 7 cm3 Allyljodid. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur, setzt 250 cm3 Wasser und 150 cm3 Äthylacetat zu, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, saugt ab, engt zur Trockne ein, nimmt mit Äthanol auf, löst die Kristallisation aus, kühlt mit Eiswasser, lässt 1/2 h unter Rühren kristallisieren, saugt ab,
spült die Kristalle mit Äthanol und erhält so 4, 72 g der erwarteten Verbindung.
Die Verbindung wird wie folgt gereinigt :
Man löst 215 mg des obigen Produktes in 2 cm3 Äthanol und 2 cm3 Methylenchlorid. Man engt das Filtrat ein, verdünnt mit Äthanol und lässt in Eiswasser auskristallisieren, saugt ab, spült mit Äthanol, trocknet und erhält 70 mg gereinigte Verbindung. Fp. 90 C (unscharf) ; Fp. = 160 C (ganz).
Stufe B : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 3, 71 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 22 cm3 Dioxan und 4, 5 cm3 2 n NaOH. Man erhitzt auf dem Wasserbad während 1 h 50 min auf 55 C, kühlt ab, versetzt mit
<Desc/Clms Page number 10>
5, 25 cm3 2 n Salzsäure bis zu PH = 2, verjagt das Dioxan, erhält einen Gummi, welchen man mit
Wasser verdünnt, in Eiswasser kühlt, absaugt, mit Wasser spült, dann dreimal mit Äther anreibt.
Man erhält so 2, 85 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 198 C (Zers. ).
RMN (CDCIa 90 MHZ) p. p. m = 7, 64 (Proton des Thiazolringes) 7, 27 (Protonen von Trityl).
Beispiel 9 : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Stufe A : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man gibt 45, 8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester (syn-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 2) zu 200 cm3 Methylenchlorid. Zur Trocknung destilliert man 20 cm3 ab, kühlt auf 10 C und setzt 50 cm3 Pyridin zu. Man fügt 41 g Monochloressigsäure- anhydrid zu und erwärmt leicht bis zur Auflösung. Man belässt 6 h bei 200C unter Stickstoff, fügt
5 cm3 Wasser zu, rührt und giesst in 300 cm3 2 n eisgekühlte Salzsäure.
Man dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, saurem Natriumcarbonat, Wasser, trocknet, leitet über
Kohle, engt ein und versetzt mit 300 cm3 Isopropyläther. Das Produkt kristallisiert. Man engt ein, bis man eine dickliche Paste erhält, friert, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält 45, 4 g der Verbindung vom Fp. = 113 C.
Man erhält eine reine Probe durch Umkristallisation aus einer Methylenchlorid-Isopropyläther- - Mischung, Fp. = 118 C.
RMN (CDCL 60 MHZ)
EMI10.1
(a) Triplett zentriert bei 1, 38 p. p. m J = 7 Hz ; (b) Singlett 4, 05 p. p. m ; (c) Quadruplett zentriert bei 4, 44 p. p. m J = 7 Hz ; (d) Singlett 4, 33 p. p. m ; (e) Singlett 7, 27 p. p. m ; (f) Singlett 9, 95 p. p. m.
Stufe B : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Man gibt 46 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 230 cm3 absolutem Äthanol. Man fügt unter Stickstoff 30 cm3 reine Sodalauge zu. Das Produkt löst sich, das Natriumsalz beginnt zu kristallisieren und dann wird das Milieu fest. Nach 16 h saugt man ab und wäscht mit Äthanol. Das erhaltene Salz wird in Wasser gelöst, man friert, versetzt mit 100 cm3 2 n Salzsäure, sättigt mit Kochsalz, extrahiert mit Äthylacetat, welches 10% Äthanol enthält. Man trocknet, leitet über Kohle, destilliert im Vakuum, kreist das Wasser mit Benzol aus, nimmt mit Methylenchlorid auf, destilliert bis zur Trockne, nimmt mit Methylenchlorid auf, friert, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid und erhält 34,5 g der erwarteten Verbindung.
Fp. etwa 200 C. Man reinigt die Verbindung
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> : <SEP> C. <SEP> H. <SEP> O. <SEP> NC <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 60% <SEP> 2, <SEP> 90% <SEP> 15, <SEP> 13% <SEP> 12, <SEP> 77% <SEP> 11, <SEP> 55% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> %
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
R. M. N. (DMSO 60 MHZ)
EMI11.1
(a) Singlett 3, 92 p. p. m ; (b) Singlett 4, 38 p. p. m ; (c) Singlett ungefähr 5 p. p. m ; (d) Singlett 7, 58 p. p. m ;
EMI11.2
Beispiel 10 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Stufe A : 2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 4, 69 kg 2-Acetyl-2-hydroxyiminoacetylessigsäureäthylester, entsprechend 4, 21 kg reiner Verbindung, zu 21 l reinem trockenen Aceton. Bei 20 bis 250C setzt man 6, 1 kg Kaliumcarbonat zu. Man rührt die Suspension 10 min lang und fügt dann bei 20 bis 25 C, 3, 72 kg Dimethylsulfat zu. Man rührt 3 h bei 20 bis 25 C. Dann giesst man in 126 l entmineralisiertes Wasser, extrahiert viermal mit 5 l, dann mit 2 l Methylenchlorid. Man wäscht mit 10 1 entmineralisiertem Wasser. Man trocknet, saugt ab und spült mit 2 l Methylenchlorid.
Man destilliert im Vakuum und erhält 4, 88 kg der erwarteten Verbindung.
Rf = 0, 7 (bei der Dünnschichtchromatographie an Siliziumdioxyd ; Eluiermittel Methylenchlorid-Äthylacetat 9-1).
Die Verbindung ist ident mit jener nach Stufe a des Beispiels 2 erhaltenen.
Stufe B : 4-Brom-2-methoxyiminoacetylessigsäureäthylester
Man fügt 3, 53 kg der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 18,6 1 Methylenchlorid und 3, 5 g p-Toluolsulfonsäure. Zu dieser Lösung fügt man in 30 min, wobei man die Temperatur auf 22 : 1 C hält, eine Lösung von 2, 96 kg Brom in 3, 5 l Methylenchlorid. Man beobachtete eine Entwicklung
EMI11.3
destilliert im Vakuum. Man erhält 4, 73 kg der erwarteten Verbindung.
Diese Verbindung ist ident mit jener nach Stufe ss des Beispiels 2.
Stufe C : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man fügt 1, 43 kg Thioharnstoff zu 3,55 1 Äthanol und 7,1 1 entmineralisiertem Wasser. Man rührt 10 min bei 20 C und fügt dann bei 20 bis 25 C, 4, 730 kg der in Stufe B hergestellten Verbindung in 3,55 1 Äthanol zu. Man rührt 3 h bei 20 bis 25 C. Dann lässt man abkühlen auf 15 bis 20 C und neutralisiert auf PH = 7 mit etwa 1, 6 l Ammoniak (22osé).
Man rührt noch 15 min bei 20 bis 25 C, saugt ab, wäscht fünfmal mit 1, 8 l entmineralisiertem Wasser, trocknet und erhält 2, 947 kg der erwarteten Verbindung, Fp. = 162 C.
Die Verbindung ist ident mit jener, die man nach den Stufen A und y des Beispiels 2 erhalten hat.
Stufe D : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man fügt 3, 41 kg der in Stufe C erhaltenen Verbindung zu 17 l Methylenchlorid und 2,275 1 Triäthylamin. Man rührt 15 min und setzt 1 h unter Rühren unter N2 bei 20 bis 25 C 4, 55 kg Tritylchlorid zu. Man rührt 20 h bei 20 bis 250C unter Stickstoff, wobei die Kristallisation des Tri- äthylaminchlorhydrats erfolgt.
<Desc/Clms Page number 12>
Man füllt um und wäscht mit 10, 2 l eisgekühlter 0, 5 n Salzsäure und zweimal mit 10, 2 l eisgekühltem entmineralisiertem Wasser. Man reextrahiert die Waschwässer mit 1, 7 l Methylenchlorid, trocknet, filtriert und spült mit 1, 7 l Methylenchlorid. Man destilliert im Vakuum zur Trockne bei einer unter 500C liegenden Temperatur.
So erhält man 8, 425 kg Rohprodukt.
Dieses Produkt wird bei 20 bis 25 C in 8, 4 l Methanol gelöst und man fügt unter Rühren und Auslösung der Kristallisation in 1 h bei 20 bis 25 C, 2, 8 l entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt noch 1 h, saugt ab, verreibt zweimal mit 1, 7 l Methanol mit 25% Wasser, trocknet bei 40 C und erhält 7, 165 kg der erwarteten Verbindung.
Die Verbindung ist ident mit jener, die man nach Stufe B des Beispiels 2 erhalten hat.
Stufe E : Natriumsalz der 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoessigsäure, syn- - Isomeres
Man fügt 4, 175 kg der gemäss Stufe D erhaltenen Verbindung zu 20, 9 l Äthanol. Man erwärmt
EMI12.1
setzt eine Kristallisation ein. Man rührt 1 h unter Rückfluss unter Stickstoff. Man bringt dann auf 20 bis 25 C und hält 2 h bei dieser Temperatur. Man saugt ab, wäscht viermal mit 2, 1 l Äthanol, trocknet und erhält 4, 02 kg der erwarteten Verbindung.
Stufe F : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Man fügt 500 g der in Stufe E erhaltenen Verbindung entsprechend 440 g der trocknen Verbindung, zu 2, 5 l Methylenchlorid. Man setzt in 2 min bei 20 bis 250C unter Rühren und unter Stickstoff 2 l etwa normaler Salzsäure zu. Man rührt 2 h bei etwa 20 bis 25 C unter Stickstoff.
Man dekantiert die chlormethylenische Phase und wäscht sie dreimal mit 2 1 entmineralisiertem Wasser. Man reextrahiert die Waschwässer mit 1 l Methylenchlorid. Man trocknet, fügt 25 g Kohle zu, saugt ab, spült mit Methylenchlorid, dampft zur Trockne ein und erhält 481 g Rohprodukt. Man nimmt dieses mit 2, 1 l Isopropyläther auf, saugt ab, wäscht zweimal mit 420 cm3 Isopropyl- äther und trocknet dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz ; so erhält man 424, 6 g der erwarteten Verbindung.
Diese Verbindung ist ident mit jener, die man nach Stufe C des Beispiels 2 erhalten hat.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula
EMI1.1
wherein R 1 represents a hydrogen atom, a group which can be easily separated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl group having 1 to 4 C atoms or an alkenyl or alkynyl group having 2 to 4 C atoms and alk for an alkyl group having 1 to 4 C atoms -Atoms stands, which is characterized in that a compound of the general formula
EMI1.2
wherein R 'and alk have the meaning given above, reacted with thiourea, after which the compound obtained is treated with a base.
The groups which can be easily separated off by acid hydrolysis or by hydrogenolysis can be tert. Name butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydropyranyl group.
Under meanings for alkyl, alkenyl and alkynyl groups, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, tert. Name butyl, vinyl, propenyl, butenyl, ethynyl and propargyl group.
The new compounds obtainable according to the invention are important intermediate compounds and can be reacted with 7-aminocephalosporanic acid by a process which does not belong to the prior art, whereby compounds with very good antibiotic activity are obtained.
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (IV), as previously defined, which is characterized in that thiourea is allowed to act on a compound of the formula
EMI1.3
wherein R 'is a hydrogen atom, a group easily separable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl group with 1 to 4 C atoms or an alkenyl or alkynyl group with 2 to 4 C atoms and alk an alkyl group with 1 to 4 C atoms means that after treatment with a base a compound of the formula
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
receives, in which R 'and alk have the above meaning.
According to a preferred embodiment of this process, the base which is used to obtain the compound of the formula (IV) is potassium acetate. However, the carbonates and acid carbonates of alkali metals, dilute sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution can also be used.
The invention also relates to a variant of the process for the preparation of compounds of the formula (IV), which process has been described above.
This variant for the preparation of compounds of the formula
EMI2.2
in which alk is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R'a is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and which corresponds to a compound of the formula (IV) in which RI is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, is characterized in that a compound of the formula
EMI2.3
morin alk has the meaning given above, treated with an alkylating agent to give a compound of the formula
EMI2.4
is obtained, which is treated with a brominating agent, so that a compound of formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
in which X is a chlorine or bromine atom and R'b is a hydrogen atom, a group which can be easily separated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis,
an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or an alkenyl or alkynyl group with 2 to 4 carbon atoms if X is a chlorine atom, or R'b is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms if X is a bromine atom, and that the reaction of the thiourea is carried out either in an aqueous solvent or at room temperature in the presence of a practically stoichiometric amount of thiourea, the reaction time being limited to a few hours, or by working in such a way that all the aforementioned conditions combined.
The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula (IV), as defined above, in the syn form, wherein thiourea is allowed to act on a compound of the formula (III), as defined above, which is characterized in that that one either works in an aqueous solvent, or works at room temperature in the presence of a practically stoichiometric amount of thiourea and limits the reaction time to a few hours, or works in combination with all of the above-mentioned conditions.
<Desc / Clms Page number 4>
Finally, the invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (IVa), as previously defined, wherein thiourea is allowed to act on a product of the formula (VIII), as defined, which is characterized in that either in an aqueous solvent or works at room temperature in the presence of a practically stoichiometric amount of thiourea and limits the reaction time to a few hours, or works by combining all of the above conditions.
It is therefore the case that the products of the formula (IV) obtained in Examples 2 to 5 and 10 have the syn configuration.
The invention makes it possible to obtain new industrial products, namely the compounds of the general formula
EMI4.1
wherein R2 represents a hydrogen atom or a group easily separable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis and R'2 represents a hydrogen atom, a group easily separable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl or alkynyl group having 2 to 4 means carbon atoms, where, R'2 cannot be a hydrogen atom if R2 is a group which can be easily separated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and of compounds of the general formula
EMI4.2
where RI,
is a group which can be separated off easily by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 C atoms and alk is an alkyl group having 1 to 4 C atoms.
The compounds of formula (III), which are not known, can be prepared from ethyl Y-chloro-a-oximinoacetylacetate, described in J. of Medicinal Chemistry 1973, Vol. 16, No. 9, as described below.
EMI4.3
genolysis means easily separable group, after classic reactions in which functional derivatives of these groups are used.
The products in which R 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkenyl or alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are obtained by the action of appropriate alkyl halides or sulfates on the ethyl y-chloro-a-oximinoacetyl acetic acid.
The compounds of formula (III ') in which X represents a bromine atom and R'b represents a hydrogen atom can be obtained by using compounds of the formula
EMI4.4
<Desc / Clms Page number 5>
treated with a brominating agent under the conditions described in the treatment of the compounds of formula (VII).
The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Example 1: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxy-iminoacetic acid
Step A: Ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetate
2 g of Y-chloro-a-oximinoacetylacetic acid ethyl ester are added to 5 cm3 of ethanol and 0.76 g of thiourea and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours, during which the chlorohydrate crystallizes, diluted with 5 cm3 of ether, filtered off with suction, rinsed with ethanol-ether (1 -1) and then with ether and receives 1.55 g of the chlorohydrate.
The 1.55 g of chlorohydrate obtained is dissolved in 8 cm 3 of water at 40 to 50 ° C., neutralized to pH = 5 to 6 by adding sodium acetate. The free amine crystallizes out. It freezes out, whereupon it is suctioned off, washed with water and dried, and 1.22 g of the anti-isomer, mp 154 C., are obtained in this way.
The mother liquors and wash water from several experiments are combined, concentrated, taken up with water, washed with ether, added acidic sodium carbonate, suction filtered, washed with water and obtained 1.9 g of product, which gives 2 spots on thin layer chromatography on silicon dioxide , purified by chromatography on silica by elution with ether. The pure fractions of the syn isomer are combined, concentrated, triturated with ether, suction filtered, dried and 50 mg of this isomer obtained.
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityl-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester
A solution of 15 g of trityl chloride in 30 cm3 of chloroform is added at 10 ° C. to a solution of 5.5 g of the compound prepared in stage A in 54 cm3 of chloroform and 7.5 cm3 of triethylamine. After standing for 1 hour, the mixture is washed with 40 cm3 of water, 20 cm3 of water which contains 4 cm3 of normal hydrochloric acid, decanted, dried and evaporated to dryness.
The residue is taken up in 10 cm 3 of ether and mixed with 50 cm 3 of methanol, stirred, suction filtered, washed with methanol and a total of 14.2 g of the expected compound is obtained in two portions.
EMI5.1
oxane suspended. 17 cm 3 of 2N NaOH are slowly added. Maintain slight reflux, then cool and vacuum the salt. The salt is taken up in 60 cm3 methylene chloride, 20 cm3 water and 2 cm3 acetic acid. The acid is filtered off with suction and a first yield of 7 g of acid is obtained.
The dioxane is evaporated from the mother liquor and 20 cm3 of methylene chloride, 10 cm3 of water and 1 cm3 of acetic acid are added again. A second yield of 1.5 g of the same compound is isolated, for a total of 8.5 g.
CHfNS analysis. 0, 5 H2Ü
EMI5.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 75.85% <SEP> 5.03% <SEP> 6.17% <SEP> 4.7%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>% <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP>% <SEP> 4, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
Example 2: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid
Step A: Ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate
1 g of γ-chloro-α-methoxyiminoacetylacetic acid ethyl ester is added to 3 cm 3 of absolute ethanol and 0.42 g of ground thiourea is added. The mixture is stirred at room temperature for about 2 hours. The mixture is diluted with 60 cm 3 of ether, the chlorohydrate obtained crystallizes, the mixture is stirred, filtered off with suction, washed, dried and 685 mg of chlorohydrate are obtained.
It is dissolved in 4 cm3 of water at 50 C, potassium acetate is added up to PH = 6 and the released amine crystallizes. You cool down, vacuum, wash
EMI5.3
p. m. : 6, 7 (proton of the thiazole ring).
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester
4.6 g of the compound prepared in the previous stage are dissolved in 92 cm 3 of methylene chloride at 30 ° C. The mixture is cooled to -10 ° C., mixed with 2.9 cm 3 of triethylamine, and cooled to -35 ° C.
<Desc / Clms Page number 6>
in 15 min 6.1 g of trityl chloride allows room temperature to take, which takes 2 1/2 hours. It is washed with water, then with 0.5 N hydrochloric acid and with sodium acetate in water. It is dried, concentrated, taken up in ether, concentrated again, dissolved in methanol, added water and ether, allowed to crystallize, filtered off, washed with ether and 6, 15 g of the expected compound.
Mp 120 C.
The connection obtained has the syn configuration.
Step C: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid
7.01 g of the ester obtained in stage B are dissolved in 35 cm3 of dioxane. The mixture is heated to 110 ° C. in an oil bath and 9 cm 3 of 2N NaOH are added in 5 minutes, the mixture is left under reflux with stirring for 30 minutes; the sodium salt crystallizes out. The mixture is cooled, filtered off with suction, washed with dioxane and then with ether, and a first yield of 5.767 g of the salt is obtained. The mother liquor is concentrated and a second yield of 1,017 g, that is a total of 6.784 g of the salt, is obtained.
3.06 g of the salt are added to 65 cm 3 of methylene chloride and 6.5 cm 3 of 2N hydrochloric acid, washed with water, dried and evaporated to dryness so that the free acid is obtained quantitatively.
The connection obtained has the syn configuration.
RMN (DMSO, 60 MHz) p. p. m: 3.68 (N-OCH3) 6.6 (proton of the thiazole ring).
EMI6.1
ethyl ester was produced as follows:
22.5 g of y-chloro-a-oxyiminoacetylacetic acid ethyl ester are added to 100 cm3 of methylene chloride.
This is placed in an ice bath and a freshly prepared solution of diazomethane (at 21.6 g / l) corresponding to 275 cm 3 is slowly added with stirring. The mixture is left in contact for 5 minutes and the excess diazomethane is destroyed with a little clay. The mixture is concentrated and then purified by elution on silicon dioxide with methylene chloride. 11.93 g of the expected compound are obtained.
The 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester used in Example 2 was prepared as follows:
Step a: ethyl 2-acetyl-2-methoxyiminoacetate
180 g of crude ethyl 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetate are added to 900 cm 3 of pure acetone.
At 10 C, 234 g of potassium carbonate are added under nitrogen; 103 cm3 of dimethyl sulfate are then added. The mixture is stirred for 3 h at room temperature, ice is added, poured into 4 l of water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and the solvents are distilled off. 185 g of the expected compound are obtained.
Step SS: 4-bromo-2-methoxyimino-acetylacetic acid ethyl ester
197 g of the compound obtained in stage a are added to 1 l of methylene chloride and the mixture is set
EMI6.2
Bromine in 1 h at 20 C. The temperature is then allowed to rise to 250C to stop the reaction. It is poured into ice water, re-extracted with methylene chloride, dried and the solvent is distilled off. 268 g of the expected compound are obtained.
Step y: 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester
80 g of thiourea are added to 270 cm3 of ethanol and 540 cm3 of water. 268 g of the compound obtained in step SS in 270 cm 3 of ethanol are added under nitrogen in 1/2 h. The mixture is stirred at 20 ° C. for 1 h. The mixture is cooled to about 150 ° C. and acidic potassium carbonate is added in small portions up to PH = 5. It is suctioned off, washed with water, dried and obtained 133.8 g of the expected compound.
The compound obtained is identical to that obtained in stage A.
EMI6.3
a) 9, 7 g of 2-hydroxyimino-4-chloroacetylacetic acid ethyl ester, 30 cm3 of acetone and 9, 15cm "3-iodo-propene are cooled in ice and 27, 5 g of 2N sodium hydroxide solution are added, after which
Allow to stand for 1 1/2 hours at room temperature. b) 3.8 g of thiourea are added to the reaction mixture, the mixture is brought to 60 ° C. for 15 min, then to room temperature for 45 min, the acetone is chased off, methylene chloride is added, water, potassium carbonate, stirred, decanted, re-extracted with methylene chloride, dried and evaporated to dryness and receives 9, 75 g of residue, which is chromatographed on silica, where
<Desc / Clms Page number 7>
it is eluted with ether, and thus 2.8 g of product is isolated, which is taken up in isopropyl ether, the crystals are suctioned off, washed and dried.
783 g of the expected compound are obtained.
EMI7.1
chloride too. The mixture is left at room temperature for 1 1/2 hours, mixed with 2 cm 3 of 1N hydrochloric acid, then with
5 cm3 of water, decanted, dried, evaporated to dryness and thus obtained 1.28 g of crude product. The connection received has a syn configuration.
Step C: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2 - [(2-propenyl) -oxyimino] acetic acid
At 120 ° C., 1.28 g of the compound obtained in stage B are mixed with 6.2 cm 3 of dioxane and
3 cm3 2 n NaOH. The mixture is heated to reflux for 1 h, the sodium salt crystallizing, suction filtered, rinsed with an ether / dioxane mixture, dried and isolated 805 mg of product.
It is taken up in 10 cm3 of methylene chloride and 3 cm3 of 1N hydrochloric acid and stirred until
Dissolution, decanted, dried, evaporated to dryness, taken up with ether, suctioned off and thus obtained 715 mg of the expected compound. Mp = 170 C. The connection obtained has a syn configuration.
Example 4: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid
Stage A: 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid ethyl ester a) 19.4 g of Y-chloro-s-oxyiminoacetoacetic acid ethyl ester are added to 60 cm3 of acetone and 14.3 cm3 of diethyl sulfate. The mixture is cooled in an ice bath for 10 min and 55 cm 3 are added in 30 min
2N NaOH and stir for 40 min. b) 7.6 g of thiourea are added to the reaction mixture, the mixture is warmed to 55 ° C. for 20 minutes, the acetone is chased off, taken up with ethyl acetate, 6.9 g of potassium carbonate are added, the mixture is stirred, decanted, re-extracted with ethyl acetate, dried and evaporated to dryness . 17.4 g are isolated
Residue, which is chromatographed on silicon dioxide and eluted with ether.
The product sought is collected, taken up in isopropyl ether, suction filtered, rinsed, dried and obtained 2.8 g of the expected compound. Fp. = 129 C. The connection obtained has the syn configuration.
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid ethyl ester
3, 16 g of the compound obtained in stage A are mixed with 6 cm "of dry dimethylformamide, 12 cm3 of methylene chloride and 1.89 cm3 of triethylamine under inert gas. The mixture is cooled to -15 ° C. and 3.98 g of trityl chloride is slowly added Allow to stand for 1/2 hour, the temperature rising to +10 ° C., whereupon it is left to stand for 3 1/2 hours at room temperature, 13 cm 3 of 1N HCl are added, the mixture is stirred, decanted, washed with 1N hydrochloric acid and then with water. The mixture is extracted with methylene chloride, dried and evaporated to dryness, and 89.8 g of crude residue are obtained.
Step C: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid
At 110 ° C., 7.89 g of the compound obtained in stage B are added over 1 h to 40 cm3 of dioxane and 19.5 cm3 of 2N sodium hydroxide solution. It is suctioned off, rinsed with an ether / dioxane mixture, then with ether alone and dried. 6.25 g of sodium salt are obtained, which is taken up in 60 cm 3 of methylene chloride and 20 cm 3 of 1N hydrochloric acid, the 2 phases are stirred, 20 cm 3 of methanol are added, the mixture is decanted, washed with water, re-extracted with a mixture of methylene chloride and methanol, dried and concentrated and isolated 5.85 g of pure 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid.
The connection obtained has a syn configuration.
EMI7.2
39.8 g of 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester are added to 200 cm 3 of pure acetone. The mixture is cooled on an ice bath and mixed with 52 g of potassium carbonate, then with 25 cm 3 of 2-iodopropane in 1/2 h. The mixture is then stirred for 2 hours, 800 cm 3 of water and 500 cm 3 of methylene chloride are added, the mixture is stirred, decanted, re-extracted with methylene chloride, dried, suction filtered, concentrated and isolated 41.5 g of the expected compound.
<Desc / Clms Page number 8>
Step B: 4-bromo-2- (l-methylethoxyimino) acetyl acetic acid ethyl ester
The 41.5 g of the compound obtained in the previous step are added to 190 cm 3 of methylene chloride with traces of p-toluenesulfonic acid. The mixture is stirred and a solution of 11.9 cm3 of bromine in 50 cm3 of methylene chloride is added at room temperature within 1 h. The mixture is stirred, mixed with ice water, decanted, re-extracted with methylene chloride, washed again with ice water, dried, concentrated and isolated 55 g of the expected compound.
Step C: 2- (2-Amino-4-thiazolyll) -2- (1-methylethoxyimino) ethyl acetate
14.9 g of thiourea are added to 55 cm3 of ethanol and 105 cm3 of water, and a solution of 55 g of the compound obtained in stage B in 55 cm3 of ethanol is added over the course of 40 minutes.
The mixture is stirred for 2 1/2 hours at room temperature, mixed with 220 cm3 of 10% aqueous sodium bicarbonate solution, stirred, suction filtered, rinsed, dried and isolated 42.15 g of crude product, which is chromatographed on silica and eluted with ether, the expected Compound-rich fractions are collected, concentrated, rinsed and thus obtained 10.75 g of the expected compound. The connection obtained has the syn configuration.
Step D: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) ethyl acetate
11 g of the compound obtained in stage C are added to 20 cm3 of dry dimethylformamide, 40 cm3 of methylene chloride and 6.2 cm3 of triethylamine. The mixture is cooled and 13.2 g of trityl chloride are slowly added, the mixture is stirred for 2 1/2 hours, 43 cm 3 of normal hydrochloric acid are added, the mixture is stirred, decanted, washed with 40 cm 3 of water, extracted with methylene chloride, dried, suction filtered and evaporated to dryness and receives 27.7 g of the expected compound. The connection obtained has the syn configuration.
Step E: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetic acid
A mixture of 27.7 g of the compound obtained in stage D, 150 cm3 of dioxane and 65 cm3 of 2N NaOH is heated under reflux for 2 h. The sodium salt crystallizes, the mixture is cooled, suction filtered, rinsed with a mixture of ether-dioxane (1-1), dried and 16.85 g of crude sodium salt are obtained.
15.9 g of this salt are dissolved in 15.9 g of dimethylformamide, 100 cm 3 of water and about 500 cm 3 of methanol. 30 cm 3 of 2N HCl are added, the methanol is chased off, diluted with water, filtered off with suction, rinsed, dried, the 9.8 g of the viscous product obtained is taken up in 220 cm 3 of a mixture of methylene chloride-methanol (50-50), evaporates to dryness, absorbs in ether, distributes, sucks off the crystals, rinses and dries. 4.9 g of the acid sought are obtained. Mp x 170 C.
An analytical sample is obtained by dissolving 300 mg of the crude product in 2 cm3 of methylene chloride and 1 cm3 of methanol, diluting with water and methylene chloride and stirring, and the crystals are filtered off with suction. it is rinsed with methylene chloride and with water, dried and isolated 230 mg of pure product for analysis.
Analysis:
EMI8.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 68, <SEP> 77% <SEP> 5, <SEP> 34% <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 68, <SEP> 6 <SEP>% <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>% <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb>
The connection obtained has the syn configuration.
Example 6: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid, anti-isomer
Step A: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid, ethyl ester, anti-isomer
32.2 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester, anti-isomer, prepared according to stage A of Example 1 are added to 90 cm3 of dry dimethylformamide and 24 cm3 of triethylamine are added. Then 47.6 g of trityl chloride are added in small portions in 1 hour at -300C, the spontaneous reheating is allowed to continue for 2 1/2 hours, 150 cm3 of 2N HCl and 600 cm3 of water are added.
The mixture is stirred for 15 min, filtered off with suction, triturated three times with ether, taken up in a mixture of methanol, triethylamine and water, stirred, filtered with suction, rinsed with aqueous methanol, dried and isolated 60.2 g of the expected compound, 3.4 g of the crude product are recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol and 3 g of pure compound of mp = 260 ° C. are obtained.
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid ethyl ester, anti-isomer
11.5 g of the compound obtained in stage A and 5.85 g of potassium carbonate are added to 25 cm 3 of dry dimethylformamide. The mixture is cooled to about 15 ° C. and 16.7 cm 3 of diethyl sulfate are left in
<Desc / Clms Page number 9>
4 h at room temperature, add 420 cm3 water and 250 cm3 ethyl acetate, stir, decant, wash with water, re-extract with ethyl acetate, dry, filter, concentrate, take up in ethanol, allow to crystallize, rinse with ethanol, rub with ether, dries and receives 6, 6 g of the expected compound.
Mp = 165 C. This compound can be recrystallized as follows:
797 mg are dissolved in a 50-50 mixture of methylene chloride and ethanol, filtered off, concentrated by evaporation of the methylene chloride and allowed to crystallize the compound, filtered off, washed with ethanol, dried and isolated 596 mg of the pure compound.
Step C: 2- (2-TrityIamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid, anti-isomer
7.29 g of the compound prepared in stage B are added to 45 cm 3 of dioxane and 9 cm 3 of 2 n
EMI9.1
Crystallization in ice water, suction, rinsed with ether and receives 4.2 g of the sodium salt.
The salt is taken up in 50 cm 3 of methylene chloride, 40 cm 3 "and 11 cm 3 of normal hydrochloric acid, stirred, decanted, re-extracted with methylene chloride, washed, dried, suctioned off and evaporated to
Dry, take up the residue with 30 cm3 of ether, stir, suck off the crystals, rinse with ether and obtain 3.27 g of the expected compound, mp. About 2000C (with decomp.).
RMN (60 MHz CDCIs) p. p. m = 7, 66 (thiazole proton) 7, 36 (protons of the trityl group)
Example 7: 2- (2-Tritylamino-4-thiazoly1) -2- (1-methylethoxyimino) acetic acid, anti-isomer
Step A: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) ethyl acetate, anti-isomer
Under argon 6, 86 g of ethyl 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetate (anti-isomer, prepared according to step A of Example 6) and 3.51 g of 15 cm 3 of potassium carbonate are added
Dimethylformamide and 7, 7 cm3 isopropyl iodide. This is stirred for 4 1/2 hours, then 250 cm 3 of distilled water and 150 cm 3 of ethyl acetate are added, the mixture is stirred, decanted, washed with water, re-extracted with ethyl acetate, dried, evacuated, evaporated to dryness, taken up in ethanol,
subsides
Crystallize vaccination, sucks, rinses with ethanol, triturates with ether and receives 3.26 g of the expected compound. Mp = 182 C.
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetic acid, anti-isomer
6.8 g of the compound obtained in stage A are added to 41 cm3 of dioxane and 8.15 cm3 of 2N NaOH. The mixture is warmed to 55 ° C. in a water bath for 2 h, cooled, 9.5 cm 3 of 2N HCl are added, the pH is 2 to 3, the dioxane is chased off, the product is allowed to crystallize, diluted with water, stirred, suctioned off, rinses with water, triturates with ether, dries and receives 5, 87 g of the expected compound. Mp = 240 C under decomp.
RMN (CDCl3 60 MHz) p. p. m = 7.66 (thiazole ring proton)
7, 31 (trityl group)
Example 8: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propanyloxyimino) acetic acid, anti-isomer
Step A: ethyl 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -acetate, anti-isomeres
Under argon 6, 86 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester (anti-isomer, prepared according to step A of Example 6) is added to 3.51 g of potassium carbonate, 15 cm3 of dimethylformamide and 7 cm3 of allyl iodide . The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, 250 cm3 of water and 150 cm3 of ethyl acetate are added, the mixture is stirred, decanted, washed with water, re-extracted with ethyl acetate, dried, suction filtered, evaporated to dryness, taken up in ethanol, the crystallization is initiated, and the mixture is cooled with ice water, allows to crystallize for 1/2 h while stirring, sucks off,
rinses the crystals with ethanol and thus receives 4.72 g of the expected compound.
The connection is cleaned as follows:
215 mg of the above product are dissolved in 2 cm3 of ethanol and 2 cm3 of methylene chloride. The filtrate is concentrated, diluted with ethanol and allowed to crystallize in ice water, suction filtered, rinsed with ethanol, dried and 70 mg of purified compound. Mp 90 C (out of focus); Mp = 160 C (whole).
Step B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) acetic acid, anti-isomer
3.71 g of the compound obtained in stage A are added to 22 cm3 of dioxane and 4.5 cm3 of 2N NaOH. The mixture is heated to 55 ° C. in a water bath for 1 h 50 min, cooled and mixed with
<Desc / Clms Page number 10>
5, 25 cm3 2 n hydrochloric acid up to PH = 2, the dioxane is chased away, a rubber is obtained, which one can use
Dilute water, cool in ice water, suction, rinse with water, then rub three times with ether.
This gives 2.85 g of the expected compound. Mp = 198 C (dec.).
RMN (CDCIa 90 MHz) p. p. m = 7, 64 (proton of the thiazole ring) 7, 27 (protons of trityl).
Example 9: 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer
Step A: 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester, syn isomer
45.8 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester (syn isomer, prepared according to stage A of Example 2) are added to 200 cm3 of methylene chloride. To dry, distill off 20 cm3, cool to 10 C and add 50 cm3 of pyridine. 41 g of monochloroacetic anhydride are added and the mixture is warmed slightly until dissolved. The mixture is left under nitrogen for 6 h at 200 ° C.
5 cm3 of water, stir and pour into 300 cm3 of 2N ice-cooled hydrochloric acid.
It is decanted, extracted with methylene chloride, washed with water, acidic sodium carbonate, water, dried and passed over
Coal, concentrated and mixed with 300 cm3 of isopropyl ether. The product crystallizes. The mixture is concentrated until a thick paste is obtained, freezes, suction filtered, washed with isopropyl ether, dried and 45.4 g of the compound of mp = 113 C. are obtained.
A pure sample is obtained by recrystallization from a methylene chloride-isopropyl ether mixture, mp = 118 C.
RMN (CDCL 60 MHZ)
EMI10.1
(a) Triplet centered at 1.38 p. p. m J = 7 Hz; (b) Singlet 4, 05 p. p. m; (c) Quadruplet centered at 4.44 p. p. m J = 7 Hz; (d) Single 4, 33 p. p. m; (e) Single 7, 27 p. p. m; (f) Single 9, 95 p. p. m.
Step B: 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer
46 g of the compound obtained in stage A are added to 230 cm 3 of absolute ethanol. 30 cm3 of pure soda lye are added under nitrogen. The product dissolves, the sodium salt begins to crystallize and then the milieu becomes solid. After 16 h, the product is suctioned off and washed with ethanol. The salt obtained is dissolved in water, the mixture is freezed, mixed with 100 cm 3 of 2N hydrochloric acid, saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate which contains 10% ethanol. It is dried, passed over coal, distilled in vacuo, the water is removed with benzene, taken up with methylene chloride, distilled to dryness, taken up with methylene chloride, freezed, suction filtered, washed with methylene chloride and 34.5 g of the expected compound are obtained .
Mp. About 200 C. The connection is cleaned
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb>: <SEP> C. <SEP> H. <SEP> O. <SEP> NC <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 34, <SEP> 60% <SEP> 2, <SEP> 90% <SEP> 15, <SEP> 13% <SEP> 12, <SEP> 77% <SEP> 11, <SEP> 55% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 34, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP>% <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP>%
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
R. M. N. (DMSO 60 MHZ)
EMI11.1
(a) Single 3, 92 p. p. m; (b) Single 4, 38 p. p. m; (c) single about 5 p. p. m; (d) Single 7, 58 p. p. m;
EMI11.2
Example 10: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer
Step A: 2-acetyl-2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester
4.69 kg of 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetylacetic acid ethyl ester, corresponding to 4.21 kg of pure compound, are added to 21 l of pure dry acetone. At 20 to 250C, 6.1 kg of potassium carbonate are added. The suspension is stirred for 10 min and then added at 20 to 25 C, 3.72 kg of dimethyl sulfate. The mixture is stirred for 3 h at 20 to 25 C. Then it is poured into 126 l of demineralized water, extracted four times with 5 l, then with 2 l of methylene chloride. It is washed with 10 liters of demineralized water. It is dried, suction filtered and rinsed with 2 l of methylene chloride.
It is distilled in vacuo and 4.88 kg of the expected compound are obtained.
Rf = 0.7 (in thin layer chromatography on silica; eluent methylene chloride-ethyl acetate 9-1).
The compound is identical to that obtained after step a of Example 2.
Step B: 4-bromo-2-methoxyiminoacetylacetic acid ethyl ester
3.53 kg of the compound obtained in stage A are added to 18.6 l of methylene chloride and 3.5 g of p-toluenesulfonic acid. A solution of 2.96 kg of bromine in 3.5 l of methylene chloride is added to this solution in 30 min, keeping the temperature at 22: 1 C. A development was observed
EMI11.3
distilled in vacuo. 4.73 kg of the expected compound are obtained.
This connection is identical to that after step ss of Example 2.
Step C: Ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate, syn isomer
1.43 kg of thiourea are added to 3.55 l of ethanol and 7.1 l of demineralized water. The mixture is stirred at 20 C for 10 min and then added at 20 to 25 C, 4,730 kg of the compound prepared in stage B in 3.55 l of ethanol. The mixture is stirred at 20 to 25 C for 3 h. Then allowed to cool to 15 to 20 C and neutralized to pH = 7 with about 1.6 l of ammonia (22 ounces).
The mixture is stirred for a further 15 min at 20 to 25 C, suction filtered, washed five times with 1.8 l of demineralized water, dried and obtained 2.947 kg of the expected compound, mp = 162 C.
The compound is identical to that obtained after stages A and y of Example 2.
Step D: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester, syn isomer
3.41 kg of the compound obtained in stage C are added to 17 l of methylene chloride and 2.275 l of triethylamine. The mixture is stirred for 15 min and added for 1 h with stirring under N2 at 20 to 25 C 4.55 kg trityl chloride. The mixture is stirred for 20 h at 20 to 250C under nitrogen, the triethylamine chlorohydrate being crystallized.
<Desc / Clms Page number 12>
It is decanted and washed with 10.2 l of ice-cooled 0.5 N hydrochloric acid and twice with 10.2 l of ice-cold demineralized water. The washings are re-extracted with 1.7 liters of methylene chloride, dried, filtered and rinsed with 1.7 liters of methylene chloride. It is distilled in vacuo to dryness at a temperature below 500C.
This gives 8.45 kg of raw product.
This product is dissolved in 8.4 l of methanol at 20 to 25 ° C., and demineralized water is added at 20 to 25 ° C., 2.8 l with stirring and triggering the crystallization. The mixture is stirred for a further 1 h, suction filtered, triturated twice with 1.7 l of methanol with 25% water, dried at 40 ° C. and 7.15 kg of the expected compound.
The compound is identical to that obtained after step B of Example 2.
Step E: sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoacetic acid, syn - isomer
4.15 kg of the compound obtained according to stage D are added to 20.9 l of ethanol. One warms up
EMI12.1
crystallization begins. The mixture is stirred under reflux under nitrogen. The mixture is then brought to 20 to 25 ° C. and kept at this temperature for 2 hours. It is suctioned off, washed four times with 2.1 l of ethanol, dried and obtained 4.02 kg of the expected compound.
Step F: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer
500 g of the compound obtained in stage E, corresponding to 440 g of the dry compound, are added to 2.5 l of methylene chloride. 2 l of approximately normal hydrochloric acid are added in 2 min at 20 to 250 ° C. with stirring and under nitrogen. The mixture is stirred at about 20 to 25 C under nitrogen for 2 h.
The chloromethylene phase is decanted and washed three times with 2 liters of demineralized water. The washings are re-extracted with 1 liter of methylene chloride. It is dried, 25 g of coal are added, the product is filtered off with suction, rinsed with methylene chloride, evaporated to dryness and 481 g of crude product are obtained. This is taken up with 2.1 l of isopropyl ether, suction filtered, washed twice with 420 cm 3 of isopropyl ether and then dried in vacuo to constant weight; this gives 424.6 g of the expected compound.
This compound is identical to that obtained after step C of Example 2.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.