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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten R, ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, Rz und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylreste oder zusamsen, mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen alicyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen sind also Derivate des Scilliglaucosidin-a-L-rhamnosids. Das Scilliglau- cosidin-a-L-rhamnosid selbst ist eine neue Verbindung, die aus den bei der Gewinnung des Proscillaridin A anfallenden Mutterlaugen isoliert werden kann. Diese Mutterlaugen werden zunächst 45 min mit piger Schwefelsäure in 50%igem Methanol unter Rückfluss gekocht, wobei das Proscillaridin A gespalten wird, nicht jedoch das Scilliglaucosidin-a-L-rhamnosid. Letzteres wird von dem Aglykon des Proscillaridin A durch Säulenchromatographie an wasserhaltigem Kieselgel mittels eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 100 : 5 getrennt.
Der Schmelzpunkt der reinen Verbin-
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beträgt-470 20 (c = 1, Me-Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Reaktion wird das Kupfersulfat über einen Filter, abgedichtet mit Aluminiumoxyd (AO nach Woelm Aktiv. Stufe I), abgesaugt. Das klare Filtratwird zur Trockene eingeengt und aus 60 ml Methanol umkristallisiert. Die Substanz kristallisiert in farblosen Stäbchen.
Ausbeute : 1, 4 g (87, 00/0 der Theorie)
F. : 164 bis 1670 C (Zers.).
B eis pi el 2 : 3B- (2I, 31-0-Isopropyliden-41-acetyl) -a-L-rhamnosido-14B-hydroxy-19-oxo-bufa- - 4, 20,22-trienolid.
1, 6 g 3ss- (2t, 31-0-Isopropyliden)-a-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20,22-trienolid, gelöst in 12,0 ml Pyridin und 8,0 ml Acetanhydrid, werden 24 h bei 200 C stehengelassen. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch festgestellt. Nach beendeter Reaktion wird imVakuum bei 500 C zur Trockene eingeengt. Der sirupartige Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und mit Wasser 2n HCl, Wasser, 2n Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird erneut im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der farblose, amorphe Rückstand wird aus 40 ml warmem Methanol umkristallisiert. Die Substanz kristallisiert in farblosen Nadeln.
Ausbeute : 1, 3 g (76, oxo der Theorie)
F. : 228 bis 2310 C (Zers.).
B e i s p i e l 3: 3ss-(2',3'-O-Methyl-propyliden)-α-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20, 22-trienolid
200 mg 3ss-ct-L-Rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20,22-trienolid, 1, 5 g Kupfersulfat und 80 ml Methyläthylketon werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Umkristallisation aus Äther : n-Hexan = 6 : 1 ergeben 130 mg weisse Kristalle (59% der Theorie) vom
Fp. : 143 bis 1460 C.
B e i s p i e l 4: 3ss-(2',3'-O-Trichloräthyliden)-α-L-rahmnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20, 22-trienolid
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abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und gewaschen und zur Trockene eingeengt. Umkristallisation aus Äther : n-Hexan = 5 : 1 ergeben 53 mg gelbliche Kristalle in Blättchenform (43% der Theorie) vom
Fp. : 80 bis 860 C.
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Process for the preparation of new derivatives of bufadienolide glycosides
The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of bufadienolide glycosides of the general formula
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In this formula, R, a hydrogen atom or the acetyl radical, Rz and Rs, which can be identical or different, denote hydrogen atoms, optionally halogen-substituted alkyl radicals or together with the adjacent carbon atom, an alicyclic ring having 5 to 7 carbon atoms.
The new compounds are therefore derivatives of scilliglaucosidine-a-L-rhamnoside. The scilliglaucosidin-a-L-rhamnoside itself is a new compound that can be isolated from the mother liquors obtained during the production of proscillaridin A. These mother liquors are first refluxed for 45 minutes with pigerous sulfuric acid in 50% methanol, the proscillaridin A being cleaved, but not the scilliglaucosidin-a-L-rhamnoside. The latter is separated from the aglycon of proscillaridin A by column chromatography on water-containing silica gel using a mixture of methylene chloride and methanol in a ratio of 100: 5.
The melting point of the pure compound
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is -470 20 (c = 1, Me-According to the invention, the new compounds are obtained by reacting a compound of the general formula
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with a compound of the general formula
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The reaction is followed by thin layer chromatography. After the reaction has ended, the copper sulphate is suctioned off through a filter sealed with aluminum oxide (AO according to Woelm Aktiv. Level I). The clear filtrate is concentrated to dryness and recrystallized from 60 ml of methanol. The substance crystallizes in colorless rods.
Yield: 1.4 g (87.00/0 of theory)
F.: 164 to 1670 C (dec.).
Example 2: 3B- (2I, 31-0-isopropylidene-41-acetyl) -a-L-rhamnosido-14B-hydroxy-19-oxo-bufa- -4, 20,22-trienolide.
1.6 g of 3ss- (2t, 31-0-isopropylidene) -aL-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20,22-trienolide, dissolved in 12.0 ml of pyridine and 8.0 ml Acetic anhydride, are left to stand at 200 ° C. for 24 hours. The end of the reaction is determined by thin layer chromatography. When the reaction has ended, the mixture is concentrated to dryness in vacuo at 500 ° C. The syrupy residue is dissolved in 50 ml of chloroform and washed with water, 2N HCl, water, 2N soda solution and water. After drying over sodium sulfate, it is again concentrated to dryness in vacuo. The colorless, amorphous residue is recrystallized from 40 ml of warm methanol. The substance crystallizes in colorless needles.
Yield: 1.3 g (76, oxo of theory)
F.: 228 to 2310 C (dec.).
Example 3: 3ss- (2 ', 3'-O-methyl-propylidene) -α-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolide
200 mg of 3ss-ct-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20,22-trienolide, 1.5 g of copper sulfate and 80 ml of methyl ethyl ketone are reacted and worked up analogously to Example 1. Recrystallization from ether: n-hexane = 6: 1 gives 130 mg of white crystals (59% of theory) from
M.p .: 143 to 1460 C.
Example 4: 3ss- (2 ', 3'-O-trichloroethylidene) -α-L-rahmnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20, 22-trienolide
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distilled off, the residue dissolved in chloroform and washed and concentrated to dryness. Recrystallization from ether: n-hexane = 5: 1 gives 53 mg of yellowish crystals in flake form (43% of theory) from
M.p .: 80 to 860 C.
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