HU182583B - Process for preparing prostacyclin and analogues thereof - Google Patents
Process for preparing prostacyclin and analogues thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU182583B HU182583B HU77CI1722A HUCI001722A HU182583B HU 182583 B HU182583 B HU 182583B HU 77CI1722 A HU77CI1722 A HU 77CI1722A HU CI001722 A HUCI001722 A HU CI001722A HU 182583 B HU182583 B HU 182583B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- alkyl
- alkali metal
- defined above
- Prior art date
Links
- 0 CCCC([C@@]([C@@]([C@](C**(*)*)N)IC)C1*C1)[Cn] Chemical compound CCCC([C@@]([C@@]([C@](C**(*)*)N)IC)C1*C1)[Cn] 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya: eljárás I általános képletű prosztaciklin-származékok — ahol R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 R3 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, 10 R5 egyenes vagy elágazó szénláncú 3—9 szénatomos alkilcsoport — 2 atomos alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3 és R5 jelentése a fenti — kívánt esetben elszappanosit juk és kívánt esetben az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti — ammóniumvagy alkálifémsóvá alakítjuk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes antiaggregációs hatással rendelkeznek és így a véralvadási zavarok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók fel. és ammónium- és alkálifémsóik előállítására oly módon, hogy egy III általános képletű 5-halogén-prosztaciklin-származékot — ahol 15 R3, R4 és R5 jelentése a fenti, X bróm- vagy jódatom, Re hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy ha R3 és R4 hidrogénato- 20 mot és Rs n-pentilcsoportot jelent, akkor Re csak hidrogénatomot jelenthet — bázissal végzett eliminációs reakciónak vetünk alá, majd a kapott és adott esetben R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy R4 helyén 1—4 szén- 25 -1-FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to prostacyclin derivatives of formula I wherein R1 is hydrogen or C1-4alkyl, R3 is hydrogen or C1-4alkyl, R4 is hydrogen or C1-4alkanoyl, R5 is straight or branched 3-9. C 1 -C 4 -alkyl-2-alkanoyl-containing prostacycline derivatives of Formula I wherein R 3 and R 5 are as defined above, optionally saponified and, if desired, R 1 is hydrogen, wherein R 3, R 4 and R 5 are as defined above. - converting to ammonium or alkali metal salt. The compounds of the formula I according to the invention have valuable antiaggregatory activity and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of blood clotting disorders. and for the preparation of their ammonium and alkali metal salts by the preparation of a 5-halo-prostacycline derivative of formula III wherein R3, R4 and R5 are as defined above, X is bromo or iodo, Re is hydrogen or C1-C4 alkyl; by restriction, that when R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is n-pentyl, then Re can only represent hydrogen - subjected to a elimination reaction with a base followed by R 1 to C 1-4 alkyl and / or R 1 —4 carbon 25-1-
Description
A prosztaglandinok biológiai szerepének vizsgálata során legújabban vált csak ismeretessé [Chemical and Engineering News, 1976. december 20-i szám, 17. oldal] az a mechanizmus, amely regulálja az emlős szervezetekben a véralvadás folyamatát.The mechanism that regulates the process of coagulation in mammalian organisms has recently become known in the study of the biological role of prostaglandins (Chemical and Engineering News, December 20, 1976, p. 17).
Eszerint a prosztaglandinok emlős szövetekben lejátszódó bioszintézísének közös prekurzora, a prosztaglandin endoperoxid egyfelől a vérlemezkék (trombociták) által termelt enzim hatására az igen aktív, véralvadást előidéző anyaggá, az úgynevezett tromboxán Aa-vé, másfelől az aorta-falban található enzim segítségével egy ugyancsak rendkívül aktív, véralvadást gátló anyaggá alakul. Utóbbi véralvadást gátló anyagot, amely a kémiai szerkezetmeghatározás során 5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido-A5-PGFja-nak bizonyult, prosztaciklinnek nevezték el. Az irodalomban használatos a PGX jelölés is. Ez egy olyan I általános képletű vegyület, amelyben R1, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 hidroxil-csoportot és R5 n-pentil-csoportot jelent.Accordingly, prostaglandins occurring mammalian tissues biosynthesis common precursor of prostaglandin endoperoxide one hand causes an enzyme produced by the platelets (thrombocytes), the highly active blood clotting substance, called thromboxane -VE, on the other hand by means of an enzyme found in the aorta-wall of an equally very it is converted to an active anticoagulant substance. Anti-clotting latter substance, which proved to be 5 (Z) -9-deoxy-6,9a-oxido-5 The -PGFja does in their chemical structure determination, was named prostacyclin. PGX designation is also used in the literature. It is a compound of formula I wherein R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen, R 2 is hydroxy and R 5 is n-pentyl.
A prosztaciklint biokémiai úton, a prosztaglandin endoperoxidból emlős aorta szövetből kinyert enzimrendszer segítségével előállították, és biológiai hatását in vitro is igazolták. A kísérlet során a vegyület felfüggesztette a tromboeiták adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregációját. [Prostaglandins, VoJ. 12., No. 5., 685. (1976)].Prostacyclin has been biochemically produced by an enzyme system derived from prostaglandin endoperoxide in mammalian aortic tissue, and its biological activity has been demonstrated in vitro. During the experiment, the compound suspended adenosine diphosphate-induced aggregation of thromboytes. [Prostaglandins, VoJ. 12, No. 5, 685 (1976)].
Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű prosztaciklin-származékok — aholThe present invention relates to a process for the preparation of prostacyclin derivatives of the formula I wherein:
alkanoilcsoport,alkanoyl
R5 egyenes vagy elágazó szénláncú 3—9 szénatomos alkilcsoport— és ammónium- és alkálifémsóik előállítására.R 5 is a linear or branched C 3 -C 9 alkyl group and its ammonium and alkali metal salts.
A találmányunk szerint az I általános képletű prosztaglandin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 5-halogén-prosztaciklin-származékokat — aholAccording to the present invention, the prostaglandin derivatives of formula I are prepared by reacting the 5-halo-prostacyclin derivatives of formula III wherein
R3, R4 és R5 jelentése a fenti,R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
X bróm- vagy jódatom,X is bromine or iodine,
Re hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy ha R3 és R4 hidrogénatomot és R5 n-pentilcsoportot jelent, akkor Re csak hidrogénatomot jelenthet — bázissal végzett eliminációs reakciónak vetjük alá, majd a kapott, és adott esetben R1 helyén I—4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy R4 helyén I—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3 és R5 jelentése a fenti — kívánt esetben elszappanosítjuk és kívánt esetben az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti — ammónium- vagy alkálifémsóvá alakítjuk.R e is hydrogen or C 1-4 alkyl, with the proviso that when R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is n-pentyl then R e is hydrogen only - then subjected to the elimination reaction with the base and in the case of R 1 , the prostacyclin derivatives of formula I wherein R 3 is C 1 -C 4 alkyl and / or R 4 is C 1 -C 4 alkanoyl, where R 3 and R 5 are as defined above, are optionally saponified and optionally R 1 is hydrogen. The prostacyclin derivatives of the formula I wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined above are converted to an ammonium or alkali metal salt.
A III általános képletű kiindulási vegyületek könynyen hozzáférhető anyagok. A kereskedelmi forgalomban levő prosztaglandin F2a(PGF2a), illetve származékai halogénezése útján állíthatók elő.The starting compounds of formula III are readily available substances. It can be prepared by means of commercially available prostaglandin F 2 (PGF 2) or derivatives halogenation.
A halogénezést oldószerben vagy anélkül végezzük. Halogénezőszerként felhasználhatjuk az irodalomból ismert összes brómozó, illetve jódozószert. így halogénezőszerként alkalmazható az elemi bróm vagy jód önmagában, vagy komplexben kötött formában, előnyösen például a piridin-jód komplex, a halogének egymással alkotott vegyületei, például a jódmonoklorid vagy a jódmonobromid, a különböző ismert N-bróm- és N-jód-reagensek, például az N,N-dibrómdimetíl-hidantoin, az N-bróm-acetamid, az N-brómszukcinímid, az N-jód-szukcinimid vagy a trijodid(J3 )és tribromid- (Br3)-ionokat szolgáltató reagensrendszerek. A halogénezést mind savas, mind bázisos közegben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk minden iners, a szerves kémiai gyakorlatban szokásos aprotikus, illetve aprotikus oldószert. Az előbbiekre példaképpen megemlítjük a vizet, az alkanolokat, a szerves savakat, míg az utóbbira az acetonitril, a diinetilformamid, a dimetilszulfoxid, a különböző klórozott szénhidrogének és éter típusú oldószerek szolgálnak például. A reakciót a fenti oldószerek elegyében is végezhetjük. A halogénezés során az alkalmazott reagens reaktivitásának függvényében —78 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció előre haladása vékonyrétegkromatográfiásan jól követhető.The halogenation is carried out with or without a solvent. The halogenating agent may be any brominating or iodinating agent known in the art. Thus, the halogenating agent can be the elemental bromine or iodine alone or in a complexed form, preferably pyridine-iodine complex, halogen compounds such as iodine monochloride or iodine monobromide, various known N-bromine and N-iodine reagents, for example, reagent systems providing N, N-dibromodimethylhydantoin, N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide or triiodide (J 3 ) and tribromide (Br 3 ) ions. The halogenation can be carried out in both acidic and basic media. Suitable solvents are all inert aprotic and aprotic solvents commonly used in organic chemistry. Examples of the former include water, alkanols, organic acids, while the latter include, for example, acetonitrile, dinethylformamide, dimethylsulfoxide, various chlorinated hydrocarbons and ether-type solvents. The reaction may also be carried out in a mixture of the above solvents. Depending on the reactivity of the reagent used, the halogenation may be carried out at temperatures between -78 ° C and + 100 ° C, preferably at room temperature. The progress of the reaction can be well monitored by thin layer chromatography.
Ezek a fent említett elektrofil reagensek a prosztaglandin F2a és származékai Δ5 cisz-geometriájú kettőskötését regioszelektíven támadják a megfelelő bromónium-, illetve jodónium-ion keletkezése közben. A kialakuló pozitív töltésű ionok stabilizálódása minden esetben a 9-helyzetű hidroxil-csoport részvételével, III általános képletű vegyületek keletkezése közben történik meg.These electrophilic reagents, mentioned above, regioselectively attack the Δ 5 cis-geometry of prostaglandin F 2 a and its derivatives to form the corresponding bromonium or iodonium ions. In all cases, the formation of positively charged ions is stabilized by the presence of the 9-position hydroxyl group to form compounds of formula III.
A II általános képletű PGF2a típusú vegyületek fent nevezett halogénezőszerekkel való reagáltatása során két izomer III általános képletű vegyület keletkezik, melyek epimerek a prosztánsav szokásos számozása szerinti hatos szénatomon levő hidrogénatom térállását tekintve (exo-endo izoméria). Például különböző halogénezőszerek alkalmazása során az alkalmazott reagens minőségétől és a reakciókörülményektől függően az exo III általános képletű vegyületek és az endo III általános képletű vegyületek 1:1-től 1:10-ig terjedő arányú epimer-elegye keletkezik, az endo termek javára. Ezen izomerek kívánt esetben, például szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával szétválaszthatok. A kromatográfiás szétválasztás során előnyös, ha a III általános képletű vegyületek észtereit kromatografáljuk, azaz ha R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport.By reaction of II PGF 2 in the aforesaid formula halogenating the compounds types of two isomers compound of formula III is formed, which are epimers with respect hydrogen spacing of six carbon atoms in the conventional numbering of the prostanoic acid (endo-exo isomerism). For example, the use of various halogenating agents results in a mixture of exo III compounds and endo III compounds in a ratio of 1: 1 to 1:10, depending on the nature of the reagent used and the reaction conditions, to the benefit of the endo products. If desired, these isomers may be separated, for example, by column chromatography on silica gel. For chromatographic separation, it is preferred that the esters of the compounds of formula III be chromatographed, i.e., when R 6 is C 1-4 alkyl.
Amennyiben a prosztaglandin F2« savat használjuk II általános képletű vegyiiletként, és ezt halogénezőszerekkel reagáltatva halogénezzük, úgy lehetőség van a nyert, megfelelő III általános képletű sav vagy só R6 és/vagy R4 helyén történő ismert módszerrel való 3When the prostaglandin F 2 acid is used as a chemical compound of formula II and halogenated by reaction with halogenating agents, it is possible to obtain the corresponding corresponding acid or salt of formula III obtained by R 3 and / or R 4
-2182583 észterezésére is. AIII általános képletű nietilésztereket (a III általános képletben R· metil-csoportot jelent) legegyszerűbben éteres oldatban diazometánnal végzett reakció útján állíthatjuk elő, a 11a, 15a-diacetátokat pedig ecetsavanhidrides acilezéssel nyerhetjük.-2182583. The ethyl esters of formula III (R @ 3 in formula III) are most readily prepared by reaction with ether in diazomethane and the 11a, 15a-diacetates can be obtained by acylation with acetic anhydrides.
Az I általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása a III általános képletű vegyületekből eliminációs reakcióban történik. Eszerint a III általános képletű vegyületeket valamely-bázissal kezeljük. Az elimináeiós reakció véghezviteléhez kívánt esetben melegítést is alkalmazhatunk. A reakció előnyös kivitelezési módja, ha a III általános képletű vegyületeket alkanolokban alkálifém-alkoholátokkal reagáltatjuk vagy tercier alifás, vagy aromás nitrogén-bázisok, például piridin, kollidin, pikolin vagy trietilamin jelenlétében melegítjük. A reakcióban ezenkívül alkalmazhatunk bázisként más, az elimináció kiváltására általánosan használt reagenseket, mint például diazabicikloundecént (DBU), vagy diaza-biciklononént (DBN) is a szokásos oldószerekben.The compounds of formula (I) according to the invention are prepared from the compounds of formula (III) by an elimination reaction. Accordingly, compounds of formula III are treated with a base. If desired, heating may also be used to effect the elimination reaction. A preferred embodiment of the reaction is by reacting the compounds of formula III in alkanols with alkali metal alcoholates in the presence of either tertiary aliphatic or aromatic nitrogen bases such as pyridine, collidine, picoline or triethylamine. In addition, other reagents commonly used to effect elimination, such as diazabicycloundecene (DBU) or diazabicyclononene (DBN) in conventional solvents, may be used as bases in the reaction.
Azt találtuk, hogy a mellékreakciók elkerülésének szempontjából az elimináció véghezvitelének különösen előnyös módja, ha a felsorolt bázisoknál gyengébb bázist, például kálium-karbonátot alkalmazunk alkanolokban, mint oldószerben. Az elimináeiós reakció szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre előnyösen.It has been found that an inferior base, such as potassium carbonate, in alkanols, as a solvent, is a particularly advantageous way of avoiding side reactions in order to avoid elimination of side reactions. The elimination reaction is preferably carried out at room temperature to 200 ° C.
Az epimer ΓΙΙ általános képletű vegyületek közül az elimináció az endo izomerből jóval nagyobb sebességgel játszódik le, mint az exo izomerből, azonban az elimináció terméke mindkét izomernél az I általános képletnek megfelelő 5(Z)-izomer.Elimination of the epimeric compound ΓΙΙ from the endo isomer is much faster than that of the exo isomer, but the elimination product of both isomers is the 5 (Z) -isomer of formula I.
Az I általános képletű vegyületek izolálása a reakcióelegyből a szokásos módon történik. Tekintettel arra, hogy az I általános képletű vegyületek savra rendkívül érzékeny enoléter struktúrát tartalmaznak, tárolásuk előnyösen alacsony hőmérsékleten, kis menynyiségű bázis, célszerűen nátrium-karbonát hozzáadásával történik.The isolation of the compounds of formula I from the reaction mixture is carried out in the usual manner. Since the compounds of the formula I have an extremely acid-sensitive enol ether structure, they are preferably stored at low temperature with the addition of a small amount of base, preferably sodium carbonate.
A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek képesek 0,2—20 ng/ml koncentrációban a humán trombociták, például adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregációját felfüggeszteni, illetve a képződött trombusokat feloldani.The compounds of Formula I of the present invention are capable of arresting or dissolving human platelets, such as adenosine diphosphate, at concentrations of 0.2 to 20 ng / ml.
Az I általános képletű vegyületek aggregáció-gátló, illetve trombus-oldó hatását a találmány szerint előállított, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R1 helyén nátriumatomot és R5 helyén n-pentil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület (a PGI2-nátriumsó), és egy az ennek előállítása során készített, X helyén jódatomot tartalmazó III általános képletű vegyület — ahol R3 és R4 hidrogénatomot, és R5 n-pentilcsoportot jelent —- példáján mutatjuk be.The compound of formula I according to the invention having an anti-aggregation or thrombolytic activity of the compounds of formula I wherein R 3 and R 4 are hydrogen, R 1 is sodium and R 5 is n-pentyl (PGI 2 - sodium salt) and a compound of formula III wherein X is iodine, wherein R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is n-pentyl, are prepared.
Aggregáció-gátló, illetve trombus-oldó hatás vizsgálataInvestigation of anti-aggregation and thrombus dissolving effects
A vizsgálatokat humán trombocita dús plazmán (PRP) végeztük. 1 ml plazmát vizsgáltunk módosított Born-féle aggregométerben.The assays were performed on human platelet rich plasma (PRP). One ml of plasma was assayed in a modified Born aggregometer.
1. A kontroll minta aggregációját 1X10-5 mól adenozin-difoszfáttal (ADP) váltottuk ki. A mért aggregációt (skálarészben) az idő függvényében az I. ábra . —.—. jelű görbéje mutatja.1. The control sample 1X10- aggregation was induced by 5 M adenosine diphosphate (ADP). The measured aggregation (in scale) as a function of time is shown in Figure I. -.-. .
2. 5—20 ng közötti mennyiségű PGI2-nátriumsót 0,05 mólos, 7,5 pH-jú TRIS-sósav-pufferben oldva, ml PRP-vel 1,5 percig szobahőmérsékleten inkubáltunk, majd aggregométerbe helyezve ΙχΙΟ-5 mól ADP hozzáadásával indukáltuk az aggregációt. Az aggregáció gátlása volt tapasztalható. A x—x—-x jelű görbe mutatja az aggregáció változását az idő függvényében az I. ábrán.From about 2. 5 to 20 ng of PGI 2 sodium salt dissolved in 0.05 M pH 7.5 Tris-HCl buffer ml PRP was incubated at room temperature for 1.5 minutes then placed ΙχΙΟ- aggregometer by addition of 5 M ADP induced aggregation. Inhibition of aggregation was observed. The curve x-x-x shows the change in aggregation over time in Figure I.
3. 50—200 ng fent megadott III általános képletű3. 50-200 ng of the above general formula III
5-halogén-prosztaciklin-származék a 2. pontban megadott körülmények között alkalmazva nem idézte elő az aggregáció gátlását. A mért adatokat az I. ábra o—o—o—o—o jelű görbéje szemlélteti.The 5-halo-prostacyclin derivative, when used under the conditions described in section 2, did not cause inhibition of aggregation. The measured data are plotted in Figure I, o-o-o-o-o.
4. 200 ng fent megadott III általános képletű 5halogén-prosztaciklin-származék jelenlétében ADP-vei kiváltott aggregáció 20 ng PGI2-nátriumsó hozzáadásával 50%-ig reverzálható volt. Ezen utóbbi vizsgálat eredményét az I. ábra x..x..x..x..x jelű görbéje mutatja.4. ADP-induced aggregation in the presence of 200 ng of the above 5-halo-prostacyclin derivative of formula III was reversible by the addition of 20 ng of PGI 2 sodium salt. The result of this latter test is shown in the curve x..x..x..x..x in Figure I.
A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.Further details of the process of the invention are illustrated by the following non-limiting examples.
1. példaExample 1
398 mg (1,12 mmól) PGF2a-hoz 32 ml vizet és 8 mlTo PGF 2? 398 mg (1.12 mmol), 32 mL of water and 8 mL
99,5 %-os ecetsavat adunk. A keletkező oldathoz 500 mg (3 mmól) kálium-jodid hozzáadása után keverés közben szobahőmérsékleten 80,1 mg (0,37 mmól) kálium-jodát 3 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük óra alatt. Téglavörös oldat keletkezik, amely 2—3 óra alatt csaknem teljesen elszíntelenedik.99.5% acetic acid was added. A solution of potassium iodate (80.1 mg, 0.37 mmol) in water (3 mL) was added dropwise to the resulting solution with stirring at room temperature (500 mg, 3 mmol). A brick-red solution is formed which almost colorless in 2-3 hours.
Ekkor a reakcióelegyhez 20 ml étert adunk, a fázisokat összerázás után szétválasztjuk, az éteres oldatot 0,5 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd 4 X 5 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton fénytől elzárva szárítjuk 0 °C-on. Szűrés és bepárlás után a maradékot 1 mmHg nyomáson súlyállandóságig eeetsav-mentesítjük. 486 mg (90%), főként a III általános képletnek megfelelő szerkezetű anyagból álló maradékot kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az endo és exo sztereoizomerek mintegy 5:1 arányú elegye igen kis mennyiségű kisebb és nagyobb polaritású szennyeződések mellett.At this time, 20 ml of ether are added to the reaction mixture, the phases are separated after shaking, the ether solution is washed with 0.5 ml of 10% sodium thiosulphate solution, 4 x 5 ml of water and dried over magnesium sulphate at 0 ° C. . After filtration and evaporation, the residue is acetic acid-free at a pressure of 1 mmHg to constant weight. 486 mg (90%) of the title compound is obtained, mainly from the structure of Formula III, which according to TLC is a 5: 1 mixture of endo and exo stereoisomers with very small amounts of minor and higher polarity impurities.
Ebből a termékből oszlopkromatográfiával (szilikagélen, eluensként kloroform :dioxán :ecetsav 20:10:1 arányú elegyét alkalmazva) kémiailag tiszta és sztereóegységes 6-endo-6,9a-oxido-5a-jód-lla,15a-dihidroxi13(E)-proszténsavat és 6-exo-6,9a-oxido-5p-jód-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsavat nyerünk, az előbbit 0,25, az utóbbit 0,30 Rf értékkel.This product is chemically pure and stereochemically pure 6-endo-6,9a-oxido-5a-iodo-11a, 15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid by column chromatography (silica gel, 20: 10: 1 chloroform: dioxane: acetic acid as eluent). and 6-exo-6,9a-oxido-5β-iodo-11α, 15α-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid, respectively, with an Rf of 0.25 and a latter of 0.30.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1 arányú elegyével végezzük.Thin layer chromatography on silica gel with 20: 10: 1 benzene dioxane / acetic acid.
A tiszta izomerek éteres diazometánnal 0 °C-on tör-3182583 ténő éterezéssel közel kvantitatív termeléssel metilészterré alakíthatók. A fenti körülmények között végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az endo III általános képletű vegyület (metilészter)The pure isomers can be converted to methyl ester by nearly quantitative yield with ethereal diazomethane at 0 ° C, at about 3182583. Thin layer chromatography under the above conditions gave endo III (methyl ester)
Rf = 0,40, míg az exo III általános képletű vegyület 5 (metilészter) Rf = 0,43 értékkel adott foltot.R f = 0.40, while the exo III Compound 5 (methyl ester) Rf value = 0.43, where stain.
2. példaExample 2
290 mg (0,82 mmól) PGF.,a 2 ml acetonitrillel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 140 mg (0,52 mmól) Ν,Ν'-dibróm-dimetil-hidantoint adunk. A reakció 5 perc alatt lejátszódik. A keletkező 6-endo-6,9aoxido-5a-bróm-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav 15 és 6-exo-6,9a-oxido-5p-bróm-ll«, l5a-dihidroxi-13(E)proszténsav aránya mintegy 5:1, minimális mennyiségű kisebb és nagyobb polaritású szennyeződések mellett. Az 1. példában megadott módon végzett vékonyrétegkromatografálás során az endo III általá- 20 nos képletű vegyület Rf = 0,22, az exo III általános képletű vegyület pedig Rf — 0,27 értéknél ad foltot.To a solution of 290 mg (0.82 mmol) of PGF. In 2 mL of acetonitrile was added 140 mg (0.52 mmol) of mm, Ν-dibromodimethylhydantoin at 0 ° C. The reaction is complete within 5 minutes. The resulting 6-endo-6,9aoxido-5α-bromo-11α, 15α-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid 15 and 6-exo-6,9a-oxido-5β-bromo-11β, 15α-dihydroxy-13 (E) Proteinic acid ratio of about 5: 1 with minimal amounts of minor and higher polarity impurities. Thin layer chromatography as described in Example 1 yields a spot at Rf = 0.22 for endo III and Rf at 0.27 for exo III.
Az oldószer eltávolítása után kapott 430 mg nyers terméket oszlopkromatográfiával (szilikagélen, kloroform-dioxán-ecetsav 20:5:1 arányú elegj'ével futtat- 25 va) tiszta exo III általános képletű vegyületre (31,1 mg), exo-endo III általános képletű vegyületek keverékére (94,5 mg) és tiszta endo III általános képletű vegyületre (102 mg) választjuk szét. A tiszta izomerek diazometánnal észterezhetők az 1. példában leírt mó- 30 dón. A metilészterek a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során — azt az 1. példában megadott módon végezve — a következő Rf értékeket adják: endo III általános képletű vegyület Rf = 0,35 exo III általános képletű vegyület Rf = 0,41. 35After removal of the solvent, the crude product (430 mg) was purified by column chromatography (silica gel, chloroform-dioxane-acetic acid 20: 5: 1) to give pure exo III (31.1 mg), exo-endo III. The mixture was separated into a mixture of compounds of formula (94.5 mg) and pure endo compound of formula III (102 mg). The pure isomers can be esterified with diazomethane in the same manner as in Example 1. The methyl esters in TLC - that given in Example 1 carrying out - is given in the following Rf values: endo compound of formula III Rf 0.35 Exo III compound R f = 0.41. 35
3. példaExample 3
20,5 mg (0,0579 mmól) PGF2a-t feloldunk 1 ml víz- 40 mentes piridinben. Kevertetés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 22,06 mg (0,0868 mmól) jód 0,5 ml piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 24 órán át· kevertetjük. Ezután 3 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az 45 elegyet 3X2 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat sorrendben 1 ml 10%-os, vizes nálrium-tioszulfát-oldattal, 4χ1 ml 0,5n sósav-oldattal, végül 1 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, 50 szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 26 mg enyhén sárga színű, sűrű olaj.20.5 mg (0.0579 mmol) of PGF 2 are dissolved in 1 ml of anhydrous pyridine. A solution of 22.06 mg (0.0868 mmol) of iodine in 0.5 ml of pyridine is added with stirring at room temperature. The reaction mixture was stirred under a stream of nitrogen at room temperature for 24 hours. Water (3 mL) was added and the mixture was extracted with ether (3 x 2 mL) and the combined extracts were treated with 1 mL of 10% aqueous sodium thiosulfate, 4 mL of 0.5N HCl, and 1 mL of saturated brine. solution. The ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was 26 mg of a slightly yellow, dense oil.
A terméket 3 g savval aktivált szilikagélen kromatografálva, eluensként etilacetát és metanol 9:1 arányú elegyét használva 6-endo- és 6-exo-6,9a-oxido-5- 55 jód-lla,15»-dihidroxi-13(E)-proszténsavak mintegy 4:1 arányú, 23 mg súlyú elegyét kapjuk.The product was chromatographed on 3 g of acid-activated silica gel, eluting with 9: 1 ethyl acetate: methanol, 6-endo and 6-exo-6,9a-oxido-5-iodo-15,15-dihydroxy-13 (E). 23 mg of a 4: 1 mixture of prostenoic acids.
4. példaExample 4
35,4 mg (0,1 mmól) PGF.2a-t feloldunk 2 ml acetonit rilben. Az oldathoz keverés közben 17,87 mg (0,11 mól jódmonokloridot adunk, majd 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük + 5 °C-ra, és 2 ml vízzel történő hígítás után 3X2 m éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot 1 m 1%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 1 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A mosott éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majű szűrjük, végül az oldószert ledesztilláljuk.35.4 mg (0.1 mmol) of PGF. 2 were dissolved in acetonitrile at 2 mL acetonitrile. To the solution was added 17.87 mg (0.11 mol) of iodine monochloride with stirring, then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to + 5 ° C and after dilution with water (2 ml), extracted with ether (3x2 m). Wash with 1 mL of 1% sodium bisulfite solution, then with 1 mL of brine, dry the washed ether solution over anhydrous sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent.
Maradékként 43 mg sárga olajat kapunk. Ezt a nyers terméket a 3. példában leírtak szerint kromatografálva a 6-endo- és a 6-exo-6,9x-oxido-5-jód-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsavak mintegy 2:1 arányú, 36 mg (74,8%) súlyú keverékét kapjuk.43 mg of a yellow oil are obtained. This crude product was chromatographed as described in Example 3 to give 6-endo and 6-exo-6,9x-oxido-5-iodo-15α-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acids in a ratio of about 2: 1. A mixture of 36 mg (74.8%) was obtained.
5. példaExample 5
175 mg (0,49 mmól) PGF2a 5 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 141 mg (0,55 mmól) N-bróm-kámforimidet adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A keletkező 6-endo6,9a-oxido-5a-bróm-lla,15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav és 6-exo-6,9a-oxido-5a-bróm-llot, 15a-díhídroxi-13(E)-proszténsav aránya mintegy 2:1. Az oldószer eltávolítása után kapott 320 mg nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eljárás megegyezik a 2. példában megadottal. 45 mg exo-, 60 mg endoizomert és 62 mg exo-endo-izomer elegyet kapunk.To a solution of PGF 2 (175 mg, 0.49 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added N-bromo-camphorimide (141 mg, 0.55 mmol) at room temperature with stirring. The reaction is complete within 3 hours. The resulting 6-endo-6,9a-oxido-5a-bromo-11a, 15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid and 6-exo-6,9a-oxido-5a-bromo-11a, 15a-dihydroxy-13 (E) ) -prostenoic acid ratio of about 2: 1. After removal of the solvent, the crude product (320 mg) was purified by column chromatography. The procedure is the same as in Example 2. 45 mg of exo, 60 mg of endo isomer and 62 mg of exo-endo isomer are obtained.
6. példaExample 6
973 mg PGF2a 10 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben 535 mg N-bróm-szukcinimidet és 5 ml diklórmetánt adagolunk. A reakció 80—90 perc alatt lejátszódik. A keletkezett III általános képletű bróm-származék 4:1 arányban tartalmazza az endo- és exo-izomert.To a solution of PGF 2 (973 mg) in dichloromethane (10 mL) was added N-bromosuccinimide (535 mg) and dichloromethane (5 mL). The reaction is complete within 80-90 minutes. The resulting bromine derivative of Formula III contains the endo and exo isomers in a ratio of 4: 1.
A nyers terméket a 2. példában megadott módon kromatográfiásan szétválasztjuk komponenseire. 131 mg exo-, 293 mg endo-izomert és 578 mg exo-endoizomer elegyet kapunk.The crude product was chromatographically separated into its components as in Example 2. 131 mg of exo, 293 mg of endo isomer and 578 mg of exo-endo isomer are obtained.
7. példaExample 7
251 mg PGF2a-t feloldunk 10 ml víz és 10 ml jégecet elegyében, majd ehhez az oldathoz 1 g káliumbromid 5 ml vízzel készült oldatát, végül 50 mg kálium-bromát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakció 3—4 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. A nyers termék súlya 342 mg. A kromatográfiás tisztítás után 65 mg exo-, 72 mg endo-izomert, és 103 mg exo-endoizomer elegyet kapunk.Dissolve 251 mg of PGF 2 in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of glacial acetic acid and add a solution of 1 g of potassium bromide in 5 ml of water and then 50 mg of potassium bromate in 5 ml of water. The reaction is complete within 3-4 hours. The reaction mixture was worked up as in Example 2. The crude product weighed 342 mg. Chromatographic purification yielded 65 mg of exo, 72 mg of endo isomer and 103 mg of exo-endo isomer.
-4182583-4182583
8. példaExample 8
450 mg (1,18 mmól) 15(S)-metil-PGF2a-metil-észtert feloldunk 15 ml acetonitrilben, és 6 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az oldathoz. Ezt követően keverés közben két óra alatt 872 mg (3,44 mmól) jódot adagolunk a rendszerhez. Az utolsó részlet beadása után 10 perccel a reakció lezajlott. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml étert adunk, és az elegyet 15 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldat felhasználásával két részletben kirázzuk. Az elkülönített vizes fázisokat 50 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat (reakcióelegy és az éteres extraktum) egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott vízmentes oldatból oszlopkromatográfiásan (futtatószer: 1% trietilamint tartalmazó 3:1 arányú metilénkloridaceton elegy) a következő vegyületeket izoláljuk:450 mg (1.18 mmol) of 15 (S) -methyl-PGF 2 α-methyl ester are dissolved in 15 ml of acetonitrile and 6 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are added. Subsequently, 872 mg (3.44 mmol) of iodine was added over 2 hours with stirring. 10 minutes after the last injection, the reaction was complete. Ether (50 ml) was added and the mixture was partitioned between 15 ml of 10% sodium thiosulphate solution. The separated aqueous layers were extracted with ether (50 mL), the organic layers (reaction mixture and ether extract) were combined, washed with water (2 x 10 mL) and brine (1x), dried over magnesium sulfate. From the resulting anhydrous solution, the following compounds were isolated by column chromatography (eluent: 3: 1 methylene chloride / acetone / 1% triethylamine):
mg 6-exo-6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil-lla, 15adihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter (Rf = 0,39)mg of 6-exo-6,9a-oxido-5-iodo-15 (S) -methyl-11a, 15adihydroxy-13 (E) -prostenoic acid methyl ester (R f = 0.39)
333 mg 6-endo-6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter (Rf = = 0,35) 150 mg izomer keverék. Kitermelés 86,0%.333 mg 6-endo-6,9a-oxido-5-iodo-15 (S) -methyl-11a, 15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid methyl ester (R f = 0.35) 150 mg isomeric mixture . Yield 86.0%.
mg (0,18 mmól) 6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil11a, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilésztert argon atmoszférában 1 ml metanolban oldunk, majd 0,4 ml 2,2 mólos, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk hozzá. 40 °C-on 3 óra alatt a reakció lezajlik. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml 0 °C-os étert adunk a maradékhoz, az oldatot 5 ml vízzel és 5 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 41 mg 15(S)-metil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido-A5-PGF1a-metilésztert kapunk. Rf = 0,49 (1% trietilamint tartalmazó 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel).6.9 mg (0.18 mmol) of methyl 6,9a-oxido-5-iodo-15 (S) -methyl-11a, 15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid are dissolved in 1 ml of methanol under argon, followed by 0.4 ml of 2 A 2M solution of sodium methoxide in methanol was added. The reaction was complete at 40 ° C for 3 hours. At this time, the reaction mixture was evaporated, ether (50 mL) was added to the residue, and the solution was partitioned between water (5 mL) and brine (5 mL) and dried over potassium carbonate. Evaporation of the ether 41 mg 15 (S) -methyl-5 (Z) -9-deoxy-6,9a-oxido-A 5 -PGF 1, methyl ester. R f = 0.49 (with 1: 1 hexane-acetone in triethylamine).
Ha a 15. példában megadott elszappanosítási lépést nátrium-hidroxid-oldattal elvégezzük, akkor a keletkezett 15(S)-metil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido-A5PGFjf-nátriumsó fehér kristályok alakjában kiválik az oldatból. 0. p.: 165—168 °C (blokk).If given in Example 15. saponification step is carried out with sodium hydroxide solution, then the resultant 15 (S) -methyl-5 (Z) -9-deoxy-6,9a-oxido-5 PGFjf The sodium salt white crystals precipitated from the solution. Mp: 165-168 ° C (block).
9. példaExample 9
551 mg (1,39 mmól) 16,16-dimetil-PGF2a-metilésztert feloldunk 10 ml éterben, és 16,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 0,48 g jód 19 ml éterrel készített oldatát adagoljuk hozzá 15 perc alatt. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd a 8. példában megadott módon dolgozzuk fel. 650 mg (89%) 6,9a-oxido-5-jód-16,16dimetil-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilésztert kapunk enyhén sárga olaj alakjában.16.16-Dimethyl-PGF 2 α-methyl ester (551 mg, 1.39 mmol) was dissolved in ether (10 mL) and saturated sodium bicarbonate solution (16.5 mL) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and a solution of 0.48 g of iodine in 19 ml of ether was added with stirring over 15 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was worked up as in Example 8. 650 mg (89%) of methyl 6,9a-oxido-5-iodo-16,16-dimethyl-11,15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid were obtained as a slightly yellow oil.
262 mg (0,5 mmól) fenti terméket a 8. példában megadott módon nátrium-metoxiddal reagáltatunk. 145 mg (80%) 16,16-dimetil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxidoAs-PGFja-metilésztert nyerünk színtelen olaj alakjában. Rf-= 0,55 (1% trietilamint tartalmazó 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel).The above product (262 mg, 0.5 mmol) was reacted with sodium methoxide as in Example 8. 145 mg (80%) of 16,16-dimethyl-5 (Z) -9-deoxy-6,9a-oxidoA s -PGFja acid methyl ester as a colorless oil. Rf = 0.55 (with 1: 1 hexane-acetone in triethylamine).
10. példaExample 10
Az 1. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód11a, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter 363 mg-ját (0,74 mmól) 5 ml benzolban oldjuk, 5 ml piridint és 0,3 ml (3,18 mmól) ecetsav-anhidridet adunk hozzá. A reakció egy nap alatt lejátszódik. A reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 2:1 térfogat10 arányú hexán-etil-acetát eleggyel). A reakció termelés 92%. Az izolált 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód-lla, 15adiacetoxi-13(E)-proszténsav-metilészter izomerjeinek Rf értékei az előbbi eluensben: 0,23 és 0,31. 280 mg „exo”, 38 mg „endo” izomert és 73 mg izomerkeveré15 két kapunk.363 mg (0.74 mmol) of the methyl ester of 9-deoxy-6,9a-oxido-5-iodo, 15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid obtained in Example 1 are dissolved in 5 ml of benzene, 5 ml of pyridine and Acetic anhydride (0.3 mL, 3.18 mmol) was added. The reaction is complete within a day. The reaction mixture was purified by column chromatography (silica gel, 30 g, 2: 1 hexane: ethyl acetate). The reaction yield was 92%. The Rf values of the isolated isomers of 9-deoxy-6,9a-oxido-5-iodo-15,15-diacetoxy-13 (E) -prostenoic acid in the former eluent were 0.23 and 0.31. 280 mg of the "exo", 38 mg of the "endo" isomer and 73 mg of the isomer mixture 15 are obtained in two.
11. példaExample 11
A 10. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód11a, 15a-diacetoxi-13(E)-proszténsav-metilészter 0,5 gját (0,84 mmól) feloldjuk 10 ml benzolban és 2 ml l,8-diazabieiklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá. A reakcióidő egy nap. A reakcióelegyet oszlopkroma25 tográfia segítségével tisztítjuk. (50 g szilikagélen, 1 térfogatszázalék trietilamint tartalmazó 3:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel.) A termelés: 316 mg (81%). A kapott termék 5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxidoA5-PGF]f-metilészter-ll,15-diacetát Rf értéke Merck gyártmányú „Kieselgel G” lapon 2:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel futtatva: 0,35.0.5 g (0.84 mmol) of the methyl ester of 9-deoxy-6,9a-oxido-5-iodo, 15a-diacetoxy-13 (E) -prostenoic acid obtained in Example 10 is dissolved in 10 ml of benzene and 2 ml of 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene is added. The reaction time is one day. The reaction mixture was purified by column chromatography. (50 g silica gel, 3: 1 v / v triethylamine in hexane / ethyl acetate). Yield: 316 mg (81%). The Rf of 5 (Z) -9-deoxy-6,9a-oxido [alpha] 5 -PGF] [beta] -methyl ester-11,15-diacetate was obtained using Merck "Kieselgel G" as a 2: 1 mixture of hexane-ethyl acetate: 0 , 35th
12. példaExample 12
900 mg (2,27 mmól) 16,16-dimetil-PGF2a-metil-észtert feloldunk 25 ml éterben, majd 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ke40 verés közben 0 °C-on 0,68 g (2,68 mmól) jód 27 ml éterrel készített oldatát adjuk 1 óra alatt. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőfokon. A két fázist elválasztjuk, az éteres részt 5%-os nátrium-tioszulfátoldattal, vízzel, végül telített, vizes konyhásóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradék nyers terméket 60 g szilikagélen 2:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegygyel kromatografáljuk. így 1,12 g (95%) 6-endo- és exo-9-dezoxi-5-jód-6,9a-oxido-16,16-dimetil-PGFja50 metilésztert nyerünk színtelen olaj formájában. Rf :0,63 és 0,61 etil-acetáttal futtatva.900 mg (2.27 mmol) of a-methyl ester of 16,16-dimethyl-PGF 2 are dissolved in 25 ml of ether and 25 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate are added and the reaction mixture is cooled to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of 0.68 g (2.68 mmol) of iodine in 27 mL of ether at 0 ° C with stirring for 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The two phases are separated, the ether layer is washed with 5% sodium thiosulfate solution, water, and finally with brine, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off. The crude residue was chromatographed on silica gel (60 g) with ethyl acetate-hexane (2: 1). 1.12 g (95%) of 6-endo and exo-9-deoxy-5-iodo-6,9a-oxido-16,16-dimethyl-PGF and 50 methyl ester are obtained as a colorless oil. Rf: 0.63 and 0.61 with ethyl acetate.
13. példaExample 13
855 mg (1,63 mmól) 9-dezoxi-5-jód-6,9a-oxido16,16-dimetil-PGFja-metilésztert feloldunk 5 ml piridinben, majd 2 ml ecetsav-anhidrid hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőfokon keverjük.9-Deoxy-5-iodo-6,9a-oxido-16,16-dimethyl-PGF? -Methyl ester (855 mg, 1.63 mmol) was dissolved in pyridine (5 mL), and then acetic anhydride (2 mL) was stirred at room temperature for 4 hours.
Ezután 20 ml vízzel hígítjuk, 3x25 ml etil-acetáttalThe reaction mixture was diluted with 20 ml of water and 3 x 25 ml of ethyl acetate
-5182583 extraháljuk, az egyesített szerves részt vízzel, 3 X10 ml 1 N sósav-oldattal, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített yizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. így 913 mg (92%) 5-jód-9-dezoxi-6,9a-oxido-16,16-dimetil-PGF]ametilészter-ll,15-diacetátot nyerünk színtelen olaj formájában. Rf: 0,51 hexán-etil-acetát 2:1 arányú elegyével futtatva.The combined organic extracts were washed with water, 3 x 10 mL of 1 N hydrochloric acid, 10 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, and finally with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. 913 mg (92%) of 5-iodo-9-deoxy-6,9a-oxido-16,16-dimethyl-PGF] -ethyl ester-11,15-diacetate are obtained in the form of a colorless oil. Rf: 0.51 with hexane-ethyl acetate (2: 1).
.<e. <E
14. példaExample 14
891 mg (1,47 mmól) 5-jód-9-dezQxi-6,9a-oxido16,16-dimetil-PGF aj-metilészter-11,15-diacetátot feloldunk 8,5 ml vízmentes benzolban és 1,66 ml 1,8diazabiciklo [5.4.0]undec-7-én hozzáadása után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőfokon. Ezután 20 ml benzol hozzáadása után a szerves részt 6 X 5 ml vízzel, végül 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így891 mg (1.47 mmol) of 5-iodo-9-desoxy-6,9a-oxido-16,16-dimethyl-PGF a-methyl ester-11,15-diacetate are dissolved in 8.5 ml of anhydrous benzene and 1.66 ml of After addition of 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, the reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature. After the addition of benzene (20 ml), the organic layer was washed with water (6 X 5 ml) and finally with saturated aqueous sodium chloride solution (5 ml). After drying over sodium sulfate, the filtrate was evaporated in vacuo to give
632,5 mg (90%) 16,16-dimetil-PGI2-metiI-észter-11,15diacetátot nyerünk enyhén sárga olaj formájában. Rf: 0,54 hexán — etil-acetát — trietil-amin 2:1:0,1 arányú elegyével futtatva.163,6-Dimethyl-PGI 2- methyl ester-11,15-diacetate (632.5 mg, 90%) was obtained as a slightly yellow oil. Rf: 0.54 with hexane-ethyl acetate-triethylamine (2: 1: 0.1).
Ή—NMR (CDC13):5,5 (2H, m CH = CH),1 H-NMR (CDCl 3 ): 5.5 (2H, m CH = CH),
5,3-5,1 (2H, m, CH—OAc),5.3-5.1 (2H, m, CH-OAc),
4,5-4,1 (2H, m, CH—0),4.5-4.1 (2H, m, CH-0),
4,19 (1H, t, 0—C = CH),4.19 (1H, t, O-C = CH),
3,67 (3H, s, COOCH3).3.67 (3H, s, COOCH 3 ).
15. példaExample 15
A 10. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jódlla,15a-diacetoxi-13(E)-proszténsav metilészter 300 ing-ját (0,50 mmól) feloldjuk 2,5 ml 2N metanolos nátrium-metoxid oldatban (50 mmól). Reakcióidő 12 óra. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen (trietil-aniin-éter eleggyel előfuttatott lapon) 1:1 arányú aceton etilacetát eleggyel futtatva követjük. A termék Rf = 0,58 értéknél jelentkezik. A reakcióelegyhez 1 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot adunk és további 2 órát kevertetjük szobahőfokon. A metanolt lepároljuk, a párlatból 0 °C-on kikristályosodik a PG12 nátriumsója. A csapadékot, szűrjük. 2χ2 ml 1 N nátrium-hidroxid oldattal mossuk, 20—24 órát szárítjuk.300 g (0.50 mmol) of the methyl ester of 9-deoxy-6,9a-oxido-5-iodo, 15a-diacetoxy-13 (E) -prostenoic acid obtained in Example 10 are dissolved in 2.5 ml of 2N methanolic sodium methoxide. solution (50 mmol). Reaction time is 12 hours. The reaction was followed by TLC on silica gel (pre-run on triethyl ether ether) with 1: 1 acetone / ethyl acetate. Rf = 0.58. To the reaction mixture was added 1 ml of 1N sodium hydroxide solution and the mixture was stirred at room temperature for a further 2 hours. The methanol was evaporated and the sodium salt of PG1 2 crystallized from the distillate at 0 ° C. The precipitate was filtered. Wash with 2 ml of 1 N sodium hydroxide solution and dry for 20-24 hours.
Termelés: 70%,Yield: 70%,
Ή NMR (DMSO-de-CDCl3) :4,18 (OC = CH)Ή NMR (DMSO-d e -CDCl 3) 4.18 (C = C = CH)
IRmax(KBr): 1725, 1678 cm-1 op.: 116—118 °CIRmax (KB r ): 1725, 1678 cm -1; mp 116-118 ° C
16. példaExample 16
Az 1. példában kapott 6,9a-oxido-5-jód-lla,15adihidroxi-13(E)-proszténsav 1 g-ját (2,08 mmól) feloldjuk 10 ml 2N metanolos nátrium-metoxid oldat12 bán (25 mmól). Reakcióidő 12 óra. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük. A kiindulási anyag foltjának eltűnése jelzi a reakció végét. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 4 ml vizet adunk hozzá. A PGI2-nátriumsó kinyerését a továbbiakban a 15. példában megadott módon végezzük. Kitermelés: 65%. A termék fizikai állandói azonosak a 15. példában megadottakkal.1 g (2.08 mmol) of 6,9a-oxido-5-iodo-15α-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid obtained in Example 1 is dissolved in 10 mL of 2N methanolic sodium methoxide solution (25 mmol). Reaction time is 12 hours. The reaction can be followed by thin layer chromatography. The disappearance of the starting material indicates the end of the reaction. The reaction mixture was concentrated and water (4 ml) was added. The recovery of the PGI 2 sodium salt is carried out as described in Example 15 below. Yield: 65%. The physical constants of the product are the same as in Example 15.
17. példaExample 17
A 3. példa szerint előállított 6-endo- és 6-exo-6,9aoxido-5-jód-1 la, 15a-dihidroxi- 13(E)-proszténsav izomerelegy 610 mg-ját feloldjuk 2 ml vízmentes tercbutanolban, majd hozzáadunk 0,5 mólos terc-butanolos nátrium-terc-butoxid-oldatból 10 ekvivalensnyit. Ezután a kapott elegyet nitrogén atmoszférában 40 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a tercbutanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 3 ml vizet adunk, az elegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük. A kivált PGI2-nátriumsó kristályokat kiszűrjük, 0,5 ml 0 °C-os IN nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 470 mg PGI2-nátriumsót kapunk.610 mg of the isomeric mixture of 6-endo- and 6-exo-6,9aoxido-5-iodo-11,15a-dihydroxy-13 (E) -prostenoic acid prepared in Example 3 are dissolved in 2 ml of anhydrous tert-butanol and 10 equivalents of a 5 molar solution of tert-butanol in sodium tert-butoxide. The resulting mixture was then stirred under nitrogen at 40 ° C for 1 hour. The tert-butanol was then evaporated in vacuo, water (3 ml) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. The precipitated crystals of PGI 2 sodium salt are filtered off, washed with 0.5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and dried in vacuo. This gives 470 mg of PGI 2 sodium salt.
IR (KBr pasztillában): 1694 cm-1 hullámszámnál az enoléterre jellemző abszorpciós sáv.IR (KBr pellet): 1694 cm-1 wavenumber characteristic absorption band of the enol ether.
18. példaExample 18
A 17. példában megadott módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 23 mg izomerelegyből indulunk ki és a reakciót vízmentes metanolban, 2,1 ekvivalensnyi 1 mólos metanolos tetrabutil-ammónium-hidroxidoldattal végezzük. PGI2-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Rf = 0,51 (80:20 térfogatarányú metanol—víz eleggyel szilikagélen).The procedure of Example 17 was repeated except that 23 mg of a mixture of isomers were used and the reaction was carried out in anhydrous methanol with 2.1 equivalents of 1 M methanolic tetrabutylammonium hydroxide solution. PGI 2 -tetrabutylammonium salt is obtained. Rf = 0.51 (80:20 v / v on silica gel).
Claims (8)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1722A HU182583B (en) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof |
DE19782808006 DE2808006A1 (en) | 1977-03-01 | 1978-02-24 | METHOD FOR PRODUCING PROSTACYCLIN AND ITS ANALOGS |
GB7724/78A GB1589200A (en) | 1977-03-01 | 1978-02-27 | Prostaglandin derivatives |
AT0141878A AT363621B (en) | 1977-03-01 | 1978-02-28 | METHOD FOR PRODUCING PROSTACYCLIN AND ITS ANALOGS |
JP2344878A JPS53137954A (en) | 1977-03-01 | 1978-03-01 | Process for preparing prostacycline and similar compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1722A HU182583B (en) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU182583B true HU182583B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=10994639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77CI1722A HU182583B (en) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53137954A (en) |
AT (1) | AT363621B (en) |
DE (1) | DE2808006A1 (en) |
GB (1) | GB1589200A (en) |
HU (1) | HU182583B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271183A (en) | 1976-12-31 | 1981-06-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Bicyclic prostaglandins |
FI71138C (en) | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ACTIVE BISYCLISKA PROSTAGLANDINER |
DE2902809A1 (en) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | NEW PROSTACYCLIN ANALOGS |
DE3035713A1 (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-29 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | 6,9-Epoxy 15-hydroxy prost-13-enoic and prostanoic acid derivs. - are antisecretories, bronchodilators, blood platelet aggregation inhibitors, antiulcer and antihypertensive cpds. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
JPS537665A (en) * | 1976-05-11 | 1978-01-24 | Wellcome Found | Novel ether* its preparation and its use |
FI71138C (en) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ACTIVE BISYCLISKA PROSTAGLANDINER |
JPS5395958A (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogues and process for their preparation |
-
1977
- 1977-03-01 HU HU77CI1722A patent/HU182583B/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-24 DE DE19782808006 patent/DE2808006A1/en active Granted
- 1978-02-27 GB GB7724/78A patent/GB1589200A/en not_active Expired
- 1978-02-28 AT AT0141878A patent/AT363621B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-01 JP JP2344878A patent/JPS53137954A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2808006A1 (en) | 1979-02-08 |
JPS53137954A (en) | 1978-12-01 |
DE2808006C2 (en) | 1988-07-14 |
GB1589200A (en) | 1981-05-07 |
ATA141878A (en) | 1981-01-15 |
AT363621B (en) | 1981-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
HU182583B (en) | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof | |
US3984454A (en) | Crystalline prostanoic acid esters | |
SU910118A3 (en) | Process for producing n -glucofuranozid-6-yl-n -nitrosocarbamide | |
JPH08269063A (en) | Pyripyropnene derivative | |
JPH0364510B2 (en) | ||
CA2772258C (en) | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes | |
JPS6317077B2 (en) | ||
US2441936A (en) | Imidazolones and method of preparation | |
HU197755B (en) | Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives | |
JP3298929B2 (en) | Novel method for producing carboxylic acid ester or carboxylic acid thioester | |
US4307244A (en) | Process for the preparation of methyl 2,2-dimethyl, -3-(2'methyl-propenyl)-cyclopropane-1,1-dicarboxylate | |
US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
DE3338832C2 (en) | ||
HU184917B (en) | Process for preparing 7-substituted pgi down 2 derivatives | |
JP2872468B2 (en) | Isocarbacycline derivatives, their production and photoaffinity labeling | |
JP2980992B2 (en) | Method for producing 6-halogeno-2-oxapregna-4,6-dien-3-one compound | |
JPH0616667A (en) | New production of pyrazolo(1,5-a)pyridine derivative | |
JPS6140669B2 (en) | ||
US3429875A (en) | Oxidation of 3-hydroxy-17-alkynyl-steroids | |
JP2571059B2 (en) | Method for producing 1,3,4-tri-O-acyl-2-deoxy-β-D-erythro-pentapyranose | |
US4026919A (en) | PGD2 Substituted esters | |
US4058551A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
DK143566B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING BETA, D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES | |
CA2348206A1 (en) | Isomerisation of 6beta-fluorosteroids into the corresponding 6alpha-fluoro derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |