Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderlvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rt ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R3 und R5 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor- Fluoroder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R, R2 oder R5 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und R1 als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.
Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, gemäss Hofmann zum Amin abbaut.
Das Ausgangsamid der allgemeinen Formel II kann in einfacher Weise durch Behandeln der Carbonsäure der allgemeinen Formel III
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in welcher R;, R2 und R die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, mit Thionylchlorid oder -bromid, resp. Phosphorylchlorid- oder -bromid und Reaktion des entstandenen Säurechlorids mit Ammoniak erhalten werden.
Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 - 6000 mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 0,5g 4-(mTrifluormethyl-phenyl) -furazan-3-carboxamid in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 80 ml Natriumhydroxyd in 2,95mol 6%ige Na-hypochlorit-lösung in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 78-80 Badtemperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriumhydroxyd in 0,25ml Wasser versetzt und 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird der Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert und gibt das reine 3-Amino-4-(m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87 bis 890, welches identisch ist mit der gemäss Beispiel 3c) hergestellten Substanz.
Das analog hergestellte 3-Amino -4-(o-chlorphenyl)-furazan schmilzt bei 53 - 55 .
In analoger Weise erhält man: 3-Amino-4-(o-methoxyphenyl)-furazan, Smp. 112- 1140; 3-Amino-4-(o-fluorphenyl)-furazan, Smp. 114 - 1160; 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan, Smp. 53 - 550; 3-Amino-4-(cc,c:,Xx-trifluor-o-tolyl)-furazan, Smp. 68 - 700; 3-Amino-4-(o-nitrophenyl)-furazan, Smp. 111 - 1120.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(m-Trifluorme thyl-phenyl)-furazan-3-carboxamid wird wie folgt hergestellt: a) 36 g m-Trifluormethyl -benzoylessigsäure- äthyl- ester werden in 232 ml 2n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 13,8 g Hydroxylammonium-chlorid versetzt. Die Lösung steht 1 Y2 Stunden bei Raumtemperatur und wird dann vorsichtig mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol-Petrol äther umkristallisiert. Man erhält so das reine (os,oc,cs- -Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon vom Smp. 90- 920.
b) 11,5 g (cr.,v,ja-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon werden in 31 ml 2n Natronlauge gelöst und mit 3,95 g Natriumnitrit versetzt. Die erhaltene, gelbliche Lösung wird dann zu 105 ml im Eisbad gekühlter 2n Schwefelsäure getropft.
Es fällt sofort ein Niederschlag aus. Man rührt die entstandene Suspension noch 30 Minuten, bei Raumtemperatur und filtriert dann die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Dann trocknet man und kristallisiert aus Benzol + Petroläther um. Man erhält so 10g (a,a,a- -Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon-3-oxim vom Smp. 125 bis 1280.
c) 54 ml einer gesättigten Natriumcarbonat-lösung werden mit 12g des nach b) erhaltenen Oxims versetzt, wobei zuerst eine violette Lösung entsteht, aus welcher bald ein Salz ausfällt. Diese Suspension wird am Rückfluss erhitzt, wobei wieder eine homogene Lösung entsteht, welche man 31/2 Minuten kocht. Die violette Farbe verschwindet und man erhält eine hellbraune Lösung, die abgekühlt wird und innerhalb 30 Minuten zu 150 ml auf 0- 50 gekühlte 2n Schwefelsäure getropft wird. Es fällt ein Produkt aus, das durch Zugabe von Äther gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Bicarbonat-lösung extrahiert. Die wässe- rige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure vorsichtig sauer gestellt.
Das ausgefallene öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol umkristallisiert; man erhält so 5,1 g 4-(m-Trifluormethyl-phenyl)-furazan-3- -carbonsäure vom Smp. 102 - 1030.
d) Man löst 5,5 a.a.cc-Trifluor-m-tolyl)-furazan-3- -carbonsäure in 15 ml Thionylchlorid und gibt 0,5 ml Dimethylformamid zu. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum das Thionylchlorid abgedampft. Das öl wird in Benzol gelöst, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,3 g Säurechlorid als gelbes öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
e) 1,5 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-car- bonsäurechlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung mit einem Strom Ammoniakgas während 3% Stunden versetzt. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und gibt 1,1 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan- -3-carboxamid vom Smp. 122 - 1240.
Andere 4-Phenyl-furazan-3-carboxamide können analog a) - e) erhalten werden.
Process for the production of new Furazanderlvaten
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of the general formula I
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in which Rt is a halogen atom, the nitro or trifluoromethyl group, a lower alkoxy or alkylthio group, R2 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group and R3 is hydrogen or a lower alkoxy group, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis.
In the compounds of the general formula I, R1, R3 and R5 can occupy the o-, m- or p-position. As a halogen atom, R1 can denote the chlorine, fluorine or bromine atom, R2 as a lower alkyl group can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl - or 2,2-dimethyl-propyl group; As a lower alkoxy group, R, R2 or R5 can, for example, be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and the 2,2- Dimethyl-propoxy group and R1 as a lower alkylthio group, for example the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.
Butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethyl-propylthio group.
Compounds of the general formula I are obtained by adding a compound of the general formula II
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in which R1, R2 and R3 have the meaning given under formula I, according to Hofmann degrades to the amine.
The starting amide of the general formula II can be obtained in a simple manner by treating the carboxylic acid of the general formula III
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in which R ;, R2 and R have the meaning given under formula I, with thionyl chloride or bromide, respectively. Phosphoryl chloride or bromide and reaction of the resulting acid chloride with ammonia are obtained.
The new active ingredients can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 6000 mg.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 0.5 g of 4- (mtrifluoromethyl-phenyl) -furazan-3-carboxamide in 2 ml of methanol is mixed with a solution of 80 ml of sodium hydroxide in 2.95 mol of 6% sodium hypochlorite solution in water. The mixture is kept at a bath temperature of 78-80 for 3 hours, then a solution of 0.26 g of sodium hydroxide in 0.25 ml of water is added and the mixture is refluxed for 7 hours. After cooling, the methanol is evaporated off and the residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from benzene-cyclohexane and gives the pure 3-amino-4- (m-trifluoromethyl) furazane of melting point 87 to 890, which is identical to the substance prepared according to Example 3c).
The 3-amino -4- (o-chlorophenyl) -furazan prepared analogously melts at 53-55.
In an analogous manner, the following is obtained: 3-amino-4- (o-methoxyphenyl) furazan, melting point 112-1140; 3-amino-4- (o-fluorophenyl) furazan, m.p. 114-1160; 3-amino-4- (o-chlorophenyl) furazan, m.p. 53-550; 3-Amino-4- (cc, c:, Xx-trifluoro-o-tolyl) -furazan, m.p. 68-700; 3-amino-4- (o-nitrophenyl) furazan, m.p. 111-1120.
The 4- (m-trifluoromethyl-phenyl) -furazan-3-carboxamide required as the starting product is prepared as follows: a) 36 g of ethyl m-trifluoromethyl-benzoyl acetate are dissolved in 232 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solution is cooled with an ice bath, and 13.8 g of hydroxylammonium chloride are added. The solution stands for 1 1/2 hours at room temperature and is then carefully treated with conc. Hydrochloric acid acidified. The precipitated product is extracted with methylene chloride, the organic layer is washed with water, dried, filtered off and evaporated. The crude product is recrystallized in benzene-petroleum ether. The pure (os, oc, cs- trifluoro-m-tolyl) -isoxazolone with a melting point of 90-920 is obtained in this way.
b) 11.5 g (cr., v, ja-trifluoro-m-tolyl) -isoxazolone are dissolved in 31 ml of 2N sodium hydroxide solution and mixed with 3.95 g of sodium nitrite. The yellowish solution obtained is then added dropwise to 105 ml of 2N sulfuric acid cooled in an ice bath.
A precipitate forms immediately. The resulting suspension is stirred for a further 30 minutes at room temperature and the crystals are then filtered off and washed with water. Then it is dried and recrystallized from benzene + petroleum ether. This gives 10 g of (a, a, a- -trifluoro-m-tolyl) -isoxazolone-3-oxime with a melting point of 125 to 1280.
c) 54 ml of a saturated sodium carbonate solution are mixed with 12 g of the oxime obtained according to b), a purple solution first being formed from which a salt soon precipitates. This suspension is heated to reflux, a homogeneous solution again being formed, which is boiled for 31/2 minutes. The violet color disappears and a light brown solution is obtained, which is cooled and added dropwise to 150 ml of 2N sulfuric acid cooled to 0-50 within 30 minutes. A product precipitates out and is dissolved by adding ether. The organic layer is separated and extracted with saturated bicarbonate solution. The aqueous phase is treated with activated charcoal, filtered and concentrated with conc. Hydrochloric acid carefully acidified.
The precipitated oil is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried, filtered and evaporated.
The residue is recrystallized from benzene; 5.1 g of 4- (m-trifluoromethylphenyl) furazan-3-carboxylic acid with a melting point of 102-1030 are obtained.
d) Dissolve 5.5 a.a.cc-trifluoro-m-tolyl) -furazan-3-carboxylic acid in 15 ml of thionyl chloride and add 0.5 ml of dimethylformamide. The solution is refluxed for 1 hour and then the thionyl chloride is evaporated off in vacuo. The oil is dissolved in benzene, filtered and evaporated. 6.3 g of acid chloride are obtained as a yellow oil, which is used further without further purification.
e) 1.5 g of 4- (m-trifluoromethylphenyl) furazan-3-carboxylic acid chloride are dissolved in 30 ml of chloroform and a stream of ammonia gas is added for 3% hours while cooling with ice. The suspension is diluted with water and the chloroform phase is separated off, washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized in chloroform-cyclohexane and 1.1 g of 4- (m-trifluoromethylphenyl) furazan-3-carboxamide with a melting point of 122-1240 are added.
Other 4-phenyl-furazan-3-carboxamides can be obtained analogously to a) - e).