Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, (I)
EMI1.1
in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, ein niedere Alkoxy, oder Alkylthiogruppe oder in o- oder m-Stellung eine niedere Alkylgruppe.
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen. insbesondere 3-Amino-4-(o-tolyl)- und 3-Amino -4-(o-chlor-phenyl)-furoxan, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind zentrale Muskelrelaxantien mit guter antikonvulsiver Wirkung. Diese Wirkungsqualitäten werden durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
W. Teobald und H. A. Kunz, Arzneimittel-Forsch. 13, 122-125 (1963)] nachgewiesen. Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von pathologisch erhöhtem Muskeltonus, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Torticollis, Spondylitis und Discopathien verwendet werden. Man kann sie auch mit Antirheumatica oder Analgetica kombinieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rl, R und R3 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten und als niedere Alkylthiogruppe zum Beispiel die Methylthio-, Äthylthio-. Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe. R1 und R2 können als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe und R1, R oder R3 als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxysowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe bedeuten.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oxydiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, (ID
EMI1.2
in welcher R1, R und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze einer solchen Verbindung.
Als Alkalimetallsalze kann man z.B. Natrium- oder Kaliumsalze und als Erdalkalimetallsalze Calciumsalze verwenden.
Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Brom oder Chlor in saurem Medium und Kaliumferricyanid in alkalischem Medium.
Als saures Medium kann z. B eine Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder eine Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, verwendet werden. Geeignete alkalische Medien bilden z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium- bzw. Calciumhydroxyd, sowie entsprechende Carbonate, und insbesondere Ammoniak, vorzugsweise in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser. Es ist vorteilhaft, die Oxydationsmittel in äquivalenten Mengen einzusetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich z. B. Verbindungen, deren Reste R1, R2 und R3 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I genannt sind, sowie die erwähnten Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze solcher Verbindungen. Man erhält die Phenylglyoxime der allgemeinen Formel II beispielsweise, wenn man von Phenylacetonitrilen ausgeht, die im Benzolkern durch die Reste R1, R. und R3 substituiert sind und diese Phenylacetonitrile mit Butylnitril in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol zu den entsprechenden Phenylglyoxynitril-oximen umsetzt, an die 1 Moläquivalent Hydroxylamin in Methanol-Wasser angelagert wird.
Nach einem weiteren Verfahren können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II z. B. wie folgt erhalten werden: Man geht von Natriumsalzen der Phenylglyoxal-aldoxime aus, die im Benzolkern durch die Reste R1, R. und R substituiert sind und führt diese Aldoxime mit Hydroxylamin in Äthanol in entsprechende Phenylglyoxime über; diese Glyoxime liefern mit Distickstofftetroxid in Äther die entsprechenden Phenylglyoxylonitril-oxid-oxime, an welche in Äther 1 Moläquivalent Ammoniak angelagert wird.
Die täglichen Dosen der Wirksubstanzen bewegen sich zwischen 45 und 6000 mg für erwachsene Personen von normalem Körpergewicht. Für Kinder gilt der entsprechend dem Körpergewicht verminderte Dosierungsbereich. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen, enthalten vorzugsweise 15 bis 1000 mg der Verbindungen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Man versetzt ein Gemisch von 21,4g (0,1 Mol) rohem 1 - Amino -2- (o - chlor - phenyl) - - glyoxim vom Smp. 1510, 214 ml 2-n. Schwefelsäure und 200 g Eis innerhalb 15 Minuten unter kräftigem Rühren mit 16g (0,1 Mol) Brom in 2 Liter Eiswasser. Dabei fällt ein hellgelber Niederschlag aus. Man filtriert die Suspension, wäscht mit Eiswasser nach und löst den Niederschlag in 100ml Äther und 150ml Essigsäureäthylester. Die Lösung wird mit 50ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Cyclohexan um, wonach man das reine 3- Amino -4- (o - chlor - phenyl) - furoxan vom Smp. 1160 erhält.
Die Ausgangsverbindung, das rohe 1-Amino-2-(o -chlor-phenyl)-z-glyoxim, wird wie folgt erhalten: b) 38,6 g (0,25 Mol) (o - Chlor - phenyl) - acetonitril [vgl. J.F. Bunnet et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1691 (1961)] werden unter Eiskühlung und Rühren portionenweise in eine Lösung von 28,7g (0,28 Mol) Butylnitril und 17,7 g (260 mMol) Natriumäthylat in 260 ml Äthanol eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 400. Man rührt die erhaltene Suspension noch eine Stunde bei 200, filtriert vom Niederschlag und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man vereinigt die beiden festen Phasen, den Niederschlag und den Rück stand, löst sie in 200 ml Wasser und wäscht die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Äther. Nun wird die wässrige Lösung mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Das Rohprodukt fällt aus; man filtriert es ab und wäscht es mit Wasser.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Chloroform-Äther erhält man das (o-Chlor-phenyl)-glyoxylonitril-oxim vom Smp. 1240.
c) 1,8 g (10 mMol) des nach b) erhaltenen Glyoxylonitril-oxims, 3,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,2 g (50 mMol) Natriumacetat werden in einem Gemisch von 50ml Wasser und 20ml Methanol 4 Stunden auf 600 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, extrahiert den erhaltenen Rückstand dreimal mit je 100 ml Äther. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform erhält man 1-Amino-2 -(o-chlor-phenyl)-lsc-glyoxim vom Smp. 1510, das nach Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie ca. 5% !o-Isomeres enthält.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1 -Amino-2-(p-chlor-phenyl)-z-glyoxim vom Smp. 1680 mit Brom das Endprodukt 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-fur- oxan vom Smp. 950. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(p-chlor-phenyl)-,-glyoxim wird analog Beispiel 1 b) und c) ausgehend von (p-Chlor-phenyl)-acetonitril [vgl. F. Beilstein und A. Kuhlberg, Ann. Chem. 147, 347 (1868)] über das Zwischenprodukt (p-Chlor-phenyl) glyoxylonitril-oxim (Rohprodukt) erhalten.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1-Ami no - 2 - (xF - trifluor-m-tolyl)-,sc-glyoxim vom Schmelzpunkt 1310 das Endprodukt 3-Amino-4-(tz,a,-trifluor- -m-tolyl)-furoxan vom Smp. 85 . Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(,x,loo,x-trifluor-m-tolyl)-5C-glyoxim wird analog Beispiel 1 b) und c) ausgehend von (,, -Trifluor-m-tolyl)-acetonitril Wgl. C.A. 59, 2815 (1963); B.E. Rosenkranzt et al., J. Chem. End. Data 8 (2), 237238 (1963)] über das Zwischenprodukt (os,x,l5c-Trifluor- -m-tolyl)-lx-glyoxylonitril-oxim vom Smp. 800 erhalten.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1-Amino-2-(3,4-xylyl)-;c-glyoxim vom Smp. 152 bis 1540 das Endprodukt 3- Amino -4 - (3,4 - xylyl) - furoxan vom Smp. 1210. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino -2-(3,4-xylyl)-s-glyoxim wird wie folgt hergestellt.
b) Eine Lösung von 72g rohem Natriumsalz des (3,4-Xylyl)-glyoxal-aldoxims [vgl. M. Furukawa, T. Ueda, Chem. Pharm, Bull. (Tokio) 8, 867 (1960)] in 200 ml Eiswasser wird mit 300 ml Äthanol und 27,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Man rührt die erhaltene Suspension 16 Stunden. Es bildet sich eine Lösung, die mit Aktivkohle entfärbt wird. Man dampft das Äthanol ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt.
Man kocht diese Suspension 10 Minuten unter Rückfluss, kühlt sie ab und filtriert vom Niederschlag, der noch mit ein wenig kaltem Chloroform gewaschen wird.
Das erhaltene (3,4-Xylyl)-glyoxim schmilzt bei 164-1650.
c) Zu einer Suspension von 18,5 g (3,4-Xylyl)-glyoxim in 160ml abs. Äther gibt man eine Lösung von 9,6 g flüssigem Distickstoff-tetroxid in 50ml abs. Äther. Das
Reaktionsgemisch wird 10 Minuten im Eisbad, dann noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird es zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit etwas Äther gewaschen. Man erhält (3,4-Xylyl)glyoxylonitril-oxid-oxim vom Smp. 77 bis 780.
d) Eine Lösung von 8,8 g des nach c) erhaltenen Oxims in 330ml Äther wird auf 0 bis 50 gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren innerhalb 10 Minuten mit 11,3 ml konz. wässriger Ammoniaklösung versetzt. Man rührt die erhaltene, gelbliche Emulsion bei Raumtemperatur 16 Stunden und säuert sie anschliessend unter Kühlung mit Eiswasser mit 6-n. Salzsäure an. Die saure, wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit wenig Aktivkohle gereinigt und filtriert. Man neutralisiert das farblose Filtrat mit festem Natriumhydrogencarbonat sorgfältig. Ein farbloses, kristallines Rohprodukt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400 getrocknet. Man erhält 1-Amino - 2 - (3,4 - xylyl)-x-glyoxim vom Schmelzpunkt 152 bis 154.
Beispiel 5 a) 9,3 g (48 mMol) rohes 1-Amino-2-(o-tolyl)-,-gly- oxim werden in 100 ml eiskalter 1-n. Schwefelsäure gelöst. Dieser Lösung fügt man unter kräftigem Rühren 22 mol einer zweimolaren Lösung von Bromwasser zu.
Es fällt ein gelber, schmieriger Niederschlag aus, der, nach dem man ihn mit 100ml Cyclohexan bei Raumtemperatur 5 Minuten umgerührt hat, abfiltriert wird.
Man wäscht den Filterrückstand mit Wasser und löst ihn in 250 ml Benzol. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, liefert das reine 3-Amino-4-(o-tolyl)-furoxan vom Smp. 1210.
Der Ausgangsstoff, das 1 - Amino - 2 - (o-tOlyl)-,a-gly- oxim, wird wie folgt hergestellt: b) Man gibt portionenweise 34,0 g (0,25 Mol) (o-Tolyl)-acetonitril unter kräftigem Rühren zu einer in Eis gekühlten Lösung von 2O,7 g Butylnitrit in 260ml 1-n.
äthanolischer Natriumäthylatlösung. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 400. Man rührt die erhaltene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur, filtriert sie und dampft das Filtrat zur Trockene ein.
Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Äther gewaschen. Man säuert die wässrige Lösung mit 2-n. Salzsäure an, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man rohes (o-Tolyl)-glyoxylonitril-oxim.
c) 1,75 g (10 Mol) des nach b) erhaltenen Oxims, 3,5 g (50 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,2 g (SOmMol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 20 ml Methanol 4 Stunden auf 600 erwärmt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand zweimal mit je 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Chloroform um, wonach man rohes 1-Amino-2-(o-tolyl)-a- -glyoxim erhält.
Beispiel 6
Eine Lösung von 12,35 g (50 mMol) 1-Amino-2 -(Ix,,x,a-trifluor-m-tolyl)-,x-glyoxim (vgl. Beispiel 3) und 1,100 Liter 2,4%iger wässriger Ammoniaklösung wird bei 50 innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 33,00g (0,1 Mol) Kaliumferricyanid in 250ml Wasser versetzt. Man nutscht den Niederschlag, der ausfällt, ab, nimmt ihn in 300 ml Äther auf und trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff digeriert, wonach 3-Amino-4-(oc,x,a-trifluor-m-tolyl)-fur- oxan vom Smp. 850 kristallisiert.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 1-Amino-2-(o-chlor-phenyl)-,x-glyoxim [vgl. Beispiel 1 c)] das 3-Amino-4-(o-chlor-phenyl)-furoxan vom Smp. 1160; b) aus 1 -Amino-(p-chlor-phenyl)-z-glyoxim (vgl. Beispiel 2) das 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-furoxan vom Smp. 950; c) aus l-Amino-3,4-xylyl),a-glyoxim [vgl. Beispiel 4 d)] das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furoxan vom Smp. 1210, und d) aus 1 -Amino-2-(o-tolyl)-glyoxim [vgl. Beispiel 5 c)] das 3-Amino-4(-o-Tolyl)-furoxan vom Smp. 1210.
Process for the production of new furoxane derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furoxane derivatives.
Compounds of the general formula I, (I)
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in which R1 is a halogen atom, the nitro or the trifluoromethyl group, a lower alkoxy or alkylthio group or in the o- or m-position a lower alkyl group.
R2 denotes hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group and R3 denotes hydrogen or a lower alkoxy group.
have not yet become known.
As has now been found, have such compounds. in particular 3-amino-4- (o-tolyl) and 3-amino -4- (o-chlorophenyl) furoxane, valuable pharmacological properties. They are central muscle relaxants with good anticonvulsant effects. These effectiveness qualities are determined by selected standard tests [cf.
W. Teobald and H. A. Kunz, Arzneimittel-Forsch. 13, 122-125 (1963)]. The new compounds can be used to treat pathologically increased muscle tone, e.g. B. be used in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, torticollis, spondylitis and discopathies. They can also be combined with anti-inflammatory drugs or analgesic drugs.
In the compounds of the general formula I, R1, R and R3 can occupy the o-, m- or p-position.
As a halogen atom, R1 can represent the chlorine, fluorine or bromine atom and, as a lower alkylthio group, for example methylthio, ethylthio. Propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert. Butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group. As a lower alkyl group, R1 and R2 can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethylpropyl and R1, R or R3 as a lower alkoxy group, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and the 2,2-dimethyl mean propoxy group.
To prepare the compounds of general formula I according to the invention, a compound of general formula II (ID
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in which R1, R and R3 have the meaning given under formula I, or an alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salt of such a compound.
The alkali metal salts can be e.g. Use sodium or potassium salts and calcium salts as alkaline earth metal salts.
Suitable oxidizing agents are e.g. B. bromine or chlorine in an acidic medium and potassium ferricyanide in an alkaline medium.
As the acidic medium, for. B a carboxylic acid, such as. B. acetic acid, or a mineral acid, especially sulfuric acid, preferably in a hydroxyl-containing solvent, such as. B. water can be used. Suitable alkaline media form z. B. alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, potassium or calcium hydroxide, and corresponding carbonates, and in particular ammonia, preferably in solvents containing hydroxyl groups, such as water. It is advantageous to use the oxidizing agents in equivalent amounts.
Suitable starting materials of the general formula II are, for. B. Compounds whose radicals R1, R2 and R3 match the groups which are named after formula I, as well as the mentioned alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts of such compounds. The phenylglyoximes of the general formula II are obtained, for example, when starting from phenylacetonitriles which are substituted in the benzene nucleus by the radicals R1, R. and R3 and these phenylacetonitriles are converted with butyl nitrile in the presence of sodium ethylate in ethanol to give the corresponding phenylglyoxynitrile oximes the 1 molar equivalent of hydroxylamine is added on in methanol-water.
According to a further process, the starting materials of the general formula II, for. B. be obtained as follows: Sodium salts of phenylglyoxal aldoximes are used, which are substituted in the benzene nucleus by the radicals R1, R. and R, and these aldoximes are converted into corresponding phenylglyoximes with hydroxylamine in ethanol; Together with dinitrogen tetroxide in ether, these glyoximes produce the corresponding phenylglyoxylonitrile oxide oximes, to which 1 molar equivalent of ammonia is attached in ether.
The daily doses of the active substances range between 45 and 6000 mg for adults of normal body weight. For children, the dose range reduced according to body weight applies. Suitable unit dosage forms, such as dragees, tablets, capsules, suppositories and ampoules, preferably contain 15 to 1000 mg of the compounds.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) A mixture of 21.4 g (0.1 mol) of crude 1 - amino -2- (o - chloro - phenyl) - - glyoxime of melting point 1510, 214 ml of 2-n is added. Sulfuric acid and 200 g of ice within 15 minutes with vigorous stirring with 16 g (0.1 mol) of bromine in 2 liters of ice water. A light yellow precipitate separates out. The suspension is filtered, washed with ice water and the precipitate is dissolved in 100 ml of ether and 150 ml of ethyl acetate. The solution is washed with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from benzene-cyclohexane, after which the pure 3-amino -4- (o - chloro - phenyl) - furoxane with a melting point of 1160 is obtained.
The starting compound, the crude 1-amino-2- (o -chlorophenyl) -z-glyoxime, is obtained as follows: b) 38.6 g (0.25 mol) (o-chloro-phenyl) -acetonitrile [ see. J.F. Bunnet et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1691 (1961)] are added in portions to a solution of 28.7 g (0.28 mol) of butyl nitrile and 17.7 g (260 mmol) of sodium ethylate in 260 ml of ethanol while cooling with ice and stirring. The temperature of the reaction mixture rises to 400. The resulting suspension is stirred for a further hour at 200, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The two solid phases are combined, the precipitate and the residue are, they are dissolved in 200 ml of water and the aqueous phase is washed three times with 100 ml of ether each time. Now the aqueous solution with 2-n. Hydrochloric acid acidified. The crude product precipitates; it is filtered off and washed with water.
The (o-chloro-phenyl) -glyoxylonitrile oxime with a melting point of 1240 is obtained by recrystallizing the crude product from chloroform-ether.
c) 1.8 g (10 mmol) of the glyoxylonitrile oxime obtained according to b), 3.5 g of hydroxylamine hydrochloride and 4.2 g (50 mmol) of sodium acetate are in a mixture of 50 ml of water and 20 ml of methanol for 4 hours for 600 warmed up. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue obtained is extracted three times with 100 ml of ether each time. The ether phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. After recrystallization of the residue from chloroform, 1-amino-2 - (o-chlorophenyl) -lsc-glyoxime with a melting point of 1510 is obtained which, according to thin layer chromatography and NMR spectroscopy, contains about 5% of the isomer.
Example 2
Analogously to Example 1 a), starting from 1-amino-2- (p-chlorophenyl) -z-glyoxime of melting point 1680 with bromine, the end product 3-amino-4- (p-chlorophenyl) -fur- is obtained oxane with a melting point of 950. The 1-amino-2- (p-chlorophenyl) -, - glyoxime used as starting material is analogous to Example 1 b) and c) starting from (p-chloro-phenyl) acetonitrile [cf. F. Beilstein and A. Kuhlberg, Ann. Chem. 147, 347 (1868)] via the intermediate (p-chloro-phenyl) glyoxylonitrile-oxime (crude product).
Example 3
Analogously to Example 1 a), starting from 1-amino-2 - (xF - trifluoro-m-tolyl) -, sc-glyoxime with a melting point of 1310, the end product 3-amino-4- (tz, a, -trifluoro- - m-tolyl) -furoxane of m.p. 85. The 1-amino-2 - (, x, loo, x-trifluoro-m-tolyl) -5C-glyoxime used as starting material is analogous to Example 1 b) and c) starting from (,, -trifluoro-m-tolyl) - acetonitrile Wgl. C.A. 59: 2815 (1963); B.E. Rosenkranzt et al., J. Chem. End. Data 8 (2), 237238 (1963)] via the intermediate (os, x, 15c-trifluoro-m-tolyl) -lx-glyoxylonitrile oxime with a melting point of 800.
Example 4 a) Analogously to Example 1 a), starting from 1-amino-2- (3,4-xylyl) -; c-glyoxime with a melting point of 152 to 1540, the end product 3-amino -4 - (3,4 - xylyl) - furoxan with a melting point of 1210. The 1-amino -2- (3,4-xylyl) -s-glyoxime used as starting material is prepared as follows.
b) A solution of 72g of crude sodium salt of (3,4-xylyl) -glyoxal-aldoxime [cf. M. Furukawa, T. Ueda, Chem. Pharm, Bull. (Tokyo) 8, 867 (1960)] in 200 ml of ice water is mixed with 300 ml of ethanol and 27.0 g of hydroxylamine hydrochloride. The suspension obtained is stirred for 16 hours. A solution forms which is decolorized with activated charcoal. The ethanol is evaporated off and the residue is diluted with water. The precipitated crude product is filtered off, washed with water, dried and suspended in 100 ml of chloroform.
This suspension is refluxed for 10 minutes, cooled and filtered to remove the precipitate, which is washed with a little cold chloroform.
The (3,4-xylyl) glyoxime obtained melts at 164-1650.
c) To a suspension of 18.5 g of (3,4-xylyl) glyoxime in 160 ml of abs. A solution of 9.6 g of liquid dinitrogen tetroxide in 50 ml of abs is given to ether. Ether. The
The reaction mixture is stirred for 10 minutes in an ice bath, then for a further half an hour at room temperature.
Then it is evaporated to dryness and the residue washed with a little ether. (3,4-Xylyl) glyoxylonitrile oxide oxime with a melting point of 77 to 780 is obtained.
d) A solution of 8.8 g of the oxime obtained according to c) in 330 ml of ether is cooled to 0 to 50 and at this temperature with stirring within 10 minutes with 11.3 ml of conc. aqueous ammonia solution added. The yellowish emulsion obtained is stirred at room temperature for 16 hours and then acidified with 6-n while cooling with ice water. Hydrochloric acid. The acidic, aqueous phase is separated off, washed with ether, cleaned with a little activated charcoal and filtered. The colorless filtrate is carefully neutralized with solid sodium hydrogen carbonate. A colorless, crystalline crude product precipitates out. It is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 400. 1-Amino - 2 - (3,4 - xylyl) -x-glyoxime with a melting point of 152 to 154 is obtained.
Example 5 a) 9.3 g (48 mmol) of crude 1-amino-2- (o-tolyl) -, - glyoxime are added to 100 ml of ice-cold 1-n. Dissolved sulfuric acid. 22 mol of a two-molar solution of bromine water are added to this solution with vigorous stirring.
A yellow, greasy precipitate separates out, which is filtered off after it has been stirred with 100 ml of cyclohexane at room temperature for 5 minutes.
The filter residue is washed with water and dissolved in 250 ml of benzene. The benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue, recrystallized from carbon tetrachloride, gives the pure 3-amino-4- (o-tolyl) -furoxane with a melting point of 1210.
The starting material, the 1 - amino - 2 - (o-tOlyl) -, a-glyoxime, is prepared as follows: b) 34.0 g (0.25 mol) (o-tolyl) acetonitrile are added in portions with vigorous stirring to a solution, cooled in ice, of 2O.7 g of butyl nitrite in 260ml of 1N.
ethanolic sodium ethylate solution. The temperature of the reaction mixture rises to 400. The suspension obtained is stirred for one hour at room temperature, filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The filter residue and the evaporation residue are combined, dissolved in 200 ml of ice water and washed with ether. The aqueous solution is acidified with 2-n. Hydrochloric acid, whereupon a precipitate separates out. This is filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from chloroform gives crude (o-tolyl) glyoxylonitrile oxime.
c) 1.75 g (10 mol) of the oxime obtained according to b), 3.5 g (50 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 4.2 g (50 mmol) of sodium hydrogen carbonate are in a mixture of 50 ml of water and 20 ml of methanol 4 Heated to 600 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from chloroform, after which crude 1-amino-2- (o-tolyl) -a- -glyoxime is obtained.
Example 6
A solution of 12.35 g (50 mmol) of 1-amino-2 - (Ix ,, x, a-trifluoro-m-tolyl) -, x-glyoxime (see Example 3) and 1.100 liters of 2.4% strength aqueous ammonia solution is mixed with a solution of 33.00 g (0.1 mol) potassium ferricyanide in 250 ml water within 10 minutes at 50. The precipitate that separates out is sucked off, taken up in 300 ml of ether and the ether solution is dried over magnesium sulfate. The ethereal solution is evaporated and the residue digested with carbon tetrachloride, after which 3-amino-4- (oc, x, a-trifluoro-m-tolyl) -furoxane with a melting point of 850 crystallizes.
Example 7
The following end products are obtained analogously to Example 6: a) from 1-amino-2- (o-chlorophenyl) -, x-glyoxime [cf. Example 1 c)] 3-amino-4- (o-chlorophenyl) furoxane with a melting point of 1160; b) from 1-amino- (p-chlorophenyl) -z-glyoxime (cf. Example 2) the 3-amino-4- (p-chlorophenyl) -furoxane with a melting point of 950; c) from l-amino-3,4-xylyl), a-glyoxime [cf. Example 4 d)] the 3-amino-4- (3,4-xylyl) furoxane of melting point 1210, and d) from 1-amino-2- (o-tolyl) -glyoxime [cf. Example 5 c)] the 3-amino-4 (-o-tolyl) -furoxane with a melting point of 1210.