Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rt und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyloder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein, R1 kann die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIb,
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oder
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in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Die Reduktion wird vorteilhafterweise mit Zink in verdünnter Essigsäure oder mit Zinnchlorür in einem Essigsäure-Salzsäuregemisch bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Lösungsmittel kann die Essigsäure allein oder ein Gemisch derselben mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem niederen Alkohol dienen.
Die als Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel IIa dienenden 3-Amino-4-phenyl-furoxane können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man z. B. ein im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von R1 und R substituiertes l-Amino-2-phenyl- glyoxim oxydiert. Als Oxydationsmittel kommen Halogene wie Chlor oder Brom, sowie auch Kalium-ferricyanidlösungen in Betracht. Man kann die 3-Amino 4-phenyl-furoxane auch durch Umsetzen von im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für R1 und R2 substituierten Phenylglyoximen mit Ammoniak und Kaliumferricyanid in wässriger Lösung erhalten.
Die so erhaltenen 3-Amino-4-phenylfuroxane der allgemeinen Formel IIa lagern sich beim Erhitzen oder unter UV-Beleuchtung vollständig in die isomere Form, die 4-Amino-3-phenylfuroxane der allgemeinen Formel lib um.
Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 550 mg (3 mMol) 3-Amino-4-(o tolyl)-furoxan in 50 ml Eisessig wird mit einer Lösung vovn 4,5 ml SnCI2 in EssigsäurelSalzsäure (zubereitet nach Ber. 50 (1917) 1539) versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 200 stehen gelassen und dann einge; dampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 25 mol 5n Natronlauge versetzt und dann 2 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherphase über Kaliumcarbonat und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert spontan. Man erhält so 3-Amino-4-(otolyl)-furazan vom Smp. 86-880, welches in der Dünnschichtchromatographie mit der im Beispiel 3a erhaltenen Substanz identisch ist.
Das 3-Amino-4-(o-tolyl)-furoxan wurde wie folgt erhalten: a) Man gibt allmählich 34 g (0,25 Mol) (o Tolyl)-acetonitril unter kräftigem Rühren zu einer in Eis gekühlten Lösung von 28,7 g Butylnitrit in 260 ml in äthanolischer Natriumäthylat-Lösung. Es findet eine exotherme Reaktion statt welche die Temperatur auf 400 steigen lässt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird dann mit 2n Salzsäure angesäuert. worauf ein Niederschlag ausfällt.
Dieser wird abfiltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man in 95 /o Ausbeute rohes (o-Tolyl)-glyoxyloni tnloxim welches gleich weiterverarbeitet wird.
b) 1,75 g (10 Mol) des nach a erhaltenen (o Tolyl)-glyoxylonitnloxims, 3,5 g (50Mol) Hydroxylamin und 4,2 g (50 mMol) Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 20ml Methanol 4 Stunden lang auf 60 erwärrnt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand 2 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und gibt in 75 O/o Ausbeute rohes 1-Anil- no-r-(o-tolyl)-glyoxim, das gleich weiterverarbeitet wird.
c) 9,3 g (48 mMol) des gemäss b erhaltenen I-Amino-2-(o-tolyl)-a-glyoxims werden in 100 ml eiskalter in Schwefelsäure gelöst und unter kräftigem Rühren 220 ml einer 2-molaren Lösung von Bromwasser zugegeben. Es fällt ein gelber schmieriger Niederschlag aus der, nachdem man ihn mit 100 ml Cyclohexan bei Raumtemperatur 5 Minuten umgerührt hat, abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, dann in 250 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei in 50 /o Ausbeute 3-Ami no-4-(o-tolyl)-furoxan vom Smp. von 1210 erhalten wird.
Beispiel 2
Eine Lösung von 600mg (3 mMol) 3-Amino4-(3,4-xylyl)-furoxan in 30 ml Eisessig-Dioxan 1:1 wird mit 650 mg (10 mMol) Zn-Staub während 18 Stunden bei 200 C gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht mit ein wenig Dioxan nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt in 65 01o Ausbeute das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazan vom Smp. 112-114 C, welches in der Dünnschichtchromatographie und IR Spektrum mit der im Beispiel I erhaltenen Substanz identisch ist.
Das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt: a) 19,2 g (0,1 Mol) eines a,p' Isomerengemisches von (3,4-Xylyl)-glyoxim (s. Beispiel 7a) werden in 200 ml konz. Ammoniak gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 132 g (0,4 Mol) Kaliumferricyanid in 500 ml Wasser versetzt. Man rührt noch weitere 15 Minuten, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Wasser und etwas Benzol. Durch Umkristallisieren aus 500 ml Chloroform erhält man reines 3-Arnino-4-(3,4-xylyl) furoxan in 45 O/o Ausbeute, welches bei 121" schmilzt.
Durch zweistündiges Kochen in Toluol-Lösung oder beim Schmelzen lagert sich diese Substanz in das iso mere 4-Amino 3-(3,4-xylyl)-furoxan vom Smp. 1110 um, welches durch Reduktion auch in das 3-AminoX (3,4-xylyl)-furazan übergeführt wird.
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which R1 signifies hydrogen or a lower alkyl group and R2 signifies a lower alkyl group which is in the o- or m-position, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. be used in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis.
In the compounds of the general formula I, Rt and R2 can, as lower alkyl groups, be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl or the 2,2-dimethylpropyl groups, R1 can take the o-, m- or p-position.
Compounds of the general formula I are obtained by adding a compound of the general formula IIa or IIb,
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or
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, reduced.
The reduction is advantageously carried out with zinc in dilute acetic acid or with tin chloride in an acetic acid-hydrochloric acid mixture at room temperature. The acetic acid alone or a mixture thereof with an organic solvent such as dioxane or a lower alcohol can serve as the solvent.
Serving as the starting compound with the general formula IIa 3-amino-4-phenyl-furoxanes can be prepared in a simple manner by z. B. in the benzene nucleus corresponding to the meaning of R1 and R substituted l-amino-2-phenylglyoxime is oxidized. Halogens such as chlorine or bromine, as well as potassium ferricyanide solutions, are suitable as oxidizing agents. The 3-amino-4-phenyl-furoxanes can also be obtained by reacting phenylglyoximes substituted in the benzene nucleus corresponding to the meaning for R1 and R2 with ammonia and potassium ferricyanide in aqueous solution.
The 3-amino-4-phenylfuroxanes of the general formula IIa thus obtained rearrange completely into the isomeric form on heating or under UV illumination, the 4-amino-3-phenylfuroxanes of the general formula lib.
The new active ingredients can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50-6000 mg.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 550 mg (3 mmol) of 3-amino-4- (o tolyl) -furoxane in 50 ml of glacial acetic acid is mixed with a solution of 4.5 ml of SnCl2 in acetic acid / hydrochloric acid (prepared according to Ber. 50 (1917) 1539). The solution is left to stand at 200 for 48 hours and then turned on; steams. The residue is mixed with 25 mol of 5N sodium hydroxide solution while cooling with ice and then extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether phase is dried over potassium carbonate and evaporated. The residue crystallizes spontaneously. This gives 3-amino-4- (otolyl) -furazan with a melting point of 86-880 which, in thin-layer chromatography, is identical to the substance obtained in Example 3a.
The 3-amino-4- (o-tolyl) -furoxane was obtained as follows: a) 34 g (0.25 mol) (o-tolyl) -acetonitrile are gradually added with vigorous stirring to a solution of 28, which is cooled in ice, 7 g of butyl nitrite in 260 ml in ethanolic sodium ethylate solution. An exothermic reaction takes place which causes the temperature to rise to 400. The mixture is stirred for one hour at room temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The filter residue and the evaporation residue are combined, dissolved in 200 ml of ice water and washed with ether. The aqueous solution is then acidified with 2N hydrochloric acid. whereupon a precipitate separates out.
This is filtered off. washed with water and dried. Recrystallization from chloroform gives crude (o-tolyl) -glyoxylonite in 95% yield, which is immediately processed further.
b) 1.75 g (10 mol) of the (o tolyl) -glyoxylonitnloxims obtained according to a, 3.5 g (50 mol) of hydroxylamine and 4.2 g (50 mmol) of sodium bicarbonate are in a mixture of 50 ml of water and 20 ml of methanol Heated to 60 for 4 hours. The solution is then evaporated and the residue is extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether solution is washed, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from chloroform and gives a 75% yield of crude 1-anilno-r- (o-tolyl) -glyoxime, which is immediately processed further.
c) 9.3 g (48 mmol) of the I-amino-2- (o-tolyl) -a-glyoxime obtained in accordance with b are dissolved in 100 ml of ice-cold sulfuric acid and, with vigorous stirring, 220 ml of a 2 molar solution of bromine water admitted. A yellow, greasy precipitate falls out of which, after it has been stirred with 100 ml of cyclohexane at room temperature for 5 minutes, is filtered off. The filter residue is washed with water, then dissolved in 250 ml of benzene. The benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from carbon tetrachloride, 3-Amino-4- (o-tolyl) -furoxane with a melting point of 1210 being obtained in 50% yield.
Example 2
A solution of 600 mg (3 mmol) of 3-amino4- (3,4-xylyl) furoxane in 30 ml of glacial acetic acid / dioxane 1: 1 is stirred with 650 mg (10 mmol) of Zn dust for 18 hours at 200.degree. The reaction mixture is filtered, rewashed with a little dioxane and the filtrate is evaporated. The residue is recrystallized from benzene and gives the 3-amino-4- (3,4-xylyl) -furazan with a melting point of 112-114 ° C., which is obtained with the substance obtained in Example I in thin-layer chromatography and IR spectrum is identical.
The 3-amino-4- (3,4-xylyl) -furoxane is prepared as follows: a) 19.2 g (0.1 mol) of an a, p 'isomer mixture of (3,4-xylyl) -glyoxime ( See Example 7a) are concentrated in 200 ml. Dissolved ammonia and mixed with a solution of 132 g (0.4 mol) of potassium ferricyanide in 500 ml of water while cooling with ice and stirring. The mixture is stirred for a further 15 minutes, then filtered and the filter residue is washed with cold water and a little benzene. Recrystallization from 500 ml of chloroform gives pure 3-amino-4- (3,4-xylyl) furoxan in 45% yield, which melts at 121 ".
By boiling for two hours in toluene solution or when melting, this substance is rearranged into the isomeric 4-amino 3- (3,4-xylyl) -furoxane with a melting point of 1110, which by reduction is also converted into 3-AminoX (3, 4-xylyl) furazan is converted.