Verfahren zur herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylguppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder rn-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1 und R als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, khyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Penty]-, Isopentyloder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein, Rt kann die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und X einen Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolisiert.
X bedeutet insbesondere den Rest einer Carbonsäure oder den Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure.
X kann als Acylrest einer Carbonsäure z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X als Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure auch eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonyl oxygruppe bedeuten.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigem Lösungsmittel vorgenommen. Beispielsweise sind geeignete Alkalimetallhydroxyde: das Natrium- oder Kaliumhydroxyd; geeignete Erdalkalimetallhydroxyde: das Calcium- oder Bariumhydroxyd und geeignete Mineralsäuren: verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxydgruppenhaltige Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. hergestellt werden. indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung für Rt und R2 substituiertes Phenacyl-chlorid oder -bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für R1 und R2 substituiertes 2-Alkyl-4-phenyl4midazol, welches. mit einem niederen Alkylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl4-phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel III,
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in welcher Rt und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R3, einen niederen Alkylrest bedeutet.
Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazolring und es bildet sich ein 3-B enzoyl-5- alkyl-1-oxa-2,3 -diazol-oxim entsprechend der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen dieser Formel können, ohne isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Aikanoylamino-3-phenylfurazanen entsprechend der allgemeinen Formel V umgewandelt werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X der Formaminorest ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl-5-nitroso-imidazol entsprechend der allgemeinen Formel IIIa durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässrig-alkanolischer Lösung zum entsprechenden, unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenyl-4-formylamino-furazan umwandelt.
Weiter können Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für Rt und R2 substituierten Benzoylessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von Rt und R2 substituierten 3-Phenyl-isoxazol-5-on.
Dieses wird mit salpetriger Säure reagiert und ergibt das entsprechende 3-Phenyl-isoxazol-4-oxim-5-on. Durch Erhitzen dieser Verbindung in gesättigter Natriumbicarbonatlösung lagert sich diese zur 3-Phenyl-furazan-4-yl carbonsäure der allgemeinen Formel V
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in welcher Rt und R2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, um.
Durch suksessive Reaktion dieser Säure mit Thionylchlorid, absolutem Alkohol, Hydrazinhydrat und salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbons äure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stickstoffabgabe, nach der Methode von Curtius, zum entsprechenden substituierten 3-Phenyl furazan-4-carbaminsäure-alkylester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel II fällt.
Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6000 mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
100 mg N-[4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl]-acetamid werden in 1 ml 2n Natronlauge gelöst. Die erhaltene, farblose Lösung wird 30 Minuten auf 80" erhitzt. Es fallen Öltropfen aus. Nach Abkühlen auf 00 kristallisiert das öl aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3-Amino-4-(o-tolyl)-furazan vom Smp.86-880.
In analoger Weise erhält man 3-Amino-4-(2,6xylyl)-furazan, Smp. 65-66 .
Das oben benötigte N-[4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl]- acetamid wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 75 g o-Methylphenacylbromid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 1700 Badtemperatur leitet man während 6 Stunden in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein.
Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1 1n Salzsäure extrahiert. Das wässrig-saure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-Methyl-4-(o-tolyl)-imidazol wird abfiltriert, getrock- net und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert.
b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,1 g Natriummetall in 95 ml abs. Alkohol gibt man 21,1 g n Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl-4-(o-tolyl)-imidazol. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden im Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann in ein Gemisch von 11Wasser und 20ml 2n Natronlauge gegossen und die erhaltene Suspension wird mit Äther dreimal extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Ausgangsmat rial zurück. Die wässerige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt. Man erhält so 6,7 g grünes 2-Methyls4-nitroso-5-(o-tolyl)-imioazol.
c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 5 Min. im Wasserbad bei 90O gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Äther extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1,6 g Rohprodukt. Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino4-(o-tolyl)-furazan.
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which R1 is hydrogen or a lower alkyl group and R2 is a lower alkyl group which is in the o- or rn-position have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis can be used.
In the compounds of the general formula I, R1 and R, as lower alkyl groups, can, for example, be methyl, alkyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, penty], isopentyl or the 2,2-dimethylpropyl groups, Rt can be in the o-, m- or p-position.
Compounds of general formula I were prepared by adding a compound of general formula II,
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in which Rt and R2 have the meaning given under formula I, and X is an acyl radical of an organic acid, hydrolyzed.
X denotes in particular the residue of a carboxylic acid or the residue of a monofunctional derivative of carbonic acid.
X can be used as an acyl radical of a carboxylic acid z. B. the formyl, acetyl or benzoyl radical. Furthermore, X as a residue of a monofunctional derivative of carbonic acid can also mean an alkoxycarbonyl group, such as the methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, or an aryloxycarbonyl group, such as the phenoxycarbonyl oxy group.
The hydrolysis of a compound of general formula II is z. B. with the help of an alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide or a mineral acid, preferably carried out in a hydroxyl-containing solvent. For example, suitable alkali metal hydroxides are: the sodium or potassium hydroxide; Suitable alkaline earth metal hydroxides: calcium or barium hydroxide and suitable mineral acids: dilute hydrochloric acid or sulfuric acid. As a hydroxide-containing solvent, water or lower alkanols, such as. B. methanol or ethanol can be used.
The starting compounds of general formula II can, for. B. are produced. by allowing a phenacyl chloride or bromide substituted in the benzene nucleus according to the meaning for Rt and R2 to react with a lower alkanoylamide under the action of gaseous ammonia. This gives a 2-alkyl-4-phenyl-4-midazole substituted in the benzene nucleus according to the definition for R1 and R2, which. with a lower alkyl nitrite to the corresponding 2-alkyl4-phenyl-5-nitroso-imidazole of the general formula III,
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in which Rt and R2 have the meaning given under formula I and R3 is a lower alkyl radical.
By further treating this nitroso compound with hydroxylamine, the imidazole ring opens and a 3-benzoyl-5-alkyl-1-oxa-2,3-diazole oxime is formed according to the general formula IV,
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in which R1 and R3 have the meaning given under formula I and R4 is a lower alkyl group. The compounds of this formula can, without being isolated, be converted directly to the 4-alkanoylamino-3-phenylfurazans corresponding to the general formula V by further boiling in the reaction mixture.
Starting compounds of the general formula II, in which X is the formamino radical, can be prepared in a simple manner by adding a substituted 4-phenyl-5-nitroso-imidazole corresponding to the general formula IIIa by heating with hydroxylamine in an aqueous-alkanolic solution to the corresponding, converts 3-phenyl-4-formylamino-furazan falling under the general formula II.
Starting compounds of the general formula II in which X is a monofunctional derivative of carbonic acid can also be obtained by reacting an alkyl benzoyl acetate substituted in the benzene nucleus according to the meaning for Rt and R2 with hydroxylamine. In this way, the ring closure to a 3-phenyl-isoxazol-5-one substituted in the benzene nucleus according to the meaning of Rt and R2 is achieved.
This is reacted with nitrous acid and gives the corresponding 3-phenyl-isoxazol-4-oxim-5-one. When this compound is heated in saturated sodium bicarbonate solution, it is deposited to form 3-phenyl-furazan-4-yl carboxylic acid of the general formula V
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in which Rt and R2 have the meaning given in general formula I to.
By successive reaction of this acid with thionyl chloride, absolute alcohol, hydrazine hydrate and nitrous acid, this compound can be converted into the corresponding 3-phenyl-furazan-4-yl-carboxylic acid azide, which is then mixed with a lower alkanol with the release of nitrogen, according to the method von Curtius, to the corresponding substituted 3-phenyl furazan-4-carbamic acid alkyl ester, which falls under the general formula II.
The new active ingredients (I) can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50-6000 mg.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
100 mg of N- [4- (o-tolyl) furazan-3-yl] acetamide are dissolved in 1 ml of 2N sodium hydroxide solution. The colorless solution obtained is heated to 80 "for 30 minutes. Oil drops precipitate. After cooling to 00, the oil crystallizes out. The crystals are filtered off, washed with water, dried and recrystallized from benzene-cyclohexane. 3-Amino- 4- (o-tolyl) furazan of m.p. 86-880.
3-Amino-4- (2,6xylyl) furazan, melting point 65-66, is obtained in an analogous manner.
The N- [4- (o-Tolyl) -furazan-3-yl] -acetamide required above is prepared as follows: a) A mixture of 75 g of o-methylphenacyl bromide and 64 g of acetamide is slowly heated. At 1700 bath temperature, a slow stream of ammonia is passed into the melt for 6 hours.
The mass is then poured onto 300 g of crushed ice and the mixture is extracted with methylene chloride.
The organic phase is separated off, washed with water and extracted with 1 1 1N hydrochloric acid. The aqueous acidic extract is decolorized with activated charcoal and treated with conc. Ammonia made alkaline. The precipitated 2-methyl-4- (o-tolyl) -imidazole is filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate-cyclohexane.
b) To an ice-cold solution of 4.1 g of sodium metal in 95 ml of abs. 21.1 g of n-butyl nitrite and 36 g of 2-methyl-4- (o-tolyl) imidazole are added to alcohol. The solution obtained is left to stand in an ice bath for 2 hours and at room temperature for 5 days. The solution is then poured into a mixture of 11 water and 20 ml of 2N sodium hydroxide solution and the suspension obtained is extracted three times with ether. Evaporation of the organic phase gives 29 g of starting material back. The aqueous alkaline phase is treated with activated charcoal, filtered and neutralized with a stream of carbon dioxide. The precipitated brown product is filtered off and dried and purified by briefly boiling with methylene chloride. 6.7 g of green 2-methyls4-nitroso-5- (o-tolyl) -imioazole are obtained in this way.
c) 2 g of the nitroso derivative obtained according to b) are suspended in 15 ml of ethanol and a solution of 1.5 g of hydroxylammonium chloride in 6 ml of water is added. The mixture is kept in a water bath at 90 ° for 5 minutes, the green nitroso derivative going into solution. The brown solution is evaporated and extracted with ether. 1.6 g of crude product are obtained in the organic phase. Repeated recrystallization in methanol gives pure 3-acetylamino4- (o-tolyl) -furazan.