Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazauderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die ooder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rt und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyloder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein, R1 kann die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
Furazanderivate der allgemeinen Formel 1 werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Rt und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 umsetzt.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man herstellen, in dem man von im Benzolkern entsprechend der Definition für Rt und R2 substituierten Phenylglyoximen ausgeht. Diese Phenylglyoxime werden mittels Chlor oder Brom in der 2-Stellung halogeniert. Die halogenierte Verbindung kann sodann mit Ammoniak zum entsprechenden 2-Amino-phenylglyoxim umgesetzt werden. Durch Acylieren dieser Substanz mit einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid erhält man das O,O-Diacyl-2-amino-phenylglyo- xim (ss-isomer), welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Natronlauge und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure nach dem Abkühlen zum 2-Phenyl-5-alkyl-1-oxa-2,4-diazol der allgemeinen Formel II umwandelt.
Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 56000 mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2,6 g 2-(oWTo1yl)-5-methyl-1-oxa-2,4-diazol-exim werden in 65 ml 6n Salzsäure suspendiert und die Suspension wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach einer halben Stunde sind die Kristalle zu einem Öl zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol viermal umkristallisiert werden. Man erhält so reines 3-Amino-4-(o-Tolyl)- furazan vom Smp. 86-880 C.
Das in analoger Weise erhaltene 3-Amino-4-(3,4- xylyl)-furazan schmilzt bei 111-1130.
Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei man etwas 2-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl-1-oxa- 2,4-diazol vom Smp. 107-1090 C zurückgewinnt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Durch eine Lösung von 33 g o-Tolyl in 250 ml Esiessig wird unter Rühren innerhalb 45 Minuten Chlorgas geblasen, bis 12,9 g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die Temperatur unterhalb 25 C zu behalten. Die Lösung wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfällt. Man dampft die Suspension auf einen Drittel ein, kühlt gut ab und filtriert.
Das erhaltene o-Tolyl-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt.
Das o-Tolyl-chlor-glyoxim wird analog dargestellt.
b) Man versetzt eine Lösung von 18,0 g o-Tolylchlor-glyoxim in 600 ml Äther mit 30 ml konz. Ammo- niaklösung. Die erhaltene Emulsion wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wäscht man die organische Phase mehrmals mit Wasser und dampft sie ein. Die erhaltenen Kristalle werden aus Benzol und wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält Aminoo-tolyl-glyoxim (p-Isomer).
c) Man löst 7,0 g ss-Amino-(o-tolyl)-glyoxim in 50 ml Acetanhydrid. Dann gibt man noch 1 g wasserfreies Natriumacetat zu und lässt die Mischung 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Schliesslich wird das Acetanhydrid im Vakuum bei 600 abge dampft und der Rückstand in heissem Benzol gelöst.
Man filtriert vom ungelösten Natriumacetat und kristallisiert das Diacetat vom ss-Amino-(o-tolyl)-glyoxim durch Zugabe von Cyclohexan und Abkühlen aus.
Man erhält so reines Diacetat.
d) Man suspendiert 7,7 g des nach c erhaltenen Diacetats in 100 ml 200/oiger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad auf etwa 800 C erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Dann kühlt man ab und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 3-(o-Tolyl)-5 methyl-1-oxa-2,4-diazol-oxim.
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new Furazauderivate.
Compounds of general formula I,
EMI1.1
in which Rt is hydrogen or a lower alkyl group and R2 is a lower alkyl group which is in the o or m position, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis can be used.
In the compounds of general formula I, Rt and R2 can be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl or the 2,2-dimethylpropyl groups, R1 can take the o-, m- or p-position.
Furazan derivatives of the general formula 1 are prepared by adding a compound of the general formula II,
EMI1.2
in which Rt and R2 have the meaning given under the general formula I and R3 is a lower alkyl radical, converted to a compound of the general formula 1 by boiling with a strong mineral acid.
Starting compounds of the general formula II can be prepared by starting with phenylglyoximes substituted in the benzene nucleus according to the definition for Rt and R2. These phenylglyoximes are halogenated in the 2-position using chlorine or bromine. The halogenated compound can then be reacted with ammonia to give the corresponding 2-aminophenylglyoxime. By acylating this substance with a carboxylic acid anhydride or halide, the O, O-diacyl-2-aminophenylglyoxy (ss-isomer) is obtained -Phenyl-5-alkyl-1-oxa-2,4-diazole of the general formula II.
The new active ingredients can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 56,000 mg.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
2.6 g of 2- (oWTo1yl) -5-methyl-1-oxa-2,4-diazol-exim are suspended in 65 ml of 6N hydrochloric acid and the suspension is refluxed for 1 hour. After half an hour, the crystals have melted into an oil. It is cooled and the mixture is extracted with ether. The organic phase is separated off, dried with sodium sulphate and evaporated. Crystals remain and are recrystallized four times in benzene. This gives pure 3-amino-4- (o-tolyl) furazan with a melting point of 86-880 C.
The 3-amino-4- (3,4-xylyl) furazan obtained in an analogous manner melts at 111-1130.
The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized several times in isopropanol, some 2- (p-chlorobenzoyl) -5-methyl-1-oxa-2,4-diazole with a melting point of 107-1090 ° C. being recovered.
The starting material is prepared as follows: a) Chlorine gas is blown through a solution of 33 g of o-tolyl in 250 ml of vinegar with stirring over a period of 45 minutes until 12.9 g of chlorine are absorbed. It is cooled with ice water to keep the temperature below 25 ° C. The solution is then stirred for 4 hours at room temperature, a crystalline white product precipitating out. The suspension is evaporated to a third, cooled well and filtered.
The o-tolyl-chloro-glyoxime obtained is purified by boiling with chloroform.
The o-tolyl-chloro-glyoxime is represented analogously.
b) A solution of 18.0 g of o-tolylchloro-glyoxime in 600 ml of ether is mixed with 30 ml of conc. Ammonia solution. The emulsion obtained is stirred for 11/2 hours at room temperature. The organic phase is then washed several times with water and evaporated. The crystals obtained are recrystallized from benzene and a little methanol. Aminoo-tolyl-glyoxime (p-isomer) is obtained.
c) 7.0 g of β-amino- (o-tolyl) -glyoxime are dissolved in 50 ml of acetic anhydride. Then 1 g of anhydrous sodium acetate is added and the mixture is left to stand for 11/2 hours at room temperature. Finally, the acetic anhydride is evaporated in vacuo at 600 and the residue is dissolved in hot benzene.
The undissolved sodium acetate is filtered off and the diacetate is crystallized from the β-amino- (o-tolyl) -glyoxime by adding cyclohexane and cooling.
Pure diacetate is obtained in this way.
d) 7.7 g of the diacetate obtained according to c are suspended in 100 ml of 200% sodium hydroxide solution. The mixture is heated to about 800 ° C. in a water bath while stirring, and everything goes into solution. Then it is cooled and the solution is acidified with conc. Hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and recrystallized from acetone and methanol. Pure 3- (o-tolyl) -5 methyl-1-oxa-2,4-diazole oxime is obtained in this way.