Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbndungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rt und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyloder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein, Rt kann die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R, und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von basischen Stoffen vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z.B.
niedere Alkanole und Wasser. Geeignete basische Stoffe sind z. B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumoder Kaliumhydroxid, ferner auch Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. Calcium- oder Bariumhydroxid, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxiden entsprechen. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin im Überschuss als mineralsaures Salz, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt und die Base durch überschüssiges Alkali in Freiheit gesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ii können durch Reaktion von im Benzolkern gemäss der Definition für R1 und R2 substituierten 4-Phenylimidazolen mit einem niederen Alkylnitrit (oder mit salpetriger Säure) zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden.
Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 5060(x) mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Man suspendiert 0,5 g 2-Methyl-4-nitroso-5-(otolyl)-imidazol in 4 ml Äthanol und versetzt diese Suspension mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Wasser. Das Gemisch wird 5 Minuten im Wasserbad auf 900 erwärmt, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Der braunen Lösung gibt man 0,3 ml konzentrierter wässriger Salz .säure zu und kocht l Stunde am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3-Amino 4-(oWtolyl)-furazan vom Smp. 888o.
In analoger Weise erhält man das 3-Amino-4-(3,4xylyl)-furazan, Smp. 111-113 .
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which Rt is hydrogen or a lower alkyl group and R2 is a lower alkyl group which is in the o- or m-position, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis can be used.
In the compounds of general formula I, Rt and R2 can be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl or the 2,2-dimethylpropyl groups, Rt can be in the o-, m- or p-position.
Compounds of general formula I are prepared by adding a compound of general formula II,
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in which R and R2 have the meaning given under formula I and R3 denotes hydrogen or a lower alkyl radical, converted into a compound of general formula 1 by reaction with hydroxylamine hydrochloride.
The reaction is preferably carried out in a solvent and in the presence of basic substances. Particularly suitable solvents are solvents containing hydroxyl groups, such as e.g.
lower alkanols and water. Suitable basic substances are, for. B. alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, and also alkaline earth metal hydroxides such. B. calcium or barium hydroxide, or carbonates, which correspond to the alkali hydroxides mentioned. Preferably the hydroxylamine is used in excess as a mineral acid salt, e.g. B. as the hydrochloride, and the base is set free by excess alkali.
The starting compounds of general formula ii can be converted to the corresponding compound of general formula II by reacting 4-phenylimidazoles substituted in the benzene nucleus according to the definition for R1 and R2 with a lower alkyl nitrite (or with nitrous acid).
The new active ingredients (I) can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 5060 (x) mg.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
0.5 g of 2-methyl-4-nitroso-5- (otolyl) imidazole is suspended in 4 ml of ethanol, and a solution of 0.3 g of hydroxylamine hydrochloride in 2 ml of water is added to this suspension. The mixture is heated to 900 in a water bath for 5 minutes, the green nitroso derivative going into solution. 0.3 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid are added to the brown solution and the mixture is refluxed for 1 hour. After cooling, the alcohol is evaporated and the residue is extracted with water and ether. The organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate, decolorized with activated charcoal, filtered and evaporated. The remaining crystals are recrystallized from isopropanol. This gives 3-amino 4- (oWtolyl) -furazan with a melting point of 888o.
3-Amino-4- (3,4xylyl) furazan, melting point 111-113, is obtained in an analogous manner.