Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-(3-Indolyl-(nieder- aliphatischen Säuren der Formel
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in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R, Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und R5 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel
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worin X Wasserstoff oder Halogen, z. B. Chlor, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoff in Berührung bringt.
Für die Spaltung mit Wasserstoff verwendet man vorzugsweise einen Katalysator, insbesondere Palladium.
Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren antipyretische Aktivität auf. Bevorzugt werden solche Indolylsäuren der genannten Formel, in welcher der Rest R5 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl, oder ein niedriges Alkoxy, z. B.
Methoxy, Äthoxy oder i-Propoxy, ferner eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, bedeutet.
R1 kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol- oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxyoder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.
B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxyamin- oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio- oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthiooder Phenylthiogruppe. R1 kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl- oder Chloräthyl rest; oder acyliert sein, z.
B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trifluoracetylrest; oder er kann durch einen Halogenalkoxy- oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von R1 können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder Carboxyderivatgruppen, z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Car bonsäureesters, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, je Hydr- azid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist R1 ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt in diesem die p-Stellung ein.
Als heteroaromatischer Rest kann R1 z. B. -ein 5oder 6gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylring.
Der niederaliphatische Säurerest der rr-(3-Tndolyl)- niederaliphatischen-säure ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder 4-Pentensäurerest.
Die erfindungsgemäss hergestellten (±-( 1 -Aroyl- oder Heteroaroyl - 3 - indolyl) - niederaliphatischen - säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.
In der oben angegebenen Formel kann R insbesondere eine Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a-(1-p-Chlor benzoyl-2- methyl-5-methoxy- 3-indolyl)- pro- pionsäure. Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden ri- (1 -Aroyl- oder Heteroaroyl3 -indolyl)-niederaliphati- schen-benzylester können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Man kann sie z. B. durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel R2COCH;CRaHCOY, in welcher Y den Benzyl-, z. B. den p-Halogenbenzylrest, bedeutet, unter Ringschluss erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in (säurehaltigem) Benzylalkohol durchgeführt, um eine Umesterung auszuschalten.
Wenn R Wasserstoff ist, so ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. Methyl-;l,y-dimethoxyben- zylester, zu verwenden. Das Phenylhydrazin seinerseits verwendet man mit Vorteil als Säureadditionssalz.
Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere durch Erhitzen zum Rückfluss während mindestens 15 Minuten. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.
Zur Synthese des Indolylsäure-Ausgangsstoffes kann man ferner zuerst ein Indol herstellen und hierauf den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen, z. B. mittels der Mannich-Reaktion, mit Formaldehyddialkytamin zur Bildung des substituierten Gramins und Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol, gefolgt von einer Hydrolyse mit einer starken Base.
Zum genannten Benzylester gelangt man auch z. B. durch Bildung der freien cr-(1-unsubstituierten-3-Tndo- lyl)-aliphatischen-säure und deren Veresterung mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, der einen sauren Katalysator, z. B. Schwefelsäure oder eine Aryl- sulfonsäure, enthält. Oder man synthetisiert den Ester unter Verwendung des Benzylesters der Lävulinsäure, bei der Bildung des Indolringes. Schliesslich kann man den Ester auch durch basenkatalysierte Umesterung aus entsprechenden anderen Estern gewinnen. Nach Acylierung des Indolstickstoffes kann die Benzylgruppe durch Hydrolyse leicht abgespalten werden, wobei die 1-Acylgruppe unberührt gelassen wird.
Je nach den gewünschten Substituenten in 2- und 5-Stellung des Indolrings, verwendet man die entsprechend substituierten Benzylester der,-(3-Tndolyl)-nie- deraliphatischen-säuren für die Acylierung in 1-Stellung.
Zur Acylierung des N-l-Indolylesters kann man z. B. wie folgt verfahren: Man behandelt den cc-(3-ondolyl)- niederaliphatischen Benzylester mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, zur Bildung des N-l-Al- kalimetallsalzes, welches unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalid in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird. Als solche Lö sungsmittel eignen sich besonders Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemische, Benzol, Toluol oder Xylol.
Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zur Acylierung in 1-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Zur Herstellung von Endprodukten, in welchen der Rest R5 eine Alkoxy-, Cyan-, Alkyl-, Nitrogruppe oder ein niederes Alkyl oder ein Fluoratom ist, kann man bei der Herstellung der Ausgangsindolylverbindung von entsprechenden substituierten 2-Nitrobenzaldehyden oder 2-Nitrotoluol ausgehen.
Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5 Stellung (R,) ;,) ein Stickstoffatom gebunden enthalten, geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und wandelt diese in die gewünschten Substituenten um. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der 1-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt würde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalid ergibt Mono- oder Dialkylaminosubstituenten. Ist das Alkylhalid z. B. eine Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1, 4-Dibrombutan), so kann sich ein heterocyclischer Ring (z. B. ein Pyrrolidinring) bilden. In analoger Weise erhält man mit Bis (pl-chloräthyl)-äther eine N Morpholinverbindung.
Eine Alkylierung kann in der 5 Stellung auch gleichzeitig mit der Reduktion, z. B. mit Formaldehyd, Raney-Nickel und Wasserstoff, erfolgen.
Der 5-Aminostickstoff kann auch acyliert werden, desgleichen die 5-Nitrogruppe, wenn sie gleichzeitig reduziert wird.
Beispiel 1 Benzyl-cs-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propioulut
Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid und 26 g Benzyl-a-methyl-lävulinat in 250 ml 2n äthanolischer Hydrochloridlösung wird auf einem Dampfbad wenige Minuten erhitzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt. Der Reaktionskolben wird vom Dampfbad entfernt und es wird abgewartet, bis die Reaktion aufhört. Das Gemisch wird wiederum unter Rückfluss auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt, und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der entstehende Ätherextrakt wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedickt, welcher durch Chromatographie über etwa 0,5 kg säuregewaschenem Aluminiumoxyd in einer 5,7 cm weiten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches von Äther und Petroläther (v/v 1 : 9 bis 1 : 1) als Eluent gereinigt wird. Der Eluent wird zur Gewinnung des Produktes unter Vakuum eingedampft.
Bencul-a-(2,5-dime thyl-3 -indolyl)-propionat
20 g p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid und 26 g Benzyl-a-methyllävulinat werden zu 250 ml 2n äthanolischer Chlorwasserstofflösung gegeben und das Gemisch erwärmt, bis Reaktion eintritt. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch während etwa einer halben Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten und dann im Vakuum auf etwa l/s des Volumens konzentriert. Es werden 400 ml Wasser zugegeben und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Atherlösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und über säuregewaschenen Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das mit Äther-Petroläther eluierte Material wird in einem Kurzwegdestillationsapparat destilliert.
Benzyl-a-(1 -p-clilorbenzoyl-2 5-d imethyl-3- indolyl)-propionat
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,078 Mol) 51% Natriumhydrid-Mineralöl in 150 ml destilliertem Dimethylformamid in einem 1-Liter 3-Halskolben gibt man unter Rühren bei 0 C 9,5 g (0,040 Mol) Benzyl n-(2,5-dimethyl-3-indolyl)-propionat in 150 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und hierauf innerhalb 30 Minuten tropfenweise 9,1 g (0,052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 C gerührt und dann 12 Stunden in der Kühle stehengelassen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Feststoff mit Äther. Der Äther wird zum Filtrat gegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g Tonerde (säuregewaschen) zur Ätherlösung gegeben und dieses Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Die mit dem Indol überzogene Tonerde wird dann auf eine Kolonne von 400 g Tonerde aufgeschichtet. Die Kolonne wird mit Petrol äther eluiert, dem man zunehmende l ! Mengen an Athyl- äther beimischt. Das Benzykn-(l -p-chlorbenzoyl-2,5dimethyl-3-indolyl)-propionat wird mit 15 % Sither-Pe- troläther eluiert. Diese Eluate werden zusammen zur Trockne eingedampft.
Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther ergibt praktisch reines Benzyl a- (1-p-chlorbenzoyl-2, 5-dimethyl-3-indo- lyl)-propionat.
(1 -Benzoyl-2-rnethyl-5-meilzoxy-3 -indolyl)- essigsäure
Eine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy3-indolyl)-acetat und 0,2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird zur Umesterung während 45¯7 Stunden in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert. Der Uberschuss an Benzylalkohol wird dann durch Destillation bei 600 C (2,5 mm) entfernt und ergibt einen Rückstand von 18,6 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
10 g des erhaltenen Benzylesters werden zu 3,3 g 51 S Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 260 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung während 20 Minuten unter Stickstoff und Eiskühlung gerührt.
Dieser Mischung werden hierauf tropfenweise 7,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid innerhalb 30 Minuten zugefügt. Man rührt nun während weiteren 5 Stunden (unter Stickstoff) auf einem Eisbad.
Dann giesst man die Reaktionsflüssigkeit in ein Gemisch von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 1 Liter Eiswasser. Die organischen Produkte werden dreimal mit 300 ml Äther extrahiert, die Ätherlösungen vereinigt, mit viel Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren der Lösung wird weitgehend eingedampft und der Rückstand durch eine Kolonne von 340 g Tonerde chromatographiert und mit 20-30 Vol. S Äther in Petroläther eluiert. Aus den Eluaten erhält man Benzyl - (1 - benzoyl - 2- methyl - 5- methoxy-3-indolyl)-acetat, das bei 91-92 C schmilzt.
1,5 g des erhaltenen Esters werden zu 20 ml Athyl- acetat gegeben, welches einen Tropfen Essigsäure enthält und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in An wesenheit von Palladium auf Holzkohle als Katalysator reduziert. Nach Vollendung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand aus 1-Benzoyl (2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-essigsäure, der nach Umkristallisation aus wässrigem Athanol bei 172-173 C schmilzt. Die Reinigung des Produktes kann auch durch Auflösung desselben in Chloroform und Fällung durch Zugabe von Petroläther erfolgen.
Die entsprechenden N- 1 -Aroyl- oder Heteroaroyl Derivate von Benzyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)propionat und Benzyl-(2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl) - acetat werden durch Reaktion von äquimolaren Mengen des Natriumsalzes dieser Ester mit einer der nachstehend genannten Verbindungen:
3 ,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Phenoxybenzoylchlorid, p-Trifluoracetylbenzoylchlorid, p-N,N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, p-Chlorbenzoylchlorid, p-Methylthiobenzoylchlorid,
3-Furoylchlorid, 1 -Methylimidazol-5-carboxylsäurechlorid,
1,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxoimidazol-4 carboxylsäurechlorid,
1 -Methyl-benzimidazol-2-carboxychlorid,
5-Fluor-2-thenoylchlorid,
3-Thenoylchlorid, 5 -Nitro-2-furoylchlorid, 1 -Methylindazol-3 -carboxychlorid,
1 -Methyl-6-nitroindazol-3 -carboxychlorid,
Oxazol-4-carboxychlorid,
Benzoxazol-2-carboxychlorid,
Thiazol-4-carboxychlorid, Thiazol-2-carboxychlorld,
2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid,
2-Benzylmercaptothiazol-4-carboxychlorid, p-Acetylbenzoylchlorid, N,N-Dimethyl-p-carboxamidobenzoylchlorid,
p-Cyanbenzoylchlorid, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-Formylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid, N,N-Dimethyl-p-sulfonamidbenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfonylbenzoylchlorid, p-Benzoylthiobenzoylchlorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchlorid, p-Acetaminobenzoylchlorid, o-Fluor-p-chlorbenzoylchlorid, o-Methoxy-p-chlorbenzoylchlorid, o-Hydroxy-p-chlorbenzoylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid erhalten.
Die entstehenden 1-substituierten Indolylester werden hierauf wie beschrieben in die entsprechenden freien Säuren übergeführt.
Beispiel 2 I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis(g-hyd amino- bzw. (4'-methyl-1'-piperazinyl)-3-indolyl essigsäure
Ein Gemisch von 0,02 Mol Benzyl-u-( 1 -p-chlorben- zoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-propionat, 0,044 Mol Äthylenoxyd und 0,03 Mol Essigsäure in 300 ml Dimethoxyäthan wird auf 1000 C während 18 Stunden im Autoklav erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und das erhaltene Benzyl-[1-p-chlor benzoyl-2- methyl-5-bis(p- hydroxyäthyl)- amino- 3-indolyl]-acetat gemäss Verfahren nach Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt; oder man mischt den erhaltenen Ester bei 0 C in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid im bimolaren Verhältnis unter Rühren, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
Das Gemisch wird hierauf in Wasser gegossen und die gebildete 5 bis(Toluolsulfonyloxyäthy -aminoverblndung isoliert.
Man löst sie in Benzol und gibt Methylamin in molarem Verhältnis zu. Das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, giesst es dann in Eiswasser, welches 2 Äquivalente Natriumcarbonat enthält und extrahiert sofort mit Äther. Verdampfen des ethers hinterlässt Benzyl-[ 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl- 5-(4'-methyl-1'-piperazinyl) -3- indolyl] - acetat, das ge mäss Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt wird.
Beispiel 3 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(4'-morpholinyl)-3 indolylessigsäure
Eine Lösung von 0,1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,1 Mol Benzyl-a-[ 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis- (S-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-acetat und 0,3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedickt.
Chromatographie des Sirups über einer Tonerdesäule ergibt unter Verwendung von 30 bis 50 % (v/v) Äther/Petroläther-Mischung als Eluent Benzyl- [I-p-Chlorbenzoyl-2 -methyl- 5- (4'-morpholinyl)-3-indolyl]-acetat, welches gemäss Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt wird.
Beispiel 4 a-(l-n-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-aminomethyl- bzw. (1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- aminome thyl-3-indolyl)essigsäure
Eine Lösung von 0,1 Mol p-Cyanphenylhydrazin und 0,1 Mol Lävulinsäure in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten auf 900 C erhitzt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Das Rohprodukt, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert und auf einer Silicagel-Kolonne chromatographiert, und mit 20-50 % (v/v) itther/Petroläther-Mischung eluiert.
Der Benzylester der erhaltenen 2-Methyl-5-cyan-3indolyl-essigsäure wird nach bekannten Methoden erhalten.
Dieser Ester wird hierauf in Dimethylformamid mit Natriumhydrid und p-Chlorbenzoylchlorid, gemäss Verfahren nach Beispiel 1, alkyliert und dann in Gegenwart von Platin auf Holzkohle und 3 Mol wasserfreiem Ammoniak unter einem Druck von 140 atm bei Zimmertemperatur in Äthanol hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgemisch eingedampft. Das Produkt kann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert werden.
Durch Behandlung des erhaltenen Benzyl-a-ammo- methylindolesters mit 2 Mol Methyljodid erhält man den 5-Dimethylaminomethyl-Ester. Beide Ester werden gemäss Beispiel 1 in die entsprechenden Säuren übergeführt.
Beispiel 5 a-(l -p-Methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-buttersäure
Wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Benzyl-a-äthyllävulinat, anstelle von Athyl-a-methyllävulinat durchgeführt, so erhält man über Benzyl- a-(2-methyl-5- methoxy- 3-indo- lyl)-butyrat das Benzyl-a-( 1 -p-methylmercaptobenzoyl- 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-butyrat, welches wie dort beschrieben in die entsprechende Buttersäure übergeführt wird.
Beispiel 6 Benzyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acrylsäure
500 ml trockener äther, 36,02 g Triphenylphospho niumbromid und 94,36 mli, in n-Butyllithium werden 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, dann 50 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-gly oxylat in 260 ml Benzol und 500 ml trockener Äther werden zugesetzt und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird in einen Druckkolben gegeben und im verschlossenen Kolben 5 Stunden auf 65-700 C erhitzt. Dann wird der zähflüssige Inhalt ausgegossen und mit 500 ml 33 % Benzol in Äther zer rieben. Die erhaltenen Lösungen werden zusammengegossen und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine 200-g-Kolonne aktivierter Tonerde gegeben und dann das gebildete Benzyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-acrylat durch Waschen der Kolonne mit 30% Äther in Petroläther eluiert und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
In einen 225 ml fassenden, flammgetrockneten Rundkolben gibt man eine Lösung von 13,1 g Benzyl-a (2 - methyl- 5-methoxy- 3-indolyl)- acrylat in 100 ml trockenem Dimethylformamid bei 0 C unter Stickstoff. Dazu fügt man 2,5 g 50 % ige Natriumhydrid Mineralölsuspenison und rührt während 30 Minuten.
Hierauf versetzt man die Mischung innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 11 g p-Nitrophenylbenzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid. Man rührt nun bei 0 C unter Stickstoff während 4 Stunden und hierauf über Nacht. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Eiswasser-Xthergemisch gegossen, welches einige ml Essigsäure enthält und trennt die Schichten. Nach Auszug der wässrigen Phase mit Äther und Vereinigung der Ätherschichten, fügt man eine mit Chlorwasserstoffgas gesättigte trockene Atherlösung zu. Es scheidet ein schweres Öl aus, welches mit wenig Äther gewaschen und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung versetzt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Ethers hinterbleibt das gewünschte Benzyl-a-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-in- dolyl)-acrylat, welches gemäss Beispiel 1 in die entsprechende Acrylsäure übergeführt wird.
Das Benzylacrylat lässt sich aber auch zuerst in das entsprechende B enzylcyclopropylcarboxylat überführen, z. B. durch Behandeln mit Dijodmethan, Zink-Kupfer und Jod in trockenem Tetrahydrofuran und Erhitzen der Mischung unter Stickstoff zum Rückfluss. Hierauf erfolgt dann die Umsetzung zur entsprechenden Cyclopropyicarbonsäure gemäss Beispiel 1.
Anstelle von Nitrophenylbenzoat kann man von p-Nitrophenylestern der folgenden Säuren ausgehen: 1 -Methylpyrryl-2-carbonsäure,
5-Methylpyrazol-3-carbonsäure,
1 ,5-Dimethyl-4-brompyrazol-3 -carbonsäure
1 -Phenylpyrazol-4-carbonsäure,
1 -Phenyl-5-pyrazolon-4-carbonsäure,
2-Phenyl-5-methyloxazol-4-carbonsäure,
Isoxazol-3 -carbonsäure,
5-Phenylisoxazol-3 -carbonsäure, 1 2-Benzoisothiazol-3-carbonsäure,
1,2,3 -Thiadiazol-4-carbonsäure,
1 -Methyl-1 ,2,3-triazol-4-carbonsäure,
Nicotinsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure-N-oxyd, 3 -Chlorisonicotinsäure,
6-Methoxynicotinsäure, 6-Phenylnicotinsäure, a-Pyron-5-carbonsäure, Pyridazin-4-carbonsäure, 3 -Keto-4-methyl-2-phenyl-2, 3 -dihydropyridazin
6-carbonsäure, Cinnolin-4-carbonsäure, 2-Methylmercapto-4-chlorpyrimidin-5-carbonsäure,
2,
4-Dichlorpyrimidin-5-carbons äure,
Pyrazinsäure, 5-Methoxypyrazinsäure, p-Difluormethoxybenzols äure (letztere hergestellt z. B. durch Einwirkung von Difluorchlormethan auf das p-Hydroxybenzoat von Benzylalkohol und anschliessende Hydrierung der Benzylgruppe.
Beispiel 7 a-(l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolyl)- propionsäure
Man verfährt nach Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von p-Äthoxyphenylhydrazin- hydrochlorid anstelle von Methoxyphenylhydrazin, und erhält Benzyl-cr-(2-methyl -5-äthoxy-3- indolyl)- propionat. Man erhält daraus die entsprechende freie a-Indolyl-propionsäure, wenn man für die Reduktion mit Wasserstoff wie im Beispiel 1 verfährt.
Verwendet man pPropoxy- oder p-Butoxy-phenylhydrazin in den oben beschriebenen Verfahren, so erhält man die entsprechend 5-substituierten Indolylsäuren.
Verfährt man nach Beispiel 1 und verwendet anstelle von p-Methoxyphenylhydrazin äquivalente Mengen von p-Äthyl-phenylhydrazin, p-Butylphenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin (herstellbar durch Diazotierung des entsprechenden p-substituierten Anilins und Reduktion der Diazoverbindung) und acyliert den entstehenden Indolylester nach Verfahren gemäss Beispiel 1, so erhält man die entsprechenden 5-substituierten Indolylester, die hierauf erfindungsgemäss in die entsprechenden Säuren übergeführt werden.
Beispiele 8 bis 11
Man verfährt gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid andere Acylchloride zur Acylierung in 1-Stellung und erhält die entsprechenden Säuren, nämlich: (1 -p-Methoxybenzol-2-methyl-5-methoxy-3 - indolyl)-essigsäure (Smp. = 88-890 C), a-( 1 -p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 - indolyl)-propionsäure (Smp. = 650 C), (1-[2-Thenoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure (Smp. = 620 C) und (1 -p-Trifluormethylbenzoyl-2-methyl-5 -indolyl) - essigsäure (Smp. = 169-1710 C).
Beispiele 12 bis 14
Man verfährt gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von p-Methoxy-phenylhydrazin : p-Dimethylsulfonamid-phenylhydrazin, p-Benzylmercapto-phenylhydrazin oder p-Vinyl-phenylhydrazin, und erhält die entsprechenden 1-Chlorbenzoyl-indolyl- säuren.
Ausgangsstoffe zur erfindungsgemässen Herstellung von entsprechenden Indolylsäuren, sind z. B. folgende Benzylester: Benzyl-(1-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Benzyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5
Process for the preparation of α- (3-indolyl) -lower aliphatic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new α- (3-indolyl- (lower aliphatic acids of the formula
EMI1.1
in which R1 is an optionally substituted aromatic or heterocyclic radical consisting of at most two condensed rings, R2 is hydrogen or a lower alkyl, R, hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl and R5 is hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy, fluorine atom, polyfluoroalkyl, a nitro -, amino or substituted amino group, an optionally substituted aminomethyl, a mercapto, dialkylsulfonamide or benzyl mercapto radical, which is characterized by
that you can get a compound of the formula
EMI1.2
wherein X is hydrogen or halogen, e.g. B. chlorine, means, brings into contact with hydrogen in an inert solvent.
A catalyst, in particular palladium, is preferably used for the cleavage with hydrogen.
The new compounds show a very strong anti-inflammatory effect and can be used in particular for the treatment of skin diseases. In addition, these indolyl acids have antipyretic activity. Preferred indolyl acids of the formula mentioned are those in which the radical R5 is hydrogen, a lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl or t-butyl, or a lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, ethoxy or i-propoxy, also a nitro, amino or substituted amino group.
R1 can be either an aryl or heteroaryl group. These groups can be substituted with hydrocarbon radicals or functional groups. Preferred aryl groups are benzene or naphthalene radicals, which can also have at least one ring-substituted functional group, e.g. A hydroxy or an etherified hydroxy group such as e.g. B. a lower alkoxy group, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy, allyloxy or propoxy group, also an aryloxy or aralkoxy group, such as. B. a phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy or lower alkoxybenzyloxy group. This functional substituent can also be a nitro group, a halogen, an amino group or substituted amino group, e.g.
B. be an acylamine, amine oxide, ketimine, urethane, lower alkylamino, lower dialkylamino, amidine, acylated amidine, hydrazine, substituted hydrazine, alkoxyamine or sulfonamide radical. Furthermore, this substituent can also be a mercapto or substituted mercapto group, in particular an alkylthio radical, such as. B. a methylthio or ethylthio or a propylthio, arylthio or aralkylthio group, such as. B. a benzylthio or phenylthio group. If desired, R1 may be haloalkyl-substituted, e.g. B. by a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl or chloroethyl residue; or be acylated, e.g.
B. with an acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl or trifluoroacetyl radical; or it can be substituted by a haloalkoxy or a haloalkylthio radical. Further substituents of R1 can be sulfamyl, benzylthiomethyl, cyano, sulfonamide or dialkylsulfonamide groups, furthermore carboxy or carboxy derivative groups, e.g. B. an alkali metal salt or a lower alkyl ester of carboxylic acid ester, also an aldehyde, azide, amide, per hydration azide or an aldehyde derivative, such as. B. an acetal or thioacetal. In the preferred compounds, R1 is a benzene radical and the functional substituent in this is in the p-position.
As a heteroaromatic radical, R1 can be e.g. B. -a 5 or 6-membered heterocyclic mononuclear or fused ring from two cores. Examples of such radicals are the furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, alkylpyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl and isoxazolyl ring.
The lower aliphatic acid residue of rr- (3-tndolyl) - lower aliphatic acid is preferably an acetic, propionic, butyric, valeric, acrylic or 4-pentenoic acid residue.
The (± - (1-aroyl or heteroaroyl - 3 - indolyl) - lower aliphatic - acids prepared according to the invention can, if desired, be converted into their salts, for example by treating the acids with bases under mild conditions For example, the corresponding sodium, potassium, aluminum, magnesium, barium or calcium salts can be obtained Salts of organic bases, for example those of dimethylamine, morpholine, methylcyclohexylamine or glucosamine, can also be obtained.
In the formula given above, R can in particular represent a methyl, ethyl, propyl or butyl group, e.g. B. corresponding to the a- (1-p-chloro benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) - propionic acid. The ri- (1-aroyl- or heteroaroyl3-indolyl) -lower aliphatic benzyl esters to be used as starting materials can be prepared by various methods. You can z. B. by reacting a suitably substituted phenylhydrazine with a compound of the formula R2COCH; CRaHCOY, in which Y denotes the benzyl, e.g. B. the p-halobenzyl radical, means obtained with ring closure. This reaction is preferably carried out in (acidic) benzyl alcohol in order to prevent transesterification.
When R is hydrogen, it is convenient to use the aldehyde in the form of an acetal, e.g. B. methyl-; l, y-dimethoxybenzyl ester to be used. The phenylhydrazine for its part is used with advantage as an acid addition salt.
The reaction mentioned is preferably carried out at an elevated temperature, in particular by heating to reflux for at least 15 minutes. Since these esters have a low melting point, they can be easily purified by distillation under reduced pressure.
To synthesize the indolyl acid starting material, one can also first prepare an indole and then introduce the carboxylic acid residue in the 3-position, e.g. By means of the Mannich reaction, with formaldehyde dialkytamine to form the substituted gramin and treating the latter with an alkali metal cyanide in a lower alkanol, followed by hydrolysis with a strong base.
The benzyl ester mentioned is also obtained, for. B. by formation of the free cr- (1-unsubstituted-3-Tndolyl) -aliphatic-acid and its esterification with benzyl alcohol in an inert solvent, which has an acidic catalyst, eg. B. sulfuric acid or an aryl sulfonic acid contains. Or the ester can be synthesized using the benzyl ester of levulinic acid to form the indole ring. Finally, the ester can also be obtained from other corresponding esters by base-catalyzed transesterification. After acylation of the indole nitrogen, the benzyl group can easily be split off by hydrolysis, the 1-acyl group being left untouched.
Depending on the desired substituents in the 2- and 5-position of the indole ring, the correspondingly substituted benzyl esters of - (3-tndolyl) -lower aliphatic acids are used for the acylation in the 1-position.
For acylation of the N-l-indolyl ester, for. B. proceed as follows: The cc- (3-ondolyl) - lower aliphatic benzyl ester is treated with an alkali metal hydride, e.g. B. sodium hydride, to form the N-l-alkali metal salt, which immediately z. B. is reacted with an aroyl or heteroaroyl acid halide in an anhydrous solvent. Particularly suitable solvents of this type are dimethylformamide, dimethylformamide-benzene mixtures, benzene, toluene or xylene.
This acylation can be carried out at room temperature or at lower temperatures if easily decomposable components are used.
For acylation in the 1-position, one can also use a phenol ester, e.g. B. the p-nitrophenyl ester of Aroylbzw. Use heteroaroylic acid, which one z. B. by mixing the acid with p-nitrophenol in tetrahydrofuran and slowly adding dicyclohexylcarbodiimide, also in this solvent, to the mixture. The dicyclohexylurea formed is filtered off and the nitrophenyl ester is recovered from the filtrate. The anhydride, azide or thiophenol ester of acylating acid can also be used for this acylation.
To produce end products in which the radical R5 is an alkoxy, cyano, alkyl, nitro group or a lower alkyl or fluorine atom, the starting indolyl compound can be prepared from corresponding substituted 2-nitrobenzaldehydes or 2-nitrotoluene.
To prepare compounds which contain a nitrogen atom bonded in the 5-position (R,);,), one generally starts from the corresponding nitro compounds and converts them into the desired substituents. This conversion can take place before or after the acylation in the 1-position, depending on whether the acylation would be impaired. An amino group is formed when the 5-nitro group is reduced. The reaction of the amino group with an alkyl halide results in mono- or dialkylamino substituents. If the alkyl halide is e.g. B. a dihaloalkylene group (z. B. 1, 4-dibromobutane), a heterocyclic ring (z. B. a pyrrolidine ring) can form. An N morpholine compound is obtained in an analogous manner with bis (p-chloroethyl) ether.
An alkylation can also be carried out in the 5 position simultaneously with the reduction, e.g. B. with formaldehyde, Raney nickel and hydrogen.
The 5-amino nitrogen can also be acylated, as can the 5-nitro group if it is reduced at the same time.
Example 1 Benzyl-cs- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propioulut
A solution of 25 g of p-methoxyphenylhydrazine hydrochloride and 26 g of benzyl-a-methyl levulinate in 250 ml of 2N ethanolic hydrochloride solution is heated on a steam bath for a few minutes. An exothermic reaction takes place with the separation of ammonium chloride. Remove the reaction flask from the steam bath and wait for the reaction to stop. The mixture is again heated to reflux on the steam bath for 30 minutes, then concentrated in vacuo to a volume of about 80 ml. The concentrate is diluted with about 400 ml of water and extracted with ether. The resulting ether extract is washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The dried solution is filtered and thickened to a dark brown syrup, which can be obtained by chromatography over about 0.5 kg of acid-washed aluminum oxide in a 5.7 cm wide column using a mixture of ether and petroleum ether (v / v 1: 9 to 1: 1 ) is purified as an eluent. The eluent is evaporated under vacuum to obtain the product.
Bencul α- (2,5-dimethyl-3-indolyl) propionate
20 g of p-methylphenylhydrazine hydrochloride and 26 g of benzyl-a-methyl levulinate are added to 250 ml of 2N ethanolic hydrogen chloride solution and the mixture is heated until a reaction occurs. When the exothermic reaction ceases, the mixture is held at reflux temperature for about half an hour and then concentrated in vacuo to about 1 / s by volume. 400 ml of water are added and the aqueous solution is extracted with ether. The ether extract is washed with sodium bicarbonate solution and with water and then dried over sodium sulfate. The ether solution is concentrated to a small volume in vacuo and chromatographed over acid-washed aluminum oxide.
The material eluted with ether-petroleum ether is distilled in a short-path distillation apparatus.
Benzyl a- (1-p-clilobenzoyl-2 5-d imethyl-3-indolyl) propionate
To a suspension of 3.9 g (0.078 mol) of 51% sodium hydride mineral oil in 150 ml of distilled dimethylformamide in a 1 liter 3-necked flask is added 9.5 g (0.040 mol) of benzyl n- (2 , 5-dimethyl-3-indolyl) propionate in 150 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for one hour and then 9.1 g (0.052 mol) of p-chlorobenzoyl chloride in 50 ml of dimethylformamide are added dropwise over the course of 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C and then left to stand in the cool for 12 hours.
The reaction mixture is filtered and the solid is washed with ether. The ether is added to the filtrate, which is then washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulfate, about 75 g of alumina (acid-washed) are added to the ethereal solution and this mixture is evaporated to dryness. The alumina coated with the indole is then stacked on a column of 400 g of alumina. The column is eluted with petroleum ether to which increasing l! Amounts of ethyl ether mixed in. The benzyne (1-p-chlorobenzoyl-2,5dimethyl-3-indolyl) propionate is eluted with 15% Sither petroleum ether. These eluates are evaporated together to dryness.
Recrystallization of the residue from benzene petroleum ether gives practically pure benzyl a- (1-p-chlorobenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl) propionate.
(1 -Benzoyl-2-methyl-5-meilzoxy-3-indolyl) acetic acid
A solution of 15 g of methyl (2-methyl-5-methoxy3-indolyl) acetate and 0.2 g of sodium in 60 ml of benzyl alcohol is slowly fractionated in a Vigreux column for 45 457 hours for transesterification. The excess of benzyl alcohol is then removed by distillation at 600 ° C. (2.5 mm) and gives a residue of 18.6 g of benzyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate.
10 g of the benzyl ester obtained are added to 3.3 g of 51 S sodium hydride mineral oil emulsion in 260 ml of dimethylformamide, and the mixture is stirred for 20 minutes under nitrogen and ice-cooling.
7.7 ml of p-chlorobenzoyl chloride in 50 ml of dimethylformamide are then added dropwise to this mixture over a period of 30 minutes. The mixture is then stirred for a further 5 hours (under nitrogen) on an ice bath.
The reaction liquid is then poured into a mixture of 500 ml of ether, 5 ml of acetic acid and 1 liter of ice water. The organic products are extracted three times with 300 ml of ether, the ether solutions are combined, washed with plenty of water and dried over sodium sulfate. After the solution has been filtered off, it is largely evaporated and the residue is chromatographed through a column of 340 g of alumina and eluted with 20-30 vol. S of ether in petroleum ether. Benzyl - (1 - benzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolyl) acetate, which melts at 91-92 ° C., is obtained from the eluates.
1.5 g of the ester obtained are added to 20 ml of ethyl acetate, which contains a drop of acetic acid and is reduced at room temperature with hydrogen in the presence of palladium on charcoal as a catalyst. After the reduction is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. A crystalline residue of 1-benzoyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetic acid remains, which melts at 172-173 ° C. after recrystallization from aqueous ethanol. The product can also be purified by dissolving it in chloroform and precipitating it by adding petroleum ether.
The corresponding N-1-aroyl or heteroaroyl derivatives of benzyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate and benzyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) - acetate are made by Reaction of equimolar amounts of the sodium salt of these esters with one of the following compounds:
3, 4,5-trimethoxybenzoyl chloride, p-phenoxybenzoyl chloride, p-trifluoroacetylbenzoyl chloride, p-N, N-dimethylsulfamylbenzoyl chloride, p-chlorobenzoyl chloride, p-methylthiobenzoyl chloride,
3-furoyl chloride, 1-methylimidazole-5-carboxylic acid chloride,
1,3-dimethyl-2,3-dihydro-2-oxoimidazole-4 carboxylic acid chloride,
1 -Methyl-benzimidazole-2-carboxychloride,
5-fluoro-2-thenoyl chloride,
3-thenoyl chloride, 5-nitro-2-furoyl chloride, 1-methylindazole-3-carboxy chloride,
1 -Methyl-6-nitroindazole-3-carboxychloride,
Oxazole-4-carboxychloride,
Benzoxazole-2-carboxychloride,
Thiazole-4-carboxychloride, thiazole-2-carboxychlorld,
2-phenylthiazole-4-carboxychloride,
2-benzylmercaptothiazole-4-carboxychloride, p-acetylbenzoylchloride, N, N-dimethyl-p-carboxamidobenzoylchloride,
p-cyanobenzoyl chloride, p-Carbomethoxybenzoyl chloride, p-formylbenzoyl chloride, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid, N, N-dimethyl-p-sulfonamidbenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-methylsulphonylbenzoyl chloride, p-Benzoylthiobenzoylchlorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-nitrobenzoyl, p-dimethylaminobenzoyl chloride, p-acetaminobenzoyl chloride, o-fluoro-p-chlorobenzoyl chloride, o-methoxy-p-chlorobenzoyl chloride, o-hydroxy-p-chlorobenzoyl chloride, 2,4,5-trichlorobenzoyl chloride.
The 1-substituted indolyl esters formed are then converted into the corresponding free acids as described.
Example 2 I-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-bis (g-hyd amino- or (4'-methyl-1'-piperazinyl) -3-indolylacetic acid
A mixture of 0.02 mol of benzyl-u- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl) propionate, 0.044 mol of ethylene oxide and 0.03 mol of acetic acid in 300 ml of dimethoxyethane is added 1000 C heated in the autoclave for 18 hours. The mixture is then diluted with water, filtered and the resulting benzyl [1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-bis (p-hydroxyethyl) -amino-3-indolyl] acetate according to the method of Example 1 in the corresponding acid transferred; or the ester obtained is mixed at 0 C in pyridine with p-toluenesulphonyl chloride in a bimolar ratio with stirring until the reaction has practically ended.
The mixture is then poured into water and the 5 bis (Toluolsulfonyloxyäthy -aminoverblndung is isolated.
They are dissolved in benzene and methylamine is added in a molar ratio. The mixture is left to stand at room temperature for three days, it is then poured into ice water which contains 2 equivalents of sodium carbonate and extracted immediately with ether. Evaporation of the ether leaves benzyl- [1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5- (4'-methyl-1'-piperazinyl) -3-indolyl] - acetate, which is converted according to Example 1 into the corresponding acid.
Example 3 1 -p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5- (4'-morpholinyl) -3 indolylacetic acid
A solution of 0.1 mol of tosyl chloride in 200 ml of benzene is added dropwise with stirring to a solution of 0.1 mol of benzyl-a- [1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-bis- (S-hydroxyethyl) -amino -3-indolyl] acetate and 0.3 mol of pyridine in 300 ml of benzene were added at room temperature within one hour. The mixture is then heated at reflux temperature for 3 hours, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to a syrup.
Chromatography of the syrup over a clay column using a 30 to 50% (v / v) ether / petroleum ether mixture as the eluent gives benzyl- [Ip-chlorobenzoyl-2-methyl-5- (4'-morpholinyl) -3-indolyl] acetate, which is converted into the corresponding acid according to Example 1.
Example 4 a- (1-n-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-aminomethyl- or (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-aminomethyl-3-indolyl) acetic acid
A solution of 0.1 mol of p-cyanophenyl hydrazine and 0.1 mol of levulinic acid in 200 ml of concentrated hydrochloric acid is heated to 900 ° C. for 20 minutes and diluted with 400 ml of ice water. The crude product, which separates out, is extracted with ether and chromatographed on a silica gel column, and eluted with a 20-50% (v / v) ether / petroleum ether mixture.
The benzyl ester of the 2-methyl-5-cyano-3indolyl-acetic acid obtained is obtained by known methods.
This ester is then alkylated in dimethylformamide with sodium hydride and p-chlorobenzoyl chloride, according to the method of Example 1, and then hydrogenated in ethanol in the presence of platinum on charcoal and 3 mol of anhydrous ammonia under a pressure of 140 atm at room temperature. The catalyst is then filtered off and the reaction mixture is evaporated. The product can be recrystallized from aqueous ethanol.
Treatment of the benzyl-a-ammomethylindole ester obtained with 2 mol of methyl iodide gives the 5-dimethylaminomethyl ester. Both esters are converted into the corresponding acids according to Example 1.
Example 5 a- (1-p-Methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -butyric acid
If the process according to Example 1 is carried out using benzyl a-ethyl levulinate instead of ethyl a-methyl levulinate, the result is via benzyl a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) butyrate Benzyl a- (1-p-methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) butyrate, which is converted into the corresponding butyric acid as described there.
Example 6 Benzyl-a- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylic acid
500 ml of dry ether, 36.02 g of triphenylphosphonium bromide and 94.36 ml, in n-butyllithium are stirred for 1 hour at room temperature under nitrogen, then 50 g of benzyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -gly Oxylate in 260 ml of benzene and 500 ml of dry ether are added and stirring is continued for 1 hour.
The reaction mixture is placed in a pressure flask and heated to 65-700 ° C. in the closed flask for 5 hours. Then the viscous contents are poured out and rubbed with 500 ml 33% benzene in ether. The solutions obtained are poured together and washed three times with 500 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to a syrup. The syrup is slurried in benzene and placed on a 200 g column of activated alumina and then the benzyl α- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylate formed by washing the column with 30% ether in petroleum ether eluted and evaporating the solvent isolated.
A solution of 13.1 g of benzyl a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylate in 100 ml of dry dimethylformamide at 0 ° C. under nitrogen is placed in a 225 ml, flame-dried round bottom flask. 2.5 g of 50% strength sodium hydride mineral oil suspension are added and the mixture is stirred for 30 minutes.
A solution of 11 g of p-nitrophenyl benzoate in 50 ml of dry dimethylformamide is then added to the mixture within 15 minutes. The mixture is then stirred at 0 C under nitrogen for 4 hours and then overnight. The reaction mixture is then poured into an ice water / thermal mixture containing a few ml of acetic acid and separates the layers. After extracting the aqueous phase with ether and combining the ether layers, a dry ether solution saturated with hydrogen chloride gas is added. A heavy oil separates out, which is washed with a little ether and then mixed with a sodium bicarbonate solution. The mixture is extracted with ether and the ether layer is dried with anhydrous sodium sulfate.
After the ether has evaporated, the desired benzyl α- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylate remains, which is converted into the corresponding acrylic acid according to Example 1.
The benzyl acrylate can also first be converted into the corresponding benzylcyclopropylcarboxylate, e.g. By treating with diiodomethane, zinc-copper and iodine in dry tetrahydrofuran and refluxing the mixture under nitrogen. This is then followed by the conversion to the corresponding cyclopropyicarboxylic acid according to Example 1.
Instead of nitrophenyl benzoate, one can start from p-nitrophenyl esters of the following acids: 1-methylpyrryl-2-carboxylic acid,
5-methylpyrazole-3-carboxylic acid,
1,5-Dimethyl-4-bromopyrazole-3-carboxylic acid
1-phenylpyrazole-4-carboxylic acid,
1-phenyl-5-pyrazolone-4-carboxylic acid,
2-phenyl-5-methyloxazole-4-carboxylic acid,
Isoxazole-3-carboxylic acid,
5-phenylisoxazole-3-carboxylic acid, 1 2-benzoisothiazole-3-carboxylic acid,
1,2,3-thiadiazole-4-carboxylic acid,
1 -Methyl-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,
Nicotinic acid, picolinic acid,
Isonicotinic acid-N-oxide, 3 -chlorisonicotinic acid,
6-methoxynicotinic acid, 6-phenylnicotinic acid, α-pyrone-5-carboxylic acid, pyridazine-4-carboxylic acid, 3-keto-4-methyl-2-phenyl-2, 3-dihydropyridazine
6-carboxylic acid, cinnoline-4-carboxylic acid, 2-methylmercapto-4-chloropyrimidine-5-carboxylic acid,
2,
4-dichloropyrimidine-5-carboxylic acid,
Pyrazinic acid, 5-methoxypyrazinic acid, p-difluoromethoxybenzenic acid (the latter produced e.g. by the action of difluorochloromethane on the p-hydroxybenzoate of benzyl alcohol and subsequent hydrogenation of the benzyl group.
Example 7 a- (1-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-ethoxy-3-indolyl) propionic acid
The procedure of Example 1 is followed, using an equivalent amount of p-ethoxyphenylhydrazine hydrochloride instead of methoxyphenylhydrazine, and benzyl-cr- (2-methyl -5-ethoxy-3-indolyl) propionate is obtained. The corresponding free α-indolylpropionic acid is obtained therefrom if the procedure for the reduction with hydrogen is as in Example 1.
If p-propoxy- or p-butoxy-phenylhydrazine is used in the processes described above, the corresponding 5-substituted indolyl acids are obtained.
Proceeding according to Example 1 and using equivalent amounts of p-ethylphenylhydrazine, p-butylphenylhydrazine or p-fluorophenylhydrazine (prepared by diazotizing the corresponding p-substituted aniline and reducing the diazo compound) and acylating the resulting indolyl ester by process, instead of p-methoxyphenylhydrazine according to Example 1, the corresponding 5-substituted indolyl esters are obtained, which are then converted into the corresponding acids according to the invention.
Examples 8-11
The procedure is as in Example 1, but instead of p-chlorobenzoyl chloride, other acyl chlorides are used for acylation in the 1-position and the corresponding acids are obtained, namely: (1-p-methoxybenzene-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetic acid (M.p. = 88-890 C), a- (1-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid (m.p. = 650 C), (1- [2-thenoyl-2 methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetic acid (m.p. = 620 C) and (1-p-trifluoromethylbenzoyl-2-methyl-5-indolyl) acetic acid (m.p. = 169-1710 C).
Examples 12-14
The procedure described in Example 1 is followed, but instead of p-methoxyphenylhydrazine: p-dimethylsulphonamide-phenylhydrazine, p-benzylmercaptophenylhydrazine or p-vinylphenylhydrazine, and the corresponding 1-chlorobenzoyl-indolyl acids are obtained.
Starting materials for the inventive production of corresponding indolyl acids are, for. B. the following benzyl esters: benzyl (1-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, benzyl (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5