Verfahren zur Herstellung von a (3-Edolyl)-niederaliphatischen-säuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren der Formel
EMI1.1
in welcher Rt einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, oder niedriges Alkenyl und R; Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Athyl, Propyl oder t-Butyl, ein niedriges Alkoxy, z.
B. Methoxy, Äthoxy oder iProp- oxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercapto-Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester der angegebenen Formel unter milden Bedingungen hydrolysiert.
Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können, insbesondere zur Behandlung von Arthritis und Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren antipyretische Aktivität auf.
Es wurde nun festgestellt, dass der am Stickstoff gebundene Aroyl- bzw. Heteroaroylrest in 1.Stellung unter gewöhnlichen Bedingungen, leicht abgespalten werden kann, wenn die freie Säure durch Verseifung der entsprechenden Ester gewonnen werden soll. Deshalb muss die Verseifung vorsichtig, d. h. unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Die Ester werden daher vorzugsweise mit einem grossen Überschuss, insbesondere mit der 100-fachen Gewichtsmenge derselben, an 0,1 n Natronlauge in 950/oigem Äthanol verseift. Dabei kann man die methanolische Natronlauge zur siedenden Esterlösung geben und die Reaktionsmischung kurz darauf mit einem Überschuss an verdünnter Salzsäure versetzen. Man kann aber die Hydrolyse auch mit verdünnter Salzsäure allein durchführen.
Als Ausgangsstoff verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Äthylester, insbesondere der (3-Indolyl)essig-, propion-, butter-, valerian-, acryl- oder 4-pen tensäure.
Der Rest Rt in der angegebenen Formel kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol- oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppie insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.
B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxyamin- oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthio- oder Phenylthiogruppe. R1 kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifloormethyl-, Trifluor äthyl-, Perfluoräthyl- oder Chloräthylrest; oder acyliert sein, z.
B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trifluoracetylrest; oder er kann durch einen Halogenalkoxy-oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von Rl können Sulfamyl-, Benzylthioumethyl-, Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder Carboxyderivatgruppen, z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carbonsäureesters, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist R2 ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt die p-Stellung darin ein.
Als heteroaromatischer Rest kann Rt z. B. ein 5oder 6-gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylring.
Der niederaliphatische Säurerest der a-(3-Indolyl)niederaliphatischen-säure ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder 4-Pentensäurerest.
In der oben angegebenen Formel kann R2 insbesondere eine Methyl-, Sithyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a-(1-p-CAhlor- benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure.
Die als Ausgangsstoff zu verwendenden a-(l-Aroyloder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-ester können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Man kann sie z. B. durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel R2COCH2CHSHCOY, in welcher Y z. B. einen t-Butyloxyrest bedeutet, unter Ringschluss erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in (säurehaltigem) t-Butanol durchgeführt, wenn eine Umesterung vermieden werden soll. Wenn R2 Wasserstoff bedeutet, so ist es zweckmässig den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. Methyl-y,y-dimethoxybutyrat, zu verwenden. Das Phenylhydrazin seinersleits verwendet man mit Vorteil als Säureadditionssalz.
Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere durch Erhitzen zum Rückfluss während mindestens 15 Minuten. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.
Zur Synthese des Indolylsäure-Ausgangsstoffes kann man ferner zuerst ein Indol herstellen und hierauf den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen, z. B. mittels der Mannich-Reaküon, mit Formaldehyddialkylamin zur Bildung des substituierten Gramins und Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol, gefolgt von einer Hydrolyse mit einer starken Base.
Die Acylierung des N-1-Indolylesters kann z. B. wie folgt durchgeführt werden: Man behandelt den ce-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-ester mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, zur Bildung des N-1-Alkalimetallsalzes, welches unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalid in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird. Als solche Lösungsmittel eignen sich besonders Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemische, Benzol, Toluol oder Xylol.
Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zur Acylierung in 1-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Mtrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Verbindungen, in enen R5 die angegebene Bedeutung hat, können durch eine von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehende Synthese erhalten werden.
Verbindungen, welche am Indolring-System einen 5-Substituenten haben, welcher ein Stickstoffatom an den homocyclischen Ring des Indols angegliedert hat, können ganz allgemein auf der Basis einer 5-Nitroverbindung aufgebaut werden. Diese Nitrogruppe kann dann in den gewünschten 5-Subsftituenten umgewandelt werden. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung stattfinden, was davon abhängt, wie sich der gewünschte 5-Substituent bei der Acylierung verhält. Wenn eine Reaktion bei der Acylierung möglich ist, dann mus die Überführung der Nitrogruppe in 5-Stellung in den gewünschten Substituenten nach der 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt werden. Eine solche Umwandlung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Z. B. ergibt die Reduktion der 5-Nitrogruppe die 5-Aminogruppe.
Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhaliden führt ferner zu Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B.
1,4-Dibrombutan) ist, wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidinring) gebildet. Ähnlich wird bis(ss- Chloräthyl)-äther einen N-Morpholinring ergeben. Die Alkylierung kann auch simultan mit der Reduktion durchgeführt werden, so z. B. mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff. Zur Bildung der 5-Acylamido-Verbindungen kann die Acylierung ähnlich an den 5-Amino- oder an den 5-Nitro-verbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) durchgeführt werden. Falls die funktionelle Gruppe die Nitrosierung stören könnte, z. B. eine Aminogruppe, so benützt man die Nitrogruppe, die nach Bildung der Säure in die Aminogruppe übergeführt wird.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere folgende Verbindungen durch Verseifung der entsprechenden Ester erhalten werden: a-(l-p-(: hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure, a-( 1 -p-Chlor- bzw. Brombenzoyl-2, 5-dimethyl-3 -indolyl)- essigsäure, a-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl)-essigsäure, a-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- propionsäure, u-( 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy3-indolyl)- essigsäure, a-(l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure, a-[ 1(2, 4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3 -indolyl]-propionsäure, -[1- (2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure, [1 - (4 -Thiazolyl)
-2-äthyl-5 -methyl-3 -indoiyl]-propion- säure, a-[ 1 -(2'-Furoyl)-2, 5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure, a-[l-Nicotinoyl bzw. Isonicotinyl)-2-methyl-5-methoxy- -3-indolyl]-essigsäure, a[ 1 (Naphthoyl) -2-methyl-5 methoxy-3-indolyQ- essigsäure, a¯ 1 -(4'-Thiazolyl) -methyi-5 metlioxy-3 indolyl]- propionsäure, a-(1 ip-Fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- propionsäure, a- (1 -p -Methylthiobenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-
3-indolyl)-propionsäure, a-(1-p-Trifluormethyl5vnzoyl-2-meiyl-5-indolyl)- essigsäure, usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten a-(1-Aroyloder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.
Beispiel 1
Einer Lösung von 225 mg (0,0006 Mol) Indomethacin-methylester in 5 ml siedendem Methanol werden 0,15 ml einer 2,5 n Natriumhydroxydlösung unter Rühren zugefügt. Diese Mischung wird hierauf sofort in einen Überschuss verdünnter Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird auf eine Lage von dünnen Platten aus Silicagel getupft und hierauf mit einer Mischung aus 8 Teilen Isopropanol, 6 Teilen 10 0/oigem Ammoniak und 10 Teilen Äthylacetat und verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Abtrennung der Äthylacetatschicht wird diese getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand aus Indomethacin.
Beispiel 2
0,01 Mol Methyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl5-methoxy-3-indolyl)-acetat werden in 200ml Aceton gelöst. Dieser Lösung fügt man 1 ml 10 0/obiger Salzsäure zu und erhitzt während 6 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert während das Aceton gleichzeitig durch Wasser ersetzt wird. Nach Abtreiben des Acetons wird abfiltriert und der Niederschlag in 6 Teilen Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 3 Teilen n-Hexan verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1-p- Chlorben- zoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, welche bei 151-153 C schmilzt.
Process for the preparation of a (3-edolyl) -lower aliphatic-acids
The present invention relates to a process for the preparation of new α- (3-indolyl) -lower aliphatic acids of the formula
EMI1.1
in which Rt is an optionally substituted aromatic or heterocyclic radical composed of at most two fused rings, R2 is hydrogen or a lower alkyl, R3 is hydrogen, a lower alkyl, or lower alkenyl and R; Hydrogen, a lower alkyl e.g. B. methyl, ethyl, propyl or t-butyl, a lower alkoxy, e.g.
B. methoxy, ethoxy or iPropoxy, fluorine atom, polyfluoroalkyl, a nitro, amino, substituted amino or cyano group, an optionally substituted aminomethyl, a mercapto, dialkylsulfonamide or benzylmercapto radical means which is characterized in that an ester of the formula given is hydrolyzed under mild conditions.
The new compounds show a very strong anti-inflammatory effect and can be used, in particular, for the treatment of arthritis and skin diseases. In addition, these indolyl acids have antipyretic activity.
It has now been found that the aroyl or heteroaroyl radical bonded to the nitrogen in the 1st position can easily be split off under normal conditions if the free acid is to be obtained by saponification of the corresponding ester. Therefore, the saponification has to be done carefully, i. H. carried out under mild conditions. The esters are therefore preferably saponified with a large excess, in particular with 100 times the amount by weight thereof, of 0.1 N sodium hydroxide solution in 950% ethanol. The methanolic sodium hydroxide solution can be added to the boiling ester solution and the reaction mixture can be mixed with an excess of dilute hydrochloric acid shortly thereafter. But you can also carry out the hydrolysis with dilute hydrochloric acid alone.
The starting material used is preferably methyl or ethyl esters, in particular (3-indolyl) acetic, propionic, butyric, valeric, acrylic or 4-penenic acid.
The radical Rt in the given formula can either be an aryl or heteroaryl group. These groups can be substituted with hydrocarbon radicals or functional groups. Preferred aryl groups are benzene or naphthalene radicals, which can also have at least one ring-substituted functional group, e.g. B. a hydroxy or an etherified hydroxy group, such as. B. a lower alkoxy group, in particular methoxy, ethoxy, isopropoxy, allyloxy or propoxy group, also an aryloxy or aralkoxy group, such as. B. a phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy or lower alkoxybenzyloxy group. This functional substituent can also be a nitro group, a halogen, an amino group or substituted amino group, e.g.
B. be an acylamine, amine oxide, ketimine, urethane, lower alkylamino, lower dialkylamino, amidine, acylated amidine, hydrazine, substituted hydrazine, alkoxyamine or sulfonamide radical. Furthermore, this substituent can also be a mercapto or substituted mercapto group, in particular an alkylthio radical, such as. B. a methylthio or ethylthio or a propylthio, arylthio or aralkylthio group, such as. B. a benzylthio or phenylthio group. If desired, R1 may be haloalkyl-substituted, e.g. B. by a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl or chloroethyl radical; or be acylated, e.g.
B. with an acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl or trifluoroacetyl radical; or it can be substituted by a haloalkoxy or a haloalkylthio radical. Further substituents of Rl can be sulfamyl, benzylthioumethyl, cyano, sulfonamide or dialkylsulfonamide groups, furthermore carboxy or carboxy derivative groups, e.g. B. an alkali metal salt or a lower alkyl ester of the carboxylic acid ester, also an aldehyde, azide, amide, hydrazide or an aldehyde derivative, such as. B. an acetal or thioacetal. In the preferred compounds, R2 is a benzene radical and the functional substituent is p-position therein.
As a heteroaromatic radical, Rt can e.g. B. be a 5 or 6-membered heterocyclic mononuclear or two-core fused ring. Examples of such radicals are the furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, alkylpyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl and isoxazolyl ring.
The lower aliphatic acid residue of a- (3-indolyl) lower aliphatic acid is preferably an acetic, propionic, butyric, valeric, acrylic or 4-pentenoic acid residue.
In the formula given above, R2 can in particular represent a methyl, sithyl, propyl or butyl group, e.g. B. corresponding to the a- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid.
The a- (l-aroyl or heteroaroyl-3-indolyl) -lower aliphatic esters to be used as starting material can be prepared by various processes. You can z. B. by reacting a suitably substituted phenylhydrazine with a compound of the formula R2COCH2CHSHCOY, in which Y z. B. means a t-butyloxy radical obtained with ring closure. This reaction is preferably carried out in (acidic) t-butanol if transesterification is to be avoided. If R2 is hydrogen, it is expedient to use the aldehyde in the form of an acetal, e.g. B. methyl y, y-dimethoxybutyrate to use. Phenylhydrazine, for its part, is used with advantage as an acid addition salt.
The reaction mentioned is preferably carried out at an elevated temperature, in particular by heating to reflux for at least 15 minutes. Since these esters have a low melting point, they can be easily purified by distillation under reduced pressure.
To synthesize the indolyl acid starting material, one can also first prepare an indole and then introduce the carboxylic acid residue in the 3-position, e.g. By the Mannich reaction, with formaldehyde dialkylamine to form the substituted gramin and treating the latter with an alkali metal cyanide in a lower alkanol followed by hydrolysis with a strong base.
The acylation of the N-1-indolyl ester can, for. B. be carried out as follows: Treating the ce- (3-indolyl) -lower aliphatic ester with an alkali metal hydride, z. B. sodium hydride, to form the N-1-alkali metal salt, which is immediately followed by z. B. is reacted with an aroyl or heteroaroyl acid halide in an anhydrous solvent. Particularly suitable solvents of this type are dimethylformamide, dimethylformamide-benzene mixtures, benzene, toluene or xylene.
This acylation can be carried out at room temperature or at lower temperatures if easily decomposable components are used.
For acylation in the 1-position, one can also use a phenol ester, e.g. B. the p-Mtrophenylester of Aroylbzw. Use heteroaroylic acid, which one z. B. by mixing the acid with p-nitrophenol in tetrahydrofuran and slowly adding dicyclohexylcarbodiimide, also in this solvent, to the mixture. The dicyclohexylurea formed is filtered off and the nitrophenyl ester is recovered from the filtrate. The anhydride, azide or thiophenol ester of acylating acid can also be used for this acylation.
Compounds in enen R5 has the meaning given can be obtained by a synthesis starting from a substituted 2-nitrobenzaldehyde or 2-nitrotoluene.
Compounds which have a 5-substituent on the indole ring system which has a nitrogen atom attached to the homocyclic ring of the indole can be built up quite generally on the basis of a 5-nitro compound. This nitro group can then be converted into the desired 5-substituent. Such a conversion can take place before or after the acylation of the 1-position, depending on how the desired 5-substituent behaves during the acylation. If a reaction in the acylation is possible, then the conversion of the nitro group in the 5-position into the desired substituent must be carried out after the 1-acylation on the 5-nitroindole. Such a conversion can be carried out in a number of ways. For example, reduction of the 5-nitro group gives the 5-amino group.
The reaction of the amino group with alkyl halides also leads to mono- and dialkylamino groups. When the alkyl halide is a dihaloalkylene group (e.g.
1,4-dibromobutane), a heterocyclic ring (e.g. pyrrolidine ring) is formed. Similarly, bis (s-chloroethyl) ether will give an N-morpholine ring. The alkylation can also be carried out simultaneously with the reduction, e.g. B. with formaldehyde and Raney nickel and hydrogen. To form the 5-acylamido compounds, the acylation can similarly be carried out on the 5-amino or on the 5-nitro compounds (with simultaneous reduction). If the functional group could interfere with nitrosation, e.g. B. an amino group, the nitro group is used, which is converted into the amino group after formation of the acid.
According to the process of the invention, the following compounds in particular can be obtained by saponifying the corresponding esters: a- (lp- (: chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetic acid, a- (1-p-chloro- or . Brombenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl) - acetic acid, a- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl) acetic acid, a- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid, u- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy3-indolyl) - acetic acid, a- (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetic acid, a- [1 (2,4-dichlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-
3 -indolyl] propionic acid, - [1- (2'-thenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetic acid, [1 - (4-thiazolyl)
-2-ethyl-5-methyl-3-indolyl] propionic acid, a- [1 - (2'-furoyl) -2, 5-dimethyl-3-indolyl] propionic acid, a- [l-nicotinoyl or . Isonicotinyl) -2-methyl-5-methoxy- -3-indolyl] -acetic acid, a [1 (naphthoyl) -2-methyl-5 methoxy-3-indolyQ-acetic acid, ā 1 - (4'-thiazolyl) -methyi-5-metlioxy-3-indolyl] - propionic acid, a- (1 ip-fluorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) - propionic acid, a- (1 -p -methylthiobenzoyl-2-methyl-5 - methoxy
3-indolyl) propionic acid, a- (1-p-Trifluoromethyl5vnzoyl-2-meiyl-5-indolyl) acetic acid, etc.
The a- (1-aroyl or heteroaroyl-3-indolyl) -lower aliphatic acids prepared according to the invention can, if desired, be converted into their salts, e.g. B. by treating the acids with bases under mild conditions. In this way you can z. B. obtained the corresponding sodium, potassium, aluminum, magnesium, barium or calcium salts. One can also obtain salts of organic bases, e.g. B. those of dimethylamine, morpholine, methylcyclohexylamine or glucosamine.
example 1
0.15 ml of a 2.5N sodium hydroxide solution are added to a solution of 225 mg (0.0006 mol) of indomethacin methyl ester in 5 ml of boiling methanol, with stirring. This mixture is then immediately poured into an excess of dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dabbed onto a layer of thin plates of silica gel and then taken up with a mixture of 8 parts of isopropanol, 6 parts of 10% ammonia and 10 parts of ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. After separating the ethyl acetate layer, this is dried and evaporated. A residue of indomethacin remains.
Example 2
0.01 mol of methyl (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl5-methoxy-3-indolyl) acetate is dissolved in 200 ml of acetone. 1 ml of 10 0 / above hydrochloric acid is added to this solution and the mixture is refluxed under nitrogen for 6 hours. The solvent is now distilled off under vacuum while the acetone is replaced by water at the same time. After the acetone has been stripped off, it is filtered off and the precipitate is dissolved in 6 parts of ethyl acetate and the solution is diluted with 3 parts of n-hexane. The precipitated product is filtered off and dried. 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, which melts at 151-153 ° C., is obtained.