Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung acylierten a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren der Formel
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in welcher Rr einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen , R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und R5 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid-, Benzylmercapto oder heterocyclischen Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem Alkali, metallhydrid zur Bildung des N-Alka- limetallsalzes zur Reaktion bringt und dieses mit einem den Rest -CO-R, abgebenden Acylierungsmittel umsetzt.
Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr starke entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren eine antipyretische Aktivität auf.
Die N-1-Acylierung der Indolylsäure kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Man bec handelt eine a-(3-Indolyl)-niederaliphatische Säure mit Natriumhydrid zur Bildung des N-l-Natriumsalzes, welches unmittelbar hierauf mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemisch, Benzol, Toluol oder Xylol, umgesetzt wird.
Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zur Acylierung in l-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zutropfen von Dicyclohexylcarbodimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den entstandenen Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kan man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Bevorzugt werden solche Indolylsäzren der genannten Formel, in welche der Rest Rs Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl; oder ein niedriges Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy oder i-Propoxy; ferner eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe ist.
Der Acylrest R1 kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzoloder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.
B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxyamin-oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthiooder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio-, oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthio- oder Phenylthlogruppe. Rt kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluorme- thyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, oder Chloräthylrest; oder acyliert sein, z.
B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trifluoracetylrest; oder er kann durch einen Halogenalkoxy- oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von RX können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder Carboxyderivatgruppen, z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carbonsäurerestes, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist Rt ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt die p-Stellung darin ein.
Als heteroaromatischer Rest t kann Rt z. B. im 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl- Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolring.
Der niederaliphatische Säurerest der a-(3-Indolyl)niederaliphatischen Säure ist vorzugsweise ein Essig, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder 4-Pentensäu- rerest.
Die erfindungsgemäss hergestellten a-(1-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.
In der oben angegebenen Formel kann R2 insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a-(l-p-Chlor benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-plropionsäure.
Zur Herstellung von Endprodukten, in welchen der Rest R5 eine Cyan-, Alkyl-, oder Nitrogruppe ist, kann man bei der Herstellung der Ausgangsindolylverbinddung von entsprechenden substituierten 2-Nitrobenzaldehyden oder 2-Nitrotoluol ausgehen.
Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5-Stellung (R5) ein Stickstoffatom gebunden erhalten, geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und wandelt diese in die gewünschten Substituenten um. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der l-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt würde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalid ergibt Mono- oder Dialkylaminosubstituenten.
Die Indolyl-aliphatischen-säuren-Ausgangsstoffe können auf verschiedene Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines geeigneten p-substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel RoCOCH2 CHR3COX, worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben und X ein Alkoxyrest mit weniger als 9 C-Atomen ist, wobei unter sauren Bedingungen ein Ringschluss unter Bildung der entsprechenden Indolverbindung erfolgt. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem niederen Alkanol, z. B.
Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol durchge- führt, welches eine Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure enthält. Dazu kann man aber auch diese Mineralsäuren in konzentrierter wässriger Form verwenden; ferner eignen sich Essigsäure oder Lewis-Säuren, wie z. B. Zinkchlorid, Boriluorid oder Zinn (IV) chlorid, die alle als Katalysator beim genannten Ringschluss wirken. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise Erhitzung des Reaktionsgemisches beim Rückfluss während mindestens 15 Min. Das Reaktionsprodukt lässt sich hierauf abtrennen und z. B. durch Extraktion, Chromatographie und/oder Destillation reinigen. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.
Zur Bildung der freien Säure werden die Ester dann mit Alkalimetallhydroxyd verseift.
Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann aber auch durch Einführung des Carboxylsäurerestes in ein Indol der nachstehenden Formel
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erfolgen.
Man erreicht dies durch Behandlung des Indols nach der Mannich-Reaktion mit Formaldehyddialkylamin, wobei das entsprechende Gramin entsteht. Dieses wird hierauf mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol umgesetzt und schliesslich mit einer sauren Lösung eines Alkohols behandelt oder durch Hydrolyse in das Amid übergeführt und dann versetzt.
Die Herstellung von Indolylsäuren, welche einen Substituenten in 5-Stellung aufweisen, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, kann generell auf Basis der 5-Nitroverbindung erfolgen, indem die Nitrogruppe entsprechend umgewandelt wird. Die Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung stattfinden, je nach der gegenseitigen Beeinflussung bei der Acylierung. Bei einer unerwünschten Beeinflussung wird zweckmässigerweise die 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt und die Nitrogruppe nachher in den gewünschten N-Substituenten übergeführt. Beispielsweise ergibt Reduktion ein 5-Aminogruppe; die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- oder Dialkylaminogruppen; mit einer Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1,4-Dibrombutan) erhält man einen heterocyclischen Ring (z.
B. Pyrolidinring); ana log erhält man mit bis-(ss-Chloräthyl)-äther einen N-Morpholinring.
Die Alkylierung kann gegebenenfalls auch gleichzeitig mit der Reduktion (z. B. mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff) durchgeführt werden.
Beispiel
Einer auf 120"C erhitzten Aufschlämmung von 10, 6 g 500/obiger Natriumhydridemulsion in 100ml Xylol wird eine Lösung von 21,9 g 2-Methyl-5-meth- oxyindol-3-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid innerhalb 30 Min. zugesetzt, wobei die Temperatur auf 120 bis 1220 C und nach dem Zusatz während weiteren 15 Minuten auf dieser Höhe gehalten wird. Nach Abkühlung der Mischung auf 10 C unter Stickstoffatmosphäre wird ihr eine Lösung von 18,9 g p-Chlorbenzoylchlorid in 20 ml Xylol bei 10-15 C innerhalb 30 Minuten zugesetzt.
Nach Stehenlassen während 1 Stunde gibt man tropfenweise bei 15-200 C 15 ml Eisessig ebenfalls innerhalb 30 Minuten zu. Die Aufschlämmung wird nochmals während 1 Stunde stehengelassen und hierauf abfiltriert. Den Filterkuchen wäscht man mit Wasser bis keine anorganischen Salze mehr im Filtrat nachweisbar sind und trocknet hierauf im Vakuum. Durch Umkristallisation aus t-Butanol erhält man l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol- 3-essigsäure, welche bei 157-1590 C schmilzt.
Der gemäss Beispiel zu verwendende Ausgangsstoff kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Bine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indol)-acetat und 0,2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird zur Umesterung während 411 Stunden in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert. Der Überschuss an Benzylalkohol wird dann bei 60 C und 2,5 mmHg Druck abdestilliert. Man erhält einen Rückstand von 18, 6 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
15 g des erhaltenen Benzylesters werden in 200 ml Äthylacetat gelöst, welches einen Tropfen Essigsäure enthält und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator reduziert.
Man filtriert den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand von 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, welcher aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird.
Process for the preparation of a- (3-indolyl) -lower aliphatic acids acylated in the 1-position
The present invention relates to a process for the preparation of new α- (3-indolyl) -lower aliphatic acids of the formula
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in which Rr is an optionally substituted aromatic or heterocyclic radical consisting of at most two condensed rings, R2 is hydrogen or a lower alkyl, R3 is hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl and R5 is hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy, fluorine atom, polyfluoroalkyl, a nitro , Amino, substituted amino or cyano group, an optionally substituted aminomethyl, a mercapto, dialkylsulfonamide, benzylmercapto or heterocyclic radical, which is characterized in that
that you can get a compound of the formula
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reacts with an alkali metal hydride to form the N-alkali metal salt and reacts this with an acylating agent which releases the radical -CO-R.
The new compounds show a very strong anti-inflammatory effect and can be used in particular for the treatment of skin diseases. In addition, these indolyl acids have antipyretic activity.
The N-1-acylation of indolylic acid can be carried out, for example, as follows: An a- (3-indolyl) -lower aliphatic acid is treated with sodium hydride to form the Nl sodium salt, which is then immediately mixed with an aroyl or heteroaroyl acid halide in an anhydrous Solvents such as B. dimethylformamide, dimethylformamide-benzene mixture, benzene, toluene or xylene is implemented.
This acylation can be carried out at room temperature or at lower temperatures if easily decomposable components are used.
For acylation in the l-position, a phenol ester, e.g. B. the p-nitrophenyl ester of Aroylbzw. Use heteroaroylic acid, which one z. B. by mixing the acid with p-nitrophenol in tetrahydrofuran and slowly adding dropwise dicyclohexylcarbodimide, also in this solvent, to the mixture. The resulting dicyclohexylurea is filtered off and the nitrophenyl ester is recovered from the filtrate. The anhydride, azide or thiophenol ester of acylating acid can also be used for this acylation.
Preferred indolyl acids of the formula mentioned are those in which the radical Rs is hydrogen, a lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl or t-butyl; or a lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy or i-propoxy; is also a nitro, amino or substituted amino group.
The acyl radical R1 can either be an aryl or heteroaryl group. These groups can be substituted with hydrocarbon radicals or functional groups. Preferred aryl groups are benzene or naphthalene radicals, which can also have at least one ring-substituted functional group, e.g. B. a hydroxy or an etherified hydroxy group, such as. B. a lower alkoxy group, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy, allyloxy or propoxy group, also an aryloxy or aralkoxy group, such as. B. a phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy or lower alkoxybenzyloxy group. This functional substituent can also be a nitro group, a halogen, an amino group or substituted amino group, e.g.
B. be an acylamine, amine oxide, ketimine, urethane, lower alkylamino, lower dialkylamino, amidine, acylated amidine, hydrazine, substituted hydrazine, alkoxyamine or sulfonamide radical. Furthermore, this substituent can also be a mercapto or substituted mercapto group, in particular an alkylthio radical, such as. B. a methylthiooder Äthylthioest or a propylthio, arylthio, or aralkylthio group, such as. B. a benzylthio or phenylthlo group. Rt may, if desired, be haloalkyl substituted, e.g. B. by a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl, or chloroethyl radical; or be acylated, e.g.
B. with an acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl or trifluoroacetyl radical; or it can be substituted by a haloalkoxy or a haloalkylthio radical. Further substituents of RX can be sulfamyl, benzylthiomethyl, cyano, sulfonamide or dialkylsulfonamide groups, furthermore carboxy or carboxy derivative groups, e.g. B. an alkali metal salt or a lower alkyl ester of the carboxylic acid radical, also an aldehyde, azide, amide, hydrazide or an aldehyde derivative, such as. B. an acetal or thioacetal. In the preferred compounds, Rt is a benzene residue and the functional substituent is p-position therein.
As a heteroaromatic radical t, Rt can e.g. B. in the 5- or 6-membered heterocyclic mononuclear or fused ring of two cores. Examples of such radicals are the furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, alkylpyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl and isoxazole ring.
The lower aliphatic acid residue of the α- (3-indolyl) lower aliphatic acid is preferably a vinegar, propionic, butyric, valeric, acrylic or 4-pentenoic acid residue.
The a- (1-aroyl- or heteroaroyl-3-indolyl) -lower aliphatic acids prepared according to the invention can, if desired, be converted into their salts, e.g. B. by treating the acids with bases under mild conditions. In this way you can z. B. obtained the corresponding sodium, potassium, aluminum, magnesium, barium or calcium salts. One can also obtain salts of organic bases, e.g. B. those of dimethylamine, morpholine, methylcyclohexylamine or glucosamine.
In the formula given above, R2 can in particular represent a methyl, ethyl, propyl or butyl group, e.g. B. corresponding to the a- (l-p-chloro benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid.
To prepare end products in which the radical R5 is a cyano, alkyl or nitro group, the preparation of the starting indolyl compound can start from corresponding substituted 2-nitrobenzaldehydes or 2-nitrotoluene.
To prepare compounds which have a nitrogen atom bonded in the 5-position (R5), one generally starts from the corresponding nitro compounds and converts them into the desired substituents. This conversion can take place before or after the acylation in the l-position, depending on whether the acylation would be impaired. An amino group is formed when the 5-nitro group is reduced. The reaction of the amino group with an alkyl halide results in mono- or dialkylamino substituents.
The indolyl-aliphatic acid starting materials can be prepared in various ways, for example by reacting a suitable p-substituted phenylhydrazine with a compound of the formula RoCOCH2 CHR3COX, where R2 and R3 have the meaning given and X is an alkoxy radical with less than 9 C- Atoms, with ring closure taking place under acidic conditions with formation of the corresponding indole compound. This reaction is usually carried out in a lower alkanol, e.g. B.
Methanol, ethanol, isopropanol or butanol carried out, which is an acid, z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid. For this purpose, however, these mineral acids can also be used in concentrated aqueous form; acetic acid or Lewis acids, such as. B. zinc chloride, boron fluoride or tin (IV) chloride, all of which act as a catalyst in the aforementioned ring closure. This reaction is preferably carried out at an elevated temperature, for example heating the reaction mixture at reflux for at least 15 minutes. The reaction product can then be separated off and z. B. purify by extraction, chromatography and / or distillation. Since these esters have a low melting point, they can be easily purified by distillation under reduced pressure.
The esters are then saponified with alkali metal hydroxide to form the free acid.
The starting material can also be prepared by introducing the carboxylic acid residue into an indole of the formula below
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respectively.
This is achieved by treating the indole according to the Mannich reaction with formaldehyde dialkylamine, which produces the corresponding gramin. This is then reacted with an alkali metal cyanide in a lower alkanol and finally treated with an acidic solution of an alcohol or converted into the amide by hydrolysis and then added.
The production of indolyl acids which have a substituent in the 5-position which is bonded via a nitrogen atom can generally be carried out on the basis of the 5-nitro compound by converting the nitro group accordingly. The conversion can take place before or after the acylation of the 1-position, depending on the mutual influence in the acylation. In the event of an undesired influence, the 1-acylation is expediently carried out on the 5-nitroindole and the nitro group is subsequently converted into the desired N-substituent. For example, reduction gives a 5-amino group; reaction of the amino group with alkyl halides yields mono- or dialkylamino groups; with a dihaloalkylene group (e.g. 1,4-dibromobutane) a heterocyclic ring (e.g.
B. pyrolidine ring); analogously, bis- (ss-chloroethyl) ether gives an N-morpholine ring.
The alkylation can, if appropriate, also be carried out simultaneously with the reduction (for example with formaldehyde and Raney nickel and hydrogen).
example
A solution of 21.9 g of 2-methyl-5-methoxyindole-3-acetic acid in 100 ml of dimethylformamide is added within 30 minutes to a slurry of 10.6 g of the above sodium hydride emulsion in 100 ml of xylene, heated to 120 "C. the temperature being kept at 120 to 1220 C and, after the addition, at this level for a further 15 minutes. After cooling the mixture to 10 C under a nitrogen atmosphere, a solution of 18.9 g of p-chlorobenzoyl chloride in 20 ml of xylene 15 C added within 30 minutes.
After standing for 1 hour, 15 ml of glacial acetic acid are added dropwise at 15-200 ° C., likewise within 30 minutes. The slurry is left to stand again for 1 hour and then filtered off. The filter cake is washed with water until no more inorganic salts can be detected in the filtrate and then dried in vacuo. Recrystallization from t-butanol gives l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindole-3-acetic acid, which melts at 157-1590.degree.
The starting material to be used according to the example can, for. B. be manufactured as follows:
A solution of 15 g of methyl (2-methyl-5-methoxy-3-indole) acetate and 0.2 g of sodium in 60 ml of benzyl alcohol is slowly fractionated in a Vigreux column for 411 hours for transesterification. The excess of benzyl alcohol is then distilled off at 60 ° C. and 2.5 mmHg pressure. A residue of 18.6 g of benzyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate is obtained.
15 g of the benzyl ester obtained are dissolved in 200 ml of ethyl acetate, which contains a drop of acetic acid, and reduced at room temperature in the presence of palladium on charcoal as a catalyst.
The catalyst is filtered off and evaporated to dryness. A crystalline residue of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid remains, which is recrystallized from aqueous ethanol.