CH445492A - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung acylierten a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung acylierten   a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren der Formel
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 in welcher   Rr    einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen , R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und   R5    Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid-, Benzylmercapto oder heterocyclischen Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man eine Verbindung der Formel
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 mit einem   Alkali, metallhydrid    zur Bildung des   N-Alka-    limetallsalzes zur Reaktion bringt und dieses mit einem den   Rest -CO-R,    abgebenden Acylierungsmittel umsetzt.



   Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr starke entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren eine antipyretische Aktivität auf.



   Die   N-1-Acylierung    der Indolylsäure kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Man   bec    handelt eine   a-(3-Indolyl)-niederaliphatische    Säure mit Natriumhydrid zur Bildung des   N-l-Natriumsalzes,    welches unmittelbar hierauf mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemisch, Benzol, Toluol oder Xylol, umgesetzt wird.



   Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.



   Zur Acylierung in l-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zutropfen von Dicyclohexylcarbodimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den entstandenen Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kan man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.



   Bevorzugt werden solche Indolylsäzren der genannten Formel, in welche der Rest   Rs    Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl; oder ein niedriges Alkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy    oder i-Propoxy; ferner eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe ist.



   Der Acylrest   R1    kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzoloder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder   Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.

   B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-,   Alkoxyamin-oder    Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthiooder   Äthylthiorest    oder eine Propylthio-, Arylthio-, oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthio- oder   Phenylthlogruppe.      Rt    kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen   Trifluorme-    thyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, oder Chloräthylrest; oder acyliert sein, z.

   B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trifluoracetylrest; oder er kann durch einen   Halogenalkoxy- oder    einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von   RX    können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder Carboxyderivatgruppen, z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carbonsäurerestes, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist   Rt    ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt die p-Stellung darin ein.



      Als heteroaromatischer Rest t kann Rt z. B. im 5-    oder 6-gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-,   Thiadiazolyl-    Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolring.



   Der niederaliphatische Säurerest der a-(3-Indolyl)niederaliphatischen Säure ist vorzugsweise ein Essig, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder   4-Pentensäu-    rerest.



   Die erfindungsgemäss hergestellten   a-(1-Aroyl-    oder Heteroaroyl-3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.



   In der oben angegebenen Formel kann R2 insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a-(l-p-Chlor  benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-plropionsäure.   



   Zur Herstellung von Endprodukten, in welchen der Rest   R5    eine Cyan-, Alkyl-, oder Nitrogruppe ist, kann man bei der Herstellung der Ausgangsindolylverbinddung von entsprechenden substituierten 2-Nitrobenzaldehyden oder 2-Nitrotoluol ausgehen.



   Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5-Stellung (R5) ein Stickstoffatom gebunden erhalten, geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und wandelt diese in die gewünschten Substituenten um. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der l-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt würde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalid ergibt Mono- oder Dialkylaminosubstituenten.



   Die Indolyl-aliphatischen-säuren-Ausgangsstoffe können auf verschiedene Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines geeigneten p-substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel   RoCOCH2      CHR3COX,    worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben und X ein Alkoxyrest mit weniger als 9 C-Atomen ist, wobei unter sauren Bedingungen ein Ringschluss unter Bildung der entsprechenden Indolverbindung erfolgt. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem niederen Alkanol, z. B.



  Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol   durchge-    führt, welches eine Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure enthält. Dazu kann man aber auch diese Mineralsäuren in konzentrierter wässriger Form verwenden; ferner eignen sich Essigsäure oder Lewis-Säuren, wie z. B. Zinkchlorid,   Boriluorid    oder Zinn   (IV) chlorid,    die alle als Katalysator beim genannten Ringschluss wirken. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise Erhitzung des Reaktionsgemisches beim Rückfluss während mindestens 15 Min. Das Reaktionsprodukt lässt sich hierauf abtrennen und z. B. durch Extraktion, Chromatographie und/oder Destillation reinigen. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.

   Zur Bildung der freien Säure werden die Ester dann mit Alkalimetallhydroxyd verseift.



   Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann aber auch durch Einführung des Carboxylsäurerestes in ein Indol der nachstehenden Formel
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 erfolgen.



   Man erreicht dies durch Behandlung des Indols nach der Mannich-Reaktion mit Formaldehyddialkylamin, wobei das entsprechende Gramin entsteht. Dieses wird hierauf mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol umgesetzt und schliesslich mit einer sauren Lösung eines Alkohols behandelt oder durch Hydrolyse in das Amid übergeführt und dann versetzt.



   Die Herstellung von Indolylsäuren, welche einen Substituenten in 5-Stellung aufweisen, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, kann generell auf Basis der 5-Nitroverbindung erfolgen, indem die Nitrogruppe entsprechend umgewandelt wird. Die Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung stattfinden, je nach der gegenseitigen Beeinflussung bei der Acylierung. Bei einer unerwünschten Beeinflussung wird   zweckmässigerweise    die 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt und die Nitrogruppe nachher in den gewünschten N-Substituenten übergeführt. Beispielsweise ergibt Reduktion ein   5-Aminogruppe;    die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- oder   Dialkylaminogruppen;    mit einer Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1,4-Dibrombutan) erhält man einen heterocyclischen Ring (z.

   B.   Pyrolidinring);    ana  log erhält man mit bis-(ss-Chloräthyl)-äther einen N-Morpholinring.



   Die Alkylierung kann gegebenenfalls auch gleichzeitig mit der Reduktion (z. B. mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff) durchgeführt werden.



   Beispiel
Einer auf   120"C    erhitzten Aufschlämmung von   10, 6 g      500/obiger    Natriumhydridemulsion in   100ml    Xylol wird eine Lösung von 21,9 g   2-Methyl-5-meth-      oxyindol-3-essigsäure    in 100   ml    Dimethylformamid innerhalb 30 Min. zugesetzt, wobei die Temperatur auf 120 bis 1220 C und nach dem Zusatz während weiteren 15 Minuten auf dieser Höhe gehalten wird. Nach Abkühlung der Mischung auf   10     C unter Stickstoffatmosphäre wird ihr eine Lösung von 18,9 g p-Chlorbenzoylchlorid in 20 ml Xylol bei   10-15     C innerhalb 30 Minuten zugesetzt.

   Nach Stehenlassen während 1 Stunde gibt man tropfenweise bei   15-200    C 15 ml Eisessig ebenfalls innerhalb 30 Minuten zu. Die Aufschlämmung wird nochmals während 1 Stunde stehengelassen und hierauf abfiltriert. Den Filterkuchen wäscht man mit Wasser bis keine anorganischen Salze mehr im Filtrat nachweisbar sind und trocknet hierauf im Vakuum. Durch Umkristallisation aus t-Butanol erhält man   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-    3-essigsäure, welche bei   157-1590    C schmilzt.



   Der gemäss Beispiel zu verwendende Ausgangsstoff kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Bine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indol)-acetat und 0,2 g Natrium in 60   ml    Benzylalkohol wird zur Umesterung während   411    Stunden in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert. Der   Überschuss    an Benzylalkohol wird dann bei   60     C und 2,5   mmHg    Druck abdestilliert. Man erhält einen Rückstand von   18, 6 g    Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.



   15 g des erhaltenen Benzylesters werden in 200   ml    Äthylacetat gelöst, welches einen Tropfen Essigsäure enthält und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator reduziert.



  Man filtriert den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand von 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, welcher aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 in welcher Rt einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und R Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid-, Benzylmercapto oder heterocyclischen Rest t bedeutet, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einem Alkalimetallhydrid zur Bildung des N-Alkalimetallsalzes zur Reaktion bringt und dieses mit einem den Rest -CO-R,

   abgebenden, Acylierungsmittel umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einer Aroyl- oder Heteroaroylsäure oder einem Anhydrid oder Halogenid davon in einem wasserfreien Lösungsmittel durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyfluoralkyl Trifluormethyl ist 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolessig säure.

   4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 p-C'hlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino3 -in- dolylessigsäure.