DE2462459C3 - 5-Halogen-pyrazo!-4-carboxa!dehyde und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Halogen-pyrazo!-4-carboxa!dehyde und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2462459C3 DE2462459A DE2462459A DE2462459C3 DE 2462459 C3 DE2462459 C3 DE 2462459C3 DE 2462459 A DE2462459 A DE 2462459A DE 2462459 A DE2462459 A DE 2462459A DE 2462459 C3 DE2462459 C3 DE 2462459C3
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Description

CH=O
Hai
(D io
15
worin
Ph einen Phenyl-, p-Halogenphenyl-, p-Niedrig-
und
Hai ein Brom- oder Chloratom bedeutet,
wobei Ph nicht einen Phenylrest bedeutet, wenn Hai ein Chloratom darstellt
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 25 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Pyrazolin-5-on der allgemeinen Formel II
30
(H)
worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier-Reagens umsetzt und das erhaltene 5-HaIogen-4-pyrazolyl-methylenammoniumsalz anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert
Gegenstand der Erfindung sind 5-Halogen-pyrazol-4-carboxaldehyde der allgemeinen Formel I
CH = O
(I)
50
55
CH,—COOH
worin
Ph
alkoxyphenyl- oder p-Niedrigalkylphenylrest Hai
20 einen Phenyl-, p-Halogenphenyl-, p-Niädrigalkoxyphenyl- oder p-Niedrigalkylphenylrest und
ein Brom- oder Chloratom bedeutet
die ausgeprägte antiphlogistische und gleichfalls analgetische und temperatursenkende Eigenschaften besitzen. Der S-Chlor-l^-diphenyl-pyrazoI^carboxaldehyd ist in Chem. Abstr. 64 (1966) 15867d beschrieben.
Ein Schlüsselzwiscbenprodukt stellt die Verbindung S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol^carboxaldehyd dar, da Ober sie die unter die Formel A fallende Verbindung S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure herstellbar ist und diese besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzt
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Pyrazolin-5-on der allgemeinen Formel II
35
40
45
60
Ph einen Phenyl-, p-Halogenphenyl-, p-Niedrigalk-
oxyphenyl- oder p-Niedrigalkylphenylrest und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeutet,
wobei Ph nicht einen Phenylrest bedeutet, wenn Hai ein Choratom darstellt.
b5
worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier-Reagens umsetzt und das erhaltene 5-Halogen-4-pyrazoIylmethylenammoniumsalz anschließend >n an sich bekannter Weise hydrolysiert
DkS Vilsmeier-Reagens wird aus einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid und einem Säurehalogenid vor der Umsetzung oder während der Reaktion in situ hergestellt Als Dialkylformamide werden z. B.
Dimethylformamid, Diäthylformamid,
Diisopropylformamid, N-Formylpiperidin,
N-Formylpiperazin, N,N-Diformylpiperazin oder
N- Formylmorphoiin
verwendet Als Säurehalogenide kommen vorzugsweise Phosphoroxidtriehlorid.Phosphöroxidtribromid,
Phosgen und Thionylchlorid
in Frage.
Bei dem Verfahren tritt bei geeigneter Reaktionsführung neben der Formylierung in Stellung 4 auch die Halogenierung in Stellung 5 des Pyrazols in ausgezeichneter Ausbeute ein. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 10° und 100° C, die Reaktions-
zeiten zwischen 15 Minuten und 30 Stunden. Die anschließende Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich, 2.B, aus der belgischen Patentschrift 7 55 924, bekannten Methoden in die Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel A umgewandelt Man reduziert zunächst die Carbonylgruppe unter milden Bedigungen zur Hydroxymethylgruppe, überführt diese in eine Halogenmethyl- oder ι ο Trialkyl-ammoniummethylgruppe und setzt mit einem Cyanid zu Nitrilen der allgemeinen Formal A um, deren Hydrolyse zu den Verbindungen A führt Die Reduktion kann beispielsweise mit Natriumborhydrid in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zwischen 0° und 50° C vorgenommen werden. Die Halogenmethylverbindungen erhält man aus den Hydroxymethylverbindungen beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden oder Carbonsäurehalogeniden, wie Phosgen, jedoch ebenso durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren und deren, konzentrierten wäßrigen Lösungen, wobei beliebige inerte Lösungsmittel in Anwendung kommen können. Die Umsetzung der 4-Halogenmethyl-5-halogen-pyrazole zu den Nitrilen wird bevorzugt in aprotischen, dipolaren Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0° und 80° C vorgenommen werden. Die überführung der Nitrile in die 5-Halogenpyrazol-4-essigsäuren erfolgt z. B. durch saure oder alkalische Hydrolyse.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Die angeführten Temperaturen sind in 0°C angegeben. Die Abkürzung F. bedeutet Schmelzpunkt, die Abkürzung KpioSiedepunkibei lOiörr.
B e i s ρ i e 1 1
S-Chior-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd
a) Zu 270 g Dimethylformamid tropft man bei 5—10° in 90 Minuten 284 g Phosphoroxidtrichlorid, rührt 30 Minuten bei 15° nach und trägt dann 100 g 3-p-Chlorphenyl-l-phenyI-2-pyrazolin-5-on ein. Man erhitzt 14 Stunden auf 50° und 21 Stunden auf 70°, gießt auf 2 kg Eis, stellt mit 20prozentiger Natronlauge auf pH 3—4 und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält in 99% Ausbeute
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd; F. 169—171° (aus Aceton).
In ähnlicher Weise erhält man gemäß a) aus den entsprechenden 2-PyrazoIin-5-onen
S-Chlor-S-p-methoxyphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 108-110°) bzw.
S-Chlor-S-p-isobutylphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 56,5-57°).
55
b) Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-p-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on erhält man wie folgt:
50,8 g p-Chlorbenzoylessigsäureäthylester (herstellbar z. B. aus p-Chloracetophenon, Kohlensäurediäthylester und Natriumhydrid in 72% Ausbeute), 29 g Phenylhydrazin, 5 ml Eisessig und 150 ml Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen im Eisbad erhält man in 84% Ausbeute
3-p-Chlorphenyl-1 -phenyl^-pyrazolin-S-on;
F. 1604-1614°.
In ähnlicher Weise erhält man gemäß b) die folgenden 2-PyrazoIin-5-one;
3-p-Methoxyphenyl-1 -phenyl-2-pyrazoIin-5-on
(F. 137-138°) bzw.
3-p-Isobutylphenyl-l-phenyl-2-pyrazoIin-5-on
(F, 1244-125°).
Beispiel 2
5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd
Man läßt 175 g geschmolzenes Phosphoroxidtribromid in 75 Minuten unter Rühren und Kühlen bei 10—16° zu 306 g Dimethylformamid tropfen. Zu der Kristallsuspension des Vilsmeier-Komplexes fügt man 29 g 13-Diphenyl-2-pyrazolin-5-on zu und erwärmt anschließend 20 Stunden auf 65—70°. Man gießt auf 850 g Eis, stellt mit 2 η Natronlauge auf pH 4—5, saugt ab und wäscht den Niederschlag gut mit Wasser. Man erhält in 85% Ausbeute rohen 5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, der durch Filtration einer Chloroformlösung über Kieselgel gereinigt wird; F. 128—1284°.
In ähnlicher Weise erhält man aus 3-p-Chlorphenyl-lphenyl-2-pyrazolin-5-on und dem Vilsmeier-Komplex aus Phosphoroxidtribromid und Dimethylformamid
S-Brom-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol-
4-carboxaIdehyd(F. 178-1794°).
Beispiel 3
S-Chlor-S-p-chlocphenyW-hydroxymethyl-1-phenyl-pyrazol
In eine Suspension von 46,4 g S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd in 700 ml Dimethylformamid und 100 ml Wasser trägt man 2,8 g Natriumborhydrid ein, wobei die Temperatur bis auf 35° ansteigen kann. Nach 30 Minuten klärt man mit Aktivkohle, fällt mit 700 ml Wasser und wäscht gut aus. Man erhält in 95% Ausbeute S-Chlor-S-ia-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenyl-pyrazol; F. 1524—1534° (aus Aceton).
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Pyrazol-4-carboxaldehyden durch Reduktion
S-ChloM-hydroxymethyl-S-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol (F. 126-127°),
S-ChloM-hydroxymethyl-S-p-isobutylphenyl-1 -phenyl-pyrazol (F. 140-1404°) bzw.
S-Brom^-hydroxymethyl-U-diphenyl-pyrazol
F. 134-135°).
Beispiel 4
S-ChloM-chlormethyl-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol
Zu einer Suspension von 45 g S-ChlorO-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l -phenyl-pyrazol in 45 ml Benzol tropft man 17,6 g Thionylchlorid, wobei starke Gasentwicklung und Auflösung beobachtet wird. Anschließend erhitzt man zur Vervollständigung der Reaktion 30 Minuten zum Sieden. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und wiederholt diese Operation unter Zusatz von Benzol. Der Rückstand wird mit Hilfe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält
S-ChloM-chlormethyl-S-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol; F. 964-97°.
In ahnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden 4-Hyd!Oxymethyl-pyrazo!en folgende 4-Chlormethyl-pyrazole
S-Chlor^chlormethyl-S-p-methoxyphenyll-phenyl-pyrazol(F, 129-129,5°), S-Chlor^chlormethyl-S-p-isobutylphenyl-1-phenyl-pyrazol (F. 87—87,3°) bzw. 5-Brom-4-chlormethyl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 83,5-84°).
Beispiel 5
S-ChloM-chlormethyl-S-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol
Man leitet in eine Mischung von 15 g 5-Chlor-3-pchlorphenyl-4-hydroxymethyI-l -phenyl-pyrazol und 25 ml konzentrierte Salzsäure Chlorwasserstoffgas ein und erhitzt 4 Stunden zum Sieden. Anschließend versetzt man mit 25 ml Toluol, trennt die Schichten und schüttelt die wäßrige Phase mit Toluol aus. Man engt die organischen Schichten im Vakuum ein, versetzt nochmals mit Toluol und engt ein. Man erhält in quantitativer Ausbeute S-Chlor^-chlßrmethyl-S-pchlorphenyl-1-phenyl-pyrazol; F. 96,5—97° (aus Petroläther).
Beispiel 6
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitriI
In eine Mischung von 6,15 g Natriumcyanid in 150 ml Dimethylsulfoxid trägt man unter Rühren und leichtem Kühlen bei 25° 35 g S-ChloM-chlormethyl-S-p-chlorphenyl-pyrazol ein. Man rührt noch 2—5 Stunden bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Man versetzt mit 200 ml Wasser und 200 ml Trichloräthylen oder Benzol, trennt die Schichten, wäscht mit dem organischen Lösungsmittel nach, trocknet mit Natriumsulfat und klärt die organische Phase mit Bleicheide. Durch Einengen im Vakuum erhält man 99% der Theorie
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazoM-acetonitril; F. 129,5-130,5" (aus Acetonitril).
In ähnlicher Weise erhält man aus entsprechenden 4-Chlormethyl-pyrazolen folgende Pyrazol-4-acetonitrile:
S-Chlor-S-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pycazol-4-acetonitriI (F. 91,5 - 92,5°),
ö-Chlor-S-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril (F. 98-98,5°) bzw.
5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazoI-4-acetonitril
(F.99-100,5°).
Beispiel 7
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure
ίο 30 g S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazoM-acetonitril und eine Mischung aus 46 ml konzentrierter Schwefelsäure und 55 ml Wasser werden 2£ Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Man verdünnt anschließend mit 700 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man löst den Filterkuchen in verdünnter Natronlauge, klärt mit Aktivkohle und fällt mit verdünnter Salzsäure die Säure aus. Man erhält in 95% Ausbeute
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol-
4-essigsäure; F. 179,5-181° («us Methanol).
Aus
S-Chlor-S-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril,
S-Chlor-S-p-isobutylphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-acetonitril bzw.
S-Brom-^-diphenyl-pyrazol^acetonitril
werden in ähnlicher Weise erhalten
S-Chlor-S-p-methoxyphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. 166,5 -167,5°),
S-Chlor-S-p-isobutylphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-essigsäure(F. 110-110.5°) bzw.
5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure
(F. 1873-1883°).
Beispiel 8
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyraioI-4-essigsäure
1,0 g S-Chlor-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-acetonitril, 10 ml Äthanol und 1,4 g Natriumhydroxid werden bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung Stunden zum Sieden erhitzt Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, äthert aus, klärt mit Aktivkohle und säuert die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 3 an. Man erhält in 95% Ausbeute
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-1 -phenyl-pyrazol-4-essigsäure;F.179-181°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.5-Halogen-pyrazoI-4-earboxaldehyde der allgemeinen Formel I
Niedrigalkoxy- und Niedrigalkylrest sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Die Verbindungen nach der Erfindung dienen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A
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