DE2438779A1 - Neue halogenpyrazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

8l Int August -X-

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz

Neue Halogenpvrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wertvolle Halogenpvrazolderivate , Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die'diese Wirkstoffe enthalten.

In der belgischen Patentschrift Nr. 755 924 sind Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel

2 I

R . CH _ A

1 ' 2 3 " "

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können,

jeweils für ein Wasserstoffatom, einen gerad-

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- 2 -

kettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu 12 Kohlen-

2 stoffatomen, wobei nicht gleichzeitig R ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, . und R zusätzlich für eine Benzylgruppe, die auch mit einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo- ,f alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

A für COOH, COOR⁵, CONR⁶R⁷, CN oder C(=N0H)0H, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 2-Carboxyphenylgruppe bedeutet, und R und R' jeweils ein Wasserstoffatom und/oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, stehen,

beschrieben·

Die beschriebene Verbindungsgruppe besitzt antiphlogistische, analgetische und antipyretische Eigenschaften.

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■ - 3 -

Es wurde nun eine neue Klasse von Pyrazolessigsäxire— derivaten gefunden, die durch einen neuartigen, ganz spezifischen, auch in der Voranstellenden Patentschrift weder genannten noch durch sie nanegelegten, Substitutionstyp charakterisiert ist, in welcher nämlich ein Halogenatom direkt an den Pyrazolkern gebunden ist. Ferner wurde gefunden, daß die Vertreter dieser Klasse besonders vorteilhafte pharmäkologische Wirkungen aufweisen. Im besonderen liegt der Erfindung die Erkenntnis zugrunde, daß Pyrazol-^-essigsäuren mit einer Halogensubstitution in Stellung -5 des Pyrazolkerns durch überragende und spezifische pharmäkologische Wirkungen ausgezeichnet sind» Die Verbindungen der Erfindung wirken insbesondere entzündungshemmend, aber auch antipyretisch und analgetisch.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Pyrazol-4-essxgsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel I, .·-...-

Ή-COOH

5S-9 8

1 9 6

81 IntAugust 1974 -k -

Ph_H und Ph₀ gleiche oder verschiedene Phenylreste und

Halogen ein ⁼

Fluor-, Chlor- oder Bromatom, bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Bevorzugte Pyrazol-d-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind dadurch charakterisiert, daß Ph. einen unsubstituierten Phenylrest und Ph„ einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und Halogen ein Brom-oder ein Chloratom bedeutet. Unter den Ausdrücken "Niedrigalkoxy-" und"Niedrigalkyl" werden Reste mit einer Kohlenstoffanzahl von 1 bis k Kohlenstoffatomen verstanden. Eine andere Gruppe Gruppe bevorzugter Pyrazol-^-essigsäure derivate der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen Basen ist dadurch charakterisiert, daß Ph₁ einen unsubstituierten Phenylrest und Ph_ einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, p-Chlorphenyl,p-Bromphenyl und Halogen ein Fluor- oder Chloratom bedeutet,

Eine Verbindungsgruppe, die in besonders bevorzugtem Maße die überragenden pharmakologischen Eigenschaften der Pyrazolessigsäurederivate der allgemeinen.Formel I und deren Salze besitzt, ist dadurch charakterisiert, daß Ph · einen unsubstituierten Phenylrest und Ph„ einen unsubstituierten Phenyl-, einen p-Chlorphenyl- einen p-Methoxyphenyl oder einen p-Isobutylnhenylrest darstellt und Halogen ein Chlor- oder Broraaton bedeutet.

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Besonders wertvolle pharmakologxsche Eigenschaften besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I

Ph * \ /CH₀COOH

worin

Ph„ einen unsubstituierten Phenylrest öder einen p-Chlorphenylrest bedeutet,

sowie deren Salze mit anorganischen oder .organischen

Basen.

Die folgenden Verbindungen, in Form der freien Säure oder ihrer Salze, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften herausragen, seien an erster Stelle genannt:

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8lint August -6 -

5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsä\ire 5i-Chlor-3-p-chlorphenyl-i-phenyl-pyrazol-^- essigsäure 5-Chlor-3- nwchlorphenyl- 1-phenyl-pyrazolk-essigsäure 5-Chlor-3- p-methoxyphenyl- l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Chlor-l-phenyl-3-p-tolyl-pyΓazol-4-essigsäure

5-Chlor-3-p-isobutylphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Brom-l, 3-dipb.enyl-pyrazol-4-essigsäure.

Als weitere typische Vertreter im Rahmen der Erfindung haben folgende Säuren und ihre Salze zu gelten:

5-Chlor-,2-p-fluorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-e'ssigsäure 3-p-Bromphenyl-5-chlor-1-phenyl-pyrazol-^-essigsäure j

5-Brom-3-p-fluorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Brom-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5^Brom-3-p-πlethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Brora-3-p-isobutylphenyl-l-ρhenyl-pyrazol-4-essigsäure

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8llnt August 1977

■ ' - 7 - ^: ■ ^l

5-Fluor-l, 3-diphenyl-pyrazol-d-essigsäure
3_p_Chlorphenyl-5-fluor-i-phenyl-pyrazol-4-essigsaure

5-Fluor-3-p-niethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazpl-4-essigsäure ....

5-Chlor- 3-p-b iit oxyphenyl-1-phenyl-pyrazol- k- essigsäure

Unter den Salzen der Erfindung sind die pharraakologisch verträglichen Salze bevorzugt. Als
Kationen für die Salzbildung werden vor allem die
Kationen Alkali-, Erdalkali- und Erdmetallionen ι verwendet, öder das Ammoniumion, aber auch die
korrespondierenden Kationensäuren ein- oder mehrsäuriger organischer Stickstoffbasen,'insbesondere organischer Amine.

Beispielsweise werden die Kationen der Metalle Lithium,^Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium und die Kationensäuren von Äthanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Äthylendiamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperazin, Methylcyclohexylamin, Glucosamin", N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, ferner von tert.-Butylamiri, Dibutylamin, Diisopropylamin, Triäthylämin, Isopropylamin, Chinolin und Ammoniak verwendet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge-

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meinen Formeln I und I und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen. Das Verfahren *·-. geht von funktionellen Carbonsäurederivaten von Pyrazol-A-essigsäuren der alleemeinen Formel I, die durch die allgemeine Formel II beschrieben werden

II,

Ph., Ph₂ und Halogen die oben angegebene ,Bedeutung

'./ haben und

B ein funktionelles Derivat einer

Essigsäuregruppe bedeutet, aus.

Unter einem funktioneilen Derivat einer Essigsäuregruppe wird ein Abkömmling der Essigsäuregruppe ( -CHp COOH) verstanden, der zu dieser Essigsäuregruppe in einer engen chemischen Verwandtschaftsbeziehung steht und durch Hydrolyse in die freie Essigsäuregruppe überführbar ist. Typische Vertreter der funktionellen Derivate der Essigsäuregruppe werden in der nachfolgenden Beschreibung erläutert.

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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und I oder deren Salzen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Ver-

* bindungen der allgemeinen Formel I und I in deren Salze überführt oder gewünschtenfalls eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I und I in die freie Säure überführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Hydrolyse geht man von funktionellen Pyrazol-4-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel II aus

N U

II¹

Halogen

Ph..

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Ph., Ph_ und Halogen die oben angegebene Bedeutung

haben,
^Bt die Gruppe -CH CN oder die Gruppe

bedeutet, _x

ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein substituiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Itäino-, , Alkylimino- oder Hydroxyiminogruppe darstellt und

eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder -/ substituierte Aminogruppen vorzugs

weise eine Monoalkyl- oder Dialkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamino- oder Hydrazinogruppe, eine Hydrazobenzolgruppe, eine 2-Hydroxyäthylaminogruppe, eine

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freie oder substituierte Mercap'togruppe, vorzugpweise eine Alkylthiogruppe, eine substituierte Hydroxysruppe_1?. vorzugsweise eine Alkoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, eine Morpholinogruppe oder einfe Piperidinogruppre , bedeutet, wobei Y nicht eine Hydroxylgruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt.

Unter einem Alkylrest einer Alkylininp-, einer Monoalkylamino, einer Dialkylamino-, einer Alkylthio- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, unter einem Arylrest einer Arylaminogruppe wird ein Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Hydrolyse geht man von funktioneilen Pyrazol-4-essigsäure-.

derivaten der allgemeinen Formel II¹ aus, in denen -'

die Gruppe -CH CN, oder die Grupue

ist, wobei
X

ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminoertippe und ein Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest

bedeutet.

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'δΐΐηΐ August 1974t - 12 -

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Hydrolyse geht man von Pyrazol-^-essigsäurer-itrilen, Pyrazol-'i-essigsäureamiden und Pyrazol-d-essigsäurealkylestern der allgemeinen Formel II¹ aus.

Das Verfahren kann auch so ausgeführt werden, daß ein Pyrazolderivat eingesetzt wird, das intermediär ein Pyrazolderivat der allgemeinen Formeln II oder bildet, welches anschließend mit einem vrasserabgebenden Medium zu dem gewünschten Pyrazol-4-essigsäurederivat der allgemeinen Formel I umgesetzt wird. In vielen Fällen verläuft die Hydrolyse mehrstufig und bei geeigneter Reaktionsführung können Zwischenstufen auch isoliert werden. So verläuft beispielsweise die Hydrolyse der Nitrile, Thioamide, Amidine und Imidazoline über entsprechende Amide oder der Imidsäureester über Carbonsäureester. Bei der Umsetzung von unsubstituierten Amiden mit salpetriger Säure entstehen intermediär Acyldiazoniumverbindunsen, die leicht zu Carbonsäuren hydrolysieren.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-. gemeinen Formel I kommen prinzipiell solche Verbindungen in Frage, die als funktioneile Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse die Verbindungen der Formel I ergeben. Als Beispiele für solche funktioneile Carbonsäurederivate seien genannt: Alkylester, Phenylester, Bcnzylester, Alkoxyalkylester, Dialkylaminoalkylester, Amide, N-Monoalkylamide, N,N-Dialkylamide, Morpholide, Piperidide,

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Piperazide, Anilide, N-Alkylanilide, N-Hydroxyainide, N-Alkoxyamide, Hydrazide, Azide, Monothiocarbonsäuren, Monothiocarbonsäurealkylester, Thioncarbonsäurealkylester, Thioamide, Thiomorpholide, Imidsäureester, Amidine, Hydrazidine, Oxazoline, Imidazoline, Thiazoline, Säurechloride, Säurebromide, Säureanhydride, Ketene und Nitrile.

Besondere Bedeutung als Ausgangsprodukte kommt jedoch jenen Verbindungen zu,.deren Herstellung vom technischen und wirtschaftlichen Standpunkt aus interessant erscheint und die am besten durch die allgemeine Formel II¹ beschrieben werden. Soweit während der Hydrolyse die Reste X und Y eliminiert werden, ist jedoch ihre chemische Struktur von untergeordneter Bedeutung. Zu berücksichtigen ist ferner, daß einige Verbindungen wegen möglicher Tautomerfen (z.B. Amid - Imidsäure) in zwei verschiedenen Schreibweisen formuliert werden können.

Als charakteristische Ausgangsprodukte für vorgenannte Hydrolyse seien beispielsweise die Nitrile, Amide und Carbonsäureniederalkylester der allgemeinen Formel II¹ genannt.

Im einzelnen kommen beispielsweise in Frage:

5-Chlor-1,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-m-chiοrphenyl-1-phenyl-pyrazol-k-acetonitril 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-^-acetonitril

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8llnt August 1974 - Ik -

5-Chlpr-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-^-acetonitril 5-ChXor-3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-p-fluorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^- acetonitril

5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Brom-3-p~fluorphenyl-l-phenyl-pyraz:ol-4-acetonitril

5-BΓom-3-p-πlethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-k-acetonitril

S-Brom^-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-acetonitril

5-Brom-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril

5-Fluor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril 3-p-Chlorphenyl-5-fluor-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Fluor-3-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril

S-Chlor-y-p-butoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-Jiacetonitril

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetamid 5-Chlor-3-"P-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäuremethylester
-5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäurebutylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-2-methoxyäthylester

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetInorpholid 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetanild

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-thioacetraorpholid

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetamidoxim S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazoWi-acetainidin-

hydrochlorid _509809/1l96

8l IntAugust 197^

Zur Hydrolyse von funktioneilen Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II oder II¹ verwendet man ein wasserabgebendes Medium, das ganz oder teilweise aus Wasser bzw. aus bei den Hydrolysebedinjrungen wasserabspaltenden Mitteln besteht. Die Reaktion kann als Homogenreaktion geführt werden, in welchem Fall man meist in Gegenwart eines polaren organischen Lb'sxvngsmittels oder eines Lösungsvermittlers arbeitet. Vorteilhafterweise werden als Lösungsmittel beispielsweise nieder molekulare Alkohole, Dioxan, Aceton, niedermolekulare Carbonsäuren, N-Hethylpyrrolidon, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid verwendet. Man kann aber die Hydrolyse auch als Heterogenreaktion führen. Der pH-Wert des wasserabgebenden Mediums richtet sich nach der chemischen Natur des eingesetzten Pyrazol-4-essigsäurederivates, aber auch nach der Natur der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel er kann daher neutral, sauer oder, basisch sein· Er wird mit Säuren, Basen oder Puffern auf den gewünschten Wert eingestellt.

Die Ilydrolysetemperaturen liegen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des wasserabgebenden Mediums, im allgemeinen zwischen 0 und 150 C₁ insbesondere zwischen 20 und 120. C. Die Hydrolysetemperaturen hängen im einzelnen auch davon ab, ob unter Druck oder ohne Druck gearbeitet wird. Die Reaktionszeiten liegen je nach Ansatz, Reaktionstemperaturen und übrigen Reaktionsparametern zwischen 10 Minuten

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und 20 Stunden. Nach beendeter Hydrolyse werden die Pyrazol-^-essigsäuren nach üblichen Methoden,z.B. durch Umkristallisation oder durch Ansäuern ihrer Lösungen,gegebenenfalls unter Einengung ihrer Lösungen,isoliert. Zu ihrer Reinigung kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit der alkalischen Lösung nicht mischbar ist, beispielsweise Äther, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert verden.

Die Überführung der Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I oder I in ihre Salze kann durch direkte alkalische Hydrolyse der Pyrazol-4l·- essigsäurederivate der allgemeinen Formel II oder II¹ erfolgen. Als alkalischer Reaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze, aber auch, indem man die Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I mit dem stochiometrischen Äquivalent an entsprechender Base umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

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Die Pyrazol-^-essigsäurederivate der allgemeinen Formel II oder II¹ sind prinzipiell über eine Halogenierung von 2-Pyrazo.lin-5-onen der allgemeinen Formel III. oder Ιλ^Γ, die nach bekannten . oder an sich bekannten Verfahren erhätlich sind,' in 5-Stellung,

IV,

z.B. mit Hilfe von reaktionsfähigen Halogeniden von Elementen der V. und VI. Gruppe des periodischen Systems oder von reaktionsfähigen Carbonsäurehalogeniden, Carbonsäureiinidhalogeniden oder Vilsmeier-Reagenzien und gegebenenfalls über weitere an sich bekannte Verfahrensschritte, zugänglich.

In einer bevorzugten Verfahrensvariante setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier.-Reagens, welches aus einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid und einem Säurehalogenid vor der Umsetzung oder während der Reaktion in situ hergestellt wird, zu entsprechenden 5-Halogen-'*~pyrazolyl -methylendimethylammoniumsalzen um_t welche anschließend zu 5-Halogenpyrazol-'l~carboxaldehyden der allgemeinen Formel V

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31 Int August

CH=O

Halogen

hydrolysiert werden. Als Dialkylformamide werden z,B. Dimethylformamid, Diäthylformamid, Diisopropylformamid, N-Formylpiperidin, N-Formylpiperazin, Ν,Ν-Diformylpipei'azin oder N-Formylmorpholin Verwendet. Als Alkylarylformamide werden z.B. N-Methyl-N-phenylformamid oder N-Äthyl-N-tolylformamid verwendet. Als Säurehalogenide kommen vorzugsweise Phosphoroxytrichlorid, Phosphoroxytribromid, Phosgen - und Thionylchlorid in Frage. Bei diesem Verfahren tritt bex geeigneter Reaktionsführung neben der Formylierung in Stellung k auch die Halogenierung in Stellung 5 des Pyrazole in ausgezeichneter Ausbeute ein. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 10 und 100 C, die Reaktionszeiten zvrischen 15 Minuten und 30 Stunden.

Als weitere Methode kommt der Halogenaustausch, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel V, ζ.,Β. die Substitution von Chlor durch Brom oder Fluor mittels Halogeniden oder Halogenwasserstoffsäuren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und im Druckgefäß in Frage.

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Außer dem 5-Chlor-l, 3-diphenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd sind die Verbindungen der allgemeinen Formel V neue Verbindungen.

Ein Schlüsselzwischenprodukt stellt die Verbindung J-Chlor-O-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^r-carboxaldehyd dar, da über sie die Verbindung 5-Chlor~3-pchlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und ihre Salze herstellbar ist und diese Endverbindungen besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzen.

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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach an sich, z.B. aus der belgischen Patentschrift Nr. 755 924, bekannten Methoden über eine Reihe von Zwischenstufen in die Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel II umgewandelt. Man reduziert zunächst die Carbonylgruppe unter milden Bedingungen zur Hydroxymethylgruppe, über-„ führt diese in eine Halogenraethyl- oder Trialkylammoniummethylgruppe und setzt mit einem Cyanid zu Nitrilen der allgemeinen Formel II um. Die Reduktion kann beispielsweise mit Natriumborhydrid in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zwischen 0 und 50 C vorgenommen werden.· Die Halogenmethylverbindungen erhält man aus den Hydroxymethylverbindungen beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefeloder Phosphorhalogeniden oder Carbonsäurehalogeniden

wie Phosgen, jedoch ebenso durch Umsetzung mit Halogenid
wasserstoffsäuren und deren konzentrierten wäßrigen Lösungen, wobei beliebige inerte Lösungsmittel in Anwendung kommen können. Die Umsetzung der 4-Halogenmethyl-5-halogen-pyrazole zu Nitrilen der allgemeinen Formel II kann nach den in der belgischen Patentschrift Nr. 755 925 für ähnliche Verbindungen beschriebenen Verfahren, bevorzugt in aprotischen, dipolaren Lösungs-

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mitteln, bei Temperaturen zwischen O und 80 C vorgenommen werden.

Pyrazol-^-essigsäureester der allgemeinen Formel· II sind aus anderen reaktionsfähigen Pyrazol-4-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel II nach bekannten Methoden leicht zugänglich, z.B. aus Säurehalogeniden, Säureanhydriden und Nitrilen durch Alkoholyse, ferner aus Pyrazol-'t-essigsäuren der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit "Alkoholen unter wasserabspaltenden Bedingungen oder durch Umsetzung von Säuren und Salzen mit Alkylierurigsmitteln, z.B. Benzylester durch Umsetzung von Alkalisalzen mit Benzylhalogeniden. -

Unsubstituierte Amide der allgemeinen Formel II können durch Hydrolyse entsprechender Nitrile hergestellt/ werden. Die Aminolyse von reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten wie Säurehalogeniden oder Estern mit Ammoniak, mit Mono- und Dialkylaminen, mit Arylaminen, cyclischen Aminen wie Piperidin, Morpholin und Piperazin, mit Hydroxylamin, O-Alkylhydroxylamin und mit, gegebenenfalls substituierten, Hydrazinen liefert, gegebenenfalls N-alkyl- oder arylsubstituierte, Amide, Piperidide, Morpholide, Piperazide, ferner Hydroxamsäuren, O-Alkylamide und gegebenenfalls N-Alkyl- oder arylsubstituierte, Hydrazide der allgemeinen Formel II. "

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Thioamide der allgemeinen Formel II können zum Beispiel durch Umsetzung von Nitrilen und Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Basen oder durch Schwefelung von Amiden, beispielsweise mit Phosphorpentasulfid, hergestellt werden.

Die Nitrile der allgemeinen Formel II lagern ferner Alkohole unter saurer Katalyse zu entsprechenden Iraidsäureestern an, Arylamine unter basischer Katalyse zu entsprechenden Amidiren, und Mercaptane oder Mercaptoessigsäure zu entsprechenden Thioiraidsäureestern an.

Aus Imidsäureestern der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise mit Aminen Amidine, mit Aminoalkoholen Oxazoline und mit Diaminen Imidazoline herstellen. ' *

Säurehalogenide der allgemeinen Formel II können in bekannter Weise aus Verbindungen der Formel I mittels Halogeniden der Phosphor- oder Schwefelsäuren und Ketene aus den Säurehalogeniden durch Dehydrohalogenierung mittels tertiärer Basen hergestellt werden.

Es wurde die Erfahrung gemacht, daß in vielen Fällen für die Zwischenstvif en II oder II¹ und deren Vorstufen keine besonderen Reinigungsoperationen erforderlich waren und diese ohne nachfolgende Reinigungsschritte in der nächstfolgenden Verfahrensstufe eingesetzt werden konnten.

•-^09809/1 I 96

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Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze bei einer vergleichsweise geringen Toxizität ausgeprägte antiphlogistische und gleichsfalls analgetische und temperatürsenkentle Eigenschaften besitzen.

Die entzündungshemmende Wirkung ließ sich sowohl nach einmaliger als auch nach mehrmaliger Verabreichung im akuten und chronischen Entzündungsmodell nachweisen· Im Vergleich mit dem handelsüblichen Arzneimittel Phenylbutazon (I) erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in Tabelle 1 am Beispiel von 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-essigsäure (II) und 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-*t-essigsäure (III) gezeigt wird, den Vei-bindungen des Standes der Technik eindeutig überlegen.

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Tabelle 1

Antiphlogxstische Wirkung, letale Wirkung (LD_) und therapeutischer Quotient Q von

Halogen-pyrazol-derivaten

CJl ο co co ο co

co ο

Verbin dung	Hemmung des U1 am Meerschweii [mg/kg] p.o.	V-Erythems riehen [eDo_] relative Wirkung	Hemmung der Granulat: gevrebebildung an der [mg/kg/die] 7 χ p.o.	Lons- Ratte [ED20] relative Wir kung	LD5 an dir Ratte [mg/kg/die] 7 χ p.o.	Q 5/eD20
I	1	1,0	100	1,0	150	1,5
II	0,15	6,7	3	33,3	18	6,0
III I	0,25	**,o	• 8	12,5	100	12,5

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Auch bei weiteren pharmakologischen Untersuchungen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Wirkung und Überlegenheit gegenüber dem Standardpräparat I, wie in Tabelle 2 am Beispiel der folgenden Verbindungen dargelegt wird: 5-Chlor-3-p-^c^lorphenyl-l-phenyl-pyrazol-W- essigsäure (II), 5-Chlor-l, 3-diphenyl-pyrajcol -4-essigsäure (III) und 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-l-phenylpyrazol-4-essigsäure (IV),

Tabelle 2

Antiphlogistische Wirkung, akute Toxizität und therapeutischer Quotient von Halogen-pyrazol-derivaten.

Verbin dung	Hemmung des ( Ödems an der [mg/kg] p.o.	-arrageenxn- Ratte LED25] relative Wirkung	mLD50 Maus [mg/kg] p.o.	ED25	63,5
I	10	1,0	635 ·	353
II	1,5	6,7	530	1200
III	1,0	10,0	1200	91,7
IV	12	0,8	1100

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Die entzündungshemmende Wirkung der Standard verbindung bzw. der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am prohibitiven Einfluß der Substanzen auf das Carrageenin-Ödem der Rattenhinterpfote [Winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill (I962) 544] untersucht, wobei in Tabelle 2 jeweils die Dosen angeführt werden, die 3 und 5 Stunden nach einmaliger Verabreichung eine mittlere Ödemhemmung um 25 % bewirken;

an der Hemmung des Ultraviolett-Erythems der Meerschweinchen-Rückenhaut [Winder et al. Arch. int. Pharmacodyn. II6 (1958) 26l] bestimmt, wobei in Tabelle 1 die Dosen angegeben werden, die 5 Stunden nach der Bestrahlung das Erythem jeweils um 25 % mindern;

an einem chronischen Entzündungsmodell (Wattegranulom) geprüft, dabei wurde in Anlehung an die von Winter et al. J. Pharmacol, exp. Therap. 141 (I963) 369 beschriebene Methodik der Einfluß der Verbindungen nach jeweils täglich einmaliger Verabreichung an 7 aufeinanderfolgenden Tagen auf die Granulations-, gewebebildung nach subcutaner Implantation von Wattekügelchen bei der Ratte untersucht ; in Tabelle werden die Dosen angeführt, die die Neubildung von Granulationsgewebe um 20 % hemmen (ED_2Q). Die letalen Dosen wurden in üblicher Weise ermittelt. LD__Q bzw. LD_ bezeichnen jeweils die Dosis nach der bei einmaliger bzw. 7-tägiger Verabfolgung 50 % (Maus) bzw. 5 % (Ratte) der Tiere innerhalb von 10 Tagen starben.

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Bei Applikation einer therapeutisch wirksamen und pharmakologisch verträglichen Menge eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen daher für die Behandlung einer Vielzahl von Säugetierkrankheitszuständen* bei denen ein oder mehrere Symptome von Entzündungen, Schmerzen und Fieber auftreten. Beispiele derartiger Krankheitszustände sind die verschiedensten entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und anderer entzündlicher Krankheitsprozesse, z.B. akute und chronische Polyarthritis,. Osteoarthritis, psoriatische Arthritis, Ankylosespondylitis, Polyarthrosen, Spondylosen, Gelenksrheumatismus, rheumatisches Fieber; Weichteilrheumatismus, z.B. Tendinitis, Periarthritis und Periostitis; akuter Muskelrheumatismus, «B. Ischias; schmerzhafte postoperative Schwellungen und Entzündungen; · Schmerzen und Schwellungen nach Gelenkergüssen, Verstauchungen xind Brüchen; Schmerzen und Entzündungen im Zusammenhang mit der Zahnchirurgie; Schmerzzustände der verschiedensten Genese, z.B. Neuritiden, Kopfschmerzen und Spasmen; sowie menschliche und tierische Krankheitszustände, welche die vorstehenden Symptome ergeben und die Anwendung eines entzündungshemmenden, analgetischen und/oder antipyretischen Arzneimittels erfordern.

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8Unt August 1974

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die mit einem oder mehreren Symptomen von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze verabreicht.

Die Erfindung umfaßt daher ferner auch Arzneimittel, die durch den Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe gekennzeichnet sind· Gegebenenfalls enthalten die neuen Arzneimittel neben den neuen Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95» vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert oder topisch (perkutan) angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer "mulsion, einer Suspension oder eines Gels oder einer Salbe sein. Unter "Einheitsdosis" im

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Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden. Dabei wird die Menge des Wirkstoffes so gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden.

Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z.B. bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel^ der unterteilbaren Einheit benötigt wird.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 5OO mg und insbesondere etwa 10 bis 250 rag Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis h Mal am Tage erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Die verabreichte Dosis richtet, sich nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der¹ Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen 0,05 und 70 mg/kg Körpergewicht.

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8l2ht August 197 4

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form, oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen· Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen"oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciuracarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose} Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, .Gelatine oder Akaziengumroi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikon-Öl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit oder eine lange Wirkungsdauer bewirkt. Gelatinekapseln können den Arzneistoff

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vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgumrai oder Akzaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyäthylehstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyathylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanraonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyloder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup , enthalten·

Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bierfenwachs, Hartparaffin oder. Cetylalkohol enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmackmittel lind Antioxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe .in Mischung mit Dispergier-, Benetzungsund Suspendiermitteln, z. B. .den obengenannten, sowie mit Süßungsraitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi , Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksraitteln enthalten.

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-V9 -

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden·

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen sterile injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können·

Neben den neuen Pyrazol-4-essigsäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile

aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise entzündungswidrig wirkende Corticosteroide (z.B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason und deren Derivate)·,

Analgetika, wie beispielsweise Pyrazolonderivate (z.B. Aminophenazon), Prppoxyphen, Phenacetin, Salicylsäure-Derivate etc.; ''

Muskelrelaxantien, wie Pyridazin-Derivate, Carbamate .(z.B.Phenprobamat) etc·J
Substanzen mit antiulcerogener Wirkung; Antacida (wie beispielsweise Magnesiumtrisilikat und Aluminiumhydroxyd); . .

lokal durchbIutungsfordernde Substanzen, wie beispielsweise Nicotinsäurederivate und Dimethylsulfoxid; Lokalanästhetica (wie beispielsweise Lidocain) und Vitamine (wie beispielsweise Vitamin-B chlorid-hydrochlorid, Vitamin-B-.-hydrochlorid, Vitamin-B. -cyanokomplex und Thiamindisulfid) ·

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August 197% -J* -

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie e inztis chränken. Die angeführten Temperaturen sind in C angegeben. Die Abkürzung F. bedeutet Schmelzpunkt, die Abkürzung Siedepunkt bei 10 Torr.

5.09 8 0 9/1196

8 lint August 1974

Beispiel 1

5-Chlor-1,3-^diP^^enyl-pyrazol-4-essigsäure 19il g 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril werden in 96 g 63 prozentiger Schwefelsäure 1 Stunde auf 115° C erhitzt. Man kühlt ab, fällt die Säure durch Verdünnen mit 5OO ml Wasser aus, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol und Wasser um. Man erhält ein kristnllwasserhaltiges Produkt, welches durch Auflösen in Benzol und Einengen der Lösung dehydratisiert wird. Man erhält in 91 % Ausbeute 5-Chlor- 1, 3-diphenyl-pyrazol-ⁱtessigsäure; F. 151-152 .

Beispiel 2

5~Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol·-· k- essigsäure ■ <«

30 g 5~Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril und eine Mischung aus k6 ml konzentrierter Schwefelsäure und 55 nil Wasser werden 2,5 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Man verdünnt anschließend mit 700 ml Wasser, saugt den Nieder-'schlag ab und wäscht "mit Wasser. Man löst den Filterkuchen in verdünnter Natronlauge, klärt mit Aktiv-· kohle und fällt mit verdünnter Salzsäure die Säure aus. Man erhält in 95 *'* Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F, 179,5 (aus Methanol).

Aus den entsprechenden Pyrazol-4-acetonitrilen S-Chlor^-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-h-acetonitril 5-Chlor-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-m-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-k-acetonitril

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81 Int August 14

5-Chlor-3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^zl-acetonitril 5-Brom-1,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Brom-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazo1-4-acetonitril 5-Brom-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetonitril

3-p-Brompheny1-5-chlor-1-phenyl-pyrazol-4-acetonitril werden in ähnlicher Weise erhalten

5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. 166,5 - 167,5°)

5-Chlor-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Chlor-3-m-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazo1-4-essigsäure 5-Chlor-3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure

(F. 110-110,5°)

5-Brom-1,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. l87,5-l88,5 ) 5-Brora-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Brom-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 3-p-Bromphenyl-5-chlor-l-phe^l-pyrazol-4-essigsäure.

Beispiel 3 " ·

5-Chlor- 3 -p- chlorphenyl-i-phenyl-pyrazol- 4- essigsäure 3,8 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester, I3 ml Äthanol und 1,0 g Natriumhydroxid in 13 ml Wasser werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man stumpft auf pH 10 ab, destilliert den Alkohol im Vakuum ab, schüttelt die wäßrige Lösung mit Äther aus und klärt mit Aktivkohle. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält in 83 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179,5-l8l°. ,

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8Ί IntAugüst 1974

- vr-

Analog erhält man aus

^-ChlorO-p-chlorphenyl- 1-phenyl-pyrazol-*t- essigsäuremethylester

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-'i-essigsäuren-butylester

J-Chlor^-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol- k- essigsäur en-hexylester

5-Chlor-3-p-chlorphenyl- 1-phenyl-pyrazol- k- essigsäur ebenzylester

5-Chl or-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-^-essigsäur ephenylester

5-Chlor- 3 -p-chlorpheny 1-1- phenyl-pyrazol- k- essigsäur e 3-äthoxyäthylester

5-Chlor-3-p-chlorphenyl- 1-phenyl -pyrazol- k- essigsäur e 3-dimethylamirioäthylester

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-pllenyl-pyrazol-4-thioessig-

säureäthylester

durch .alkalische Hydrolyse

J-Chlor-^-p-chlörphenyl- 1-phenyl-pyrazol- h- essigsäure

(F. 179,5 - l8l°).

Analog erhält man aus

5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-%-essigsäureäthylester
. 5-Chlor-3-p-Riethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-essigsäuremethylester

5-Brom-1,3-diphenyl-pyrazol-^-essigsäuremethylester
durch alkalische Hydrolyse

5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-*t-essigsäure (F. 151 - 152° ) 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. l66,5 - 167,5°)
5-Broni-l, ^-diphenyl-pyrazol-'t-essigsäure (F. 187,5 - 1^3,5

Ti09 80 9 / 1 1 96

8l Int August 197

Beispiel 4 . '

^-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^essigsäure

1)0 S 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril, 10 ml Äthanol und "1,4 g Natriumhydroxid werden bis zur Beendigung der Atnmoniakentwicklung k Stunden zum Sieden erhitzt. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, äthert aus, klärt mit Aktivkohle und säuert die wäßrige Phase mit Salzsäure
auf pH 3 an. Man erhält in 95 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure;
F. 179,5 - l8l°. -

Beispiel 5

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure > . "

2»0 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetamid und 10 g. 63 prozentige Schwefelsäure werden 1,5 Stunden auf 100 erhitzt und entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 5-Chlor-3-p-^cM-orphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179,5 181°.

Analog erhält man aus

5-ChIor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-k-essigsäure-n-

butylamid '

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyraz.ol-4-essigsäure-

diäthylamid .

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol~4-acetmorpholid

5098Ö9/1 196

8lint August 197 ^

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-itacetpiperidid

5-Chlor-3-P-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-kacetpyrrolidid

5-Chlor-3-P-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetanilid

5*-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-N-methylanilid

5-ChIOr^-P-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acethydroxamsäure

5-Chlor- 3- P- chlorphenyl- 1-phenyl-pyrazol- k,-acetaraidoxim

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acethydrazid

5-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-kacetamidin-hydrochlorid

durch schwefelsaure Hydrolyse

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-k-

essigsäuye (F. 179,5 - lBl°).

Beispiel 6 .

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure

0,3 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyraisol-4-thioacetraorpholid und 6 ml 20 prozentige Salzsäure werden bis zur Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung zum Sieden erhitzt. Man erhält 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; P. 179,5 - 101°.

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Öl Int August

Analog erhält man aus

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyr£ZOl-4-acetimid-

säureäthylester-hydrochlorid

Z-[(5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-4-pyrazolyl)-methyl]-oxazolin

2-[(5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-4-pyrazolyl)-methylJ -thiazolin

l-Methyl-2-[(5-chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-4-

pyrazolyl)-methyl]-imidazolin ·

durch Hydrolyse mit Salzsäure

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure

(F. 179,5 - l8l°).

Beispiel 7

5-Chlo r- 3-p-chlo rp_he η γ 1 - 1-phenyl-pyraz ol-4-e sjsjL g säure

3i5 g S-d

acetamid werden in 15 ml 90 prozentiger Schwefelsäure gelbst und unter Rühren bei 20 - 30 eine Lösung von 0,7 S Natriumnitrit in wenig Wasser unter die Oberfläche getropft. Man erhitzt gelinde bis zur Beendigung der Gasentwicklung und gießt auf Eis/Wasser. Man erhält S-Chlor-^-p-chlorphenyl-l- · phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179t5 ~

Beispiel 8 -

Natri\im-Salz der 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenylpyrazol- h-essigsäure

Man löst 3>5 g 5-Chlor-3-p-clllorphenyl-1-phenylpyrazol-'i-essigsäure in 10 ml l/lO η Natronlauge,

engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und verreibt

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8lint August 197 4

den Rückstand mit Äther. Man erhält das Natrium-Salz der 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 275 - 279°.

IBe ispie 1 9

Calcium-Salz der 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenylpyrazol - ^t -es sigsäure

Man tropft eine Lösung von 3i5 S 5-Chlor-3-p-chlor- · phenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure in der äquivalenten Menge verdünnter Natronlauge in der Wärme zu einer Lösung von 1,6 g Calciumchloridhexahydrat in 12 ml Wasser. Der Niederschlag wird mit verdünnter Calciumchloridlöstmg und eiskaltem Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Calcium-Salz der 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 3o2 - 307° (Zers.).

Beispiel 10

Morpholin-Salz der 5-Chl·or-3-p-chlorphenyl-1-phenylpyrazo1-^-esFJgsäure

Zu einer Lösung von 1,0 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-^v " l-phenyl-pyrazol-'t-essigsäure in k5 ml Äther tropft man 0,25 g Morpholin. Man erhält in 87 % Ausbeute das Morpholin-Salz der 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-'i-essigsäure; F. lkk - 1^5,5°.

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8Hnt August
-JB-

Beispiel 11

5-C11 lor-_l_ «_3^_d i ph en yJL - ρ y r az. öl- k- c arboxal dehy d Zu 92,7 g .Dimethylformamid tropft man bei 5 9713 S Phosphoroxytrichlorid und rührt zur Ver- · vollständiguns der Komplexbilduns 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Anschließend trägt man 30 g 1, 3-Diphenyl-2-pyrazolin-5-on ein und erwärmt unter Rühren .1 Stunde auf 55° und 20 Stunden auf 70 . Man gießt auf ca. 600 g Eis, stumpft mit konzentrierter Natronlauge auf pH J - k ab, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 93 % Ausbeute 5-Chlor-1,3-diphenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd; F. 109 - 110° (aus Petroläther).

Beispiel 12

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4t-carboxaldehyd >

a) Zu 270 g Dimethylformamid tropft man bei 5 - 10° in 90 Minuten 28*1 g Phosphoroxytrichlorid, rührt 30 Minuten bei 15 nach und tragt dann 100 g 3-p-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on ein. Man erhitzt 1,5 Stunden auf 50° und 21Stunden auf 70°, gießt auf 2 kg Eis,stellt mit 20 prozentiger Natronlauge auf pH 3 - ^ und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält in 99 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxa ldehyd; F. l69,5 - 171° (aus Aceton).

5 G-S 8 0 9 / 1 1 9 6

- W -Hl

In ähnlicher Weise erhält man gemäß a) aus den entsprechenden 2-Pyrazolin-5-onen

5-Chlor-3~p-ntethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 108-110°)

5-Chlor~3-iH-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd .

5-Chlor-l-phenyl-3-p-tplyl-pyrazol-'i-carboxaldehyd 5-Chlor-3-P-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd (F. 56,5-57°)

5-Chlor-3-p-fluorphenyl-l-phenyi-pyrazol-4-carboxaldehyd

3-p-Bromphenyl-5-chlor-l-phenyl-pyrazol-4-catrboxaldehyd.

t>) Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-p-Chlor-phenyll-phenyl-2-pyrazoiin-5-on erhält man wie folgt: 5Oi8 g p-Chlorbeiizoylessigsäureäthylester (herstellbar z.B. aus p-Chloracetophenon, Kohlensäurediäthylester und Natriumhydrid in 72 % Ausbeute\£ 5 ml Eisessig und I50 ml Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt· Nach Kühl eil im Eisbad erhält man in Qk % Ausbeute 3-p-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on} F l6O,5-l6l,5 ·

In ähnlicher Weise erhält man gemäß b) die folgenden 2-Pyrazolin-5*-one:

3-p-Methoxyphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on (F. I37-I38⁰) 3-m-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on l-Phenyl-3-p-tolyl-2-pyrazoliri-5-on 3-p-Isobutylphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on (F.

3_p-Fluorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin~5-on 3-p-Broraphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5~on.

29 g Phenylhydrazin

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81 Int August 197²*

Beispiel 13 . ,

5-Brom- 1, 3-diphenyl-pyrazol-^f t-carboxaldehyd

Man läßt 175 £ geschmolzenes Phosphoroxytribromid in

7'5 Minuten unter Rühren und Kühlung bei 10 - l6 zu

306 g Dimethylformamid tropfen. Zu der Kristallsuspension

des Vilsmeier-Komplexes fügt man 29 g Ii3-Pip^nenyl~ 2-pyrazolin-5-on zu und erwärmt anschließend 20

Stunden auf 65 - 70°. Man sießt auf 85O g Eis, stellt mit 2 η Natronlauge auf pH k - 5, saugt ab und wäscht

den Niederschlag gut mit Wasser. Man erhält in 8p %

Ausbeute rohen 5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxal-

dehyd, der durch Filtration einer Chloroformlösung

über Kieselgel gereinigt wird? F. 128 - 128,5°.

In ähnlicher Weise erhält man aus 3-p-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on 3-p-MethoxyphenyJ.- l-phenyl-2-pyrazolin-5-on und dem ViIsmeier-Komplex aus Phosphoroxytribromid und Dimethylformamid

5-Brom-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd (F. 178 - 179,5°) ! ' - ' "

5-Brom-3-p-niethoxyphonyl- 1-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd. · _%

Beispiel

5-Chlor-^-hydroxynethyl-1,3~ ^iphenyl-pyrazol Zu einer Lösung von 21 g 5-Chlor-»l, 3-diphenyl-pyrazol-Ί-carboxaldehyd in 80 nl Dioxan tropft man bei 23 - 27 eine Lösung von 1,11 g Natriumborhydrid in 35 ml Wasser. Mnn rührt die entstehende Suspension noch 30 Minuten und fällt durch Ztigabe von 200 ml Wasser ±~ 99 % Ausbeute 5-Chlor-ⁱi-hydroxymethyl-1,3-diphenyl-pyrazol aus; F. l*i0,5 - 1^1,5° (aus Toltiol).

50 9 8 0971196

8l intAugust 197 4 - Mr - .

Beispiel 15

5 -Chlor^-p-chlorphenyl-^ -hydroxymethyl- 1-phenylpyrazol

In eine Suspension von 46,4 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd in 700 ml Dimethylformamid und 100 ml Wasser trägt man 2,8 g Natriumborhydrid ein, wobei die Temperatur bis auf 35 ansteigen kann. Nach 30 Minuten klärt man mit Aktivkohle, fällt mit 700 ml Wasser und wäscht gut aus. Man erhält in 95 % Ausbeute 5-Chlor-3-pchS.orphenyl-^-hydroxymethyl-1-phenyl-pyrazol; F. 152,5 - 153,5° (aus Aceton).

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Pyrazol-4-carboxaldehyden durch Reduktion 5-Chlor-4-hydroxymethyl-3-p-methoxyphenyl-1-phenylpyrazol (F. 126 - 127°)

5-Chlor-4-hydroxymethyl-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol 5-Chlor-3-πl-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenylpyrazol

5-Chlor-4-hydroxymethyl-3-p-isobutylphenyl- 1-phenylpyrazol (F. ,140-140,5°)

5-Brom-4-hydroxymethyl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 134 - 135°) , 5-Brom-3-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-1-phenylpyrazol

5-Brom-4-hydroxymethyl-3-p-methoxyphenyl-1-phenylpyrazol

3_p_Bromphenyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-phenylpyrazol.

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8i iritAugust 1974

Deispiel l6

5 - Ch lor-4-chlormethyl-l-p-chlorphenyl- 1-phenylpyrazol

Zu einer Suspension von 45 g p-Chlor^-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-1-phenyl-pyrazol in 45 ml Benzol tropft man 17)6 g Thionylchlorid, wobei starke Gasentwicklung und Auflösung beobachtet wird. Anschließend erhitzt man zur Vervollständigung der Reaktion 30 Minuten zum Sieden. Man destillliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und wiederholt diese Operation unter Zusatz von Benzol. Der Rückstand wird mit Hilfe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 98,5 % 5-Chlor-4~chlormethyl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-Tjyrazol; F. 96,5 97°.

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden

4-Hydroxymethyl-pyrazolen folgende 4-Chlormethylpyrazole*

5-Chlor-4-chlormethyl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 67,5 -

63,5°)

5-ChI or-4-chlormethyl-3-p-methoxyphenyl-l-phenylpyrazol (F. 129 - 129,5°)

5-Chlor-4-chlormethyl-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol 5-Chlor-4-chlormethyl-3-πl-chlorphenyl-l-phenylpyrazol

5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-isobutyl phenyl- 1-phenylpyrazol (87-87,3°)

5-Brom-4-chlormethyl-l,3-dipheiiyl-pyrazol (F. 83,5 84°)

5-Brom-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl~l-phenyl-pyrazol S-Brom-^-chlormethyl^-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol 3-p-Bromphenyl-5-chlor-4-chlormethyl~l-phenyl-pyrazol

509809/1196

8l IntAugust 1974

Beispiel 17

5-Chlor -4-chlormethyl -3-p-ch 1 orphenyl-1-phenylpyrazol

Man leitet in eine Mischung von 15 g 5-Chlor-3-pchlorphenyl-4-hydroxyniethyl-l-phenyl-pyrazol und 25 "1 konzentrierte Salzsäure Chloricasserstoff gas ein und erhitzt 4 Stunden zum Sieden. Anschließend versetzt man mit 25 ml Toluol, trennt die Schichten und schüttelt die wäßrige Phase mit Toluol aus. Man engt die organischen Schichten im Vakuum ein, versetzt nochmals mit Toluol und engt ein. Man erhält in quantitativer Ausbeute 5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol; P. 96,5 - 97° (aus Petroläther).

Beispiel^ 18 *

3-Chlor-3~p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazql-h -a c e t oni t ri1 In eine Mischung von 6,15 g Natriumcyanid in 150 ml Dimethylsulfoxid trägt man unter Rühren und leichtem Kühlen bei 25° 35 g S-Chlor-^-chlormethyl^-p-chlorphenyl-pyrazol ein. Man rührt nofch 2-5 Stunden bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Man versetzt mit 200 ml Wasser und 200 ml Trichlorethylen oder Benzol, trennt die Schichten, wäscht mit dem organischen Lösungsmittel nach, trocknet mit Natriumsulfat und klärt die organische Phase mit Tonsil. Durch Einengen im Vakuum erhält man 99 % der Theorie 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-äcetonitril; F. 129,5 - 13O,5°( aus Acetonitril).

509809/1196

8l JLntAugust 197 k -Jl*-..

Tn ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden ^-Chlormcthyl-pyrazolen folgende Pyrazol-^-acetonitrile S-Chlor-l^-diphenyl-pyrazol-'l-acetonitril (F. 7δ_ν5 79,5°)
5-Chlor-3-p-πlethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril.

(F. 91,5 - 92,5°)
5-Chlor-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-acetonitril

5-Chlor-m-chlorphenyl-i-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor~3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^zi-acetonitril (F. 98-98,5°)

5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4 -acetonitril (P, 99 - 100,5°) 5-Broπl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Br om- 3 - p-me thoxyphenyl - 1-pheny1-pyrazo1-4-ac etonitril 3-p-Brompheny1-5-chlor-l-phenyl-pyrazol-d-acetonitril

5-»Chlor-3-p-chlorphenyl- l-phenyl-pyrazol-»^-essigsäureäthyIester

10 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-ⁱlacetonitril, 100 ml Äthanol, 1,5 ml Wasser und 15 ml konzentrierte Schwefelsäure werden l6 Stunden zum ■ Sieden erhitzt. Man gießt auf Eis, macht mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch, schüttelt mit Äther aus und engt ein. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Wasser erhält man in 69 Va Ausbeute 5-Chlor-3-pchlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-essigsäureäthylester; F. 51,5 - 52,5° (aus Äther/Petroläther).

509809/ 1 196

8i IntAugust 197%

MS

Auf ähnliche Weise können mit entsprechenden Alkoholen hergestellt werden

5-Chlor~3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäurcmethylester (F. 66 - 6?,5°)

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-*i-essigsäuren-butylester (Kp ο,ΟΟΟΙ ²*° - 215°) 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol- ^i-essigsäuren-hexylester.

Beispiel 20

5-ChIor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol- h- essigsäure äthylester

6,9 g 5-Chlor-3-p-chlorpheiiyl-l-phenyl-pyrazol-ⁱi-essig-

säure, 70 ml Äthanol und h g konzentrierte Schwefelsäure werden 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt ein, gießt

auf Eisvrasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit NatriumcarbonatlÖFung, trocknet die organische Lösung und engf'ein. Man erhält 85 ⁰A 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-

l-'phenyl-pyrazol-'i-essigsäureäthylester; F. 51i5 - 52,5 ■

Beispiel 2_1^ ·

• ,5-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol·-4-acetamid 5 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-'l-acetonitril und 10 ml 96 prozentige Schwefelsäure werden k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 50 g Eis eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält in 99 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-acetamid; F. 192 - 193°·

509809/1 196

8lInt August 197 ^ιί

Beisjnie 1_ 22

5-Ch l_qr - 3j-JPr.ch_l ο rphenyl- 1-ph eny 1 -pyrazol-^-acetanilid

a) 1,1 £ 5-Chlor-3-p-ch3:orphenyl-l-phenyl-pyrazoi-Ί-essiirsäure, 15 ml Benzol und 0,5 S Phosphoroxytrichlorid werden 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei man 5-Chlor~3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetylchlorid erhält.

b) Zu der Lösung des Säurechlorids in Benzol tropft man 0,31 ml Anilin und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert ab und kristallisiert
um. Man erhält S-Chlor-^-p-chlorphenyl-1-phenylpyrazol-^-acetanilid. F. 201 - 202°.

In ähnlicher Weise erhält man aus 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pvrazol-4-acetylchlorid und Ammoniak, Morpholin, Piperidin, Athylamin, 2-Aminoäthanol und Phenylhydrazin . . ' *

5-Chlor-3^-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-^-acetamid F.' 192 - 195°

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetmorpholid F. 182 - l83.°

5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-'pyrazol-^-acetpiperidid .5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylamid

5-Chlor-3-p-chlcrphenyl-l-phenyl-pyrazol-h-essigsäure-(2-hydroxyäthyl)-amid

5-Chior-3-ρ-chiorphenyl-I-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-2·-phenyl-hydrazid

509809/1196

8l Int August

- W-50

Beispiel 23

S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-thioacetmorpholid

Ij 5 S 5-Chlor-3-p-cIilorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetmorpholidj8 ml Pyridin und 0,8 g Phosphorpentasulfid werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung vrird anschließend mit 30 S Eis versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-thioacetmorpholid; F. 204 - 205,5° (aus Dimethylformamid/ HO),

Beispiel 24

5-ChI or-3 -p-chlorphenyl-1 - pjheny ljvRyj" a ζ öl-4-a cetamidoxim Zu einer heißen Lösung von 1,0 g 5-Chlor-3~p-chlorphenyll-phenyl-pyrazol-4-acetonitril in 75 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 0,42 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6,05 nil 1 N Natriumbicarbonatlösung und erhitzt 11 Stunden unter Rüclcflitß zum Sieden. Man engt zur Trockne ein und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Man erhält 86 % 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetamidoaim; F. l84 - l86° (aus Toluol).

Beispiel 25

10.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden. Bestandteilen hergestellt:

509809/1 196

8lint August 197*1

500	ε	5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-
		4-essigsäure
700	ε	Maisstärke
450	ε	Milchzucker
30	ε	amorphe Kieselsäure
ko	ε	Natriumlaurylsulfat
50	ε	Polyvinylpyrrolidon
l6o	ε	Pektin
50	ε	Talk
20	_£	Magnesiumstearat
2.000	ε

Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidions in 320 ml Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei kO getrocknet und mit Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird zu Tabletten ä 200 mg mit 8 mm Durchmesser verpreßt. .

Beispiel 26

10.000 Kapseln mit einem Virkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

500 g S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-

Ί-essigsäure

495 g mikrokristalline Cellulose 5 S anorohe Kieselsäure

1.000

509809/1196

8llnt August

Der Wirkstoff in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatine kapseln Größe W abgefüllt.

Beispiel 27

Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten·

10,000 kg 5-Chlor-3~p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure, 4,500 kg Dextropropoxyphenhydrochlorid und 5*300 kg Kartoffelstärke werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 0,500 kg Polyvinylpyrrolidon (mitti. Mol.-gew. 25.000) in 5 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis- zu einer relativen Feuchtigkeit von 5° - b0 % werden 1,800 kg Carboxymethylcellulose und 0,L00 kg Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung homogenisiert.¹ Nach dem

-j-

Sieben wird das Granulat zu Tabletten von 8 mm Durch-

messer mit Bruchkerbe verpreßt.

Beispiel 28'

Herstellung einer Charge von IJDOO Suppositoren,

²i393 kg Suppocire ^BM werden auf Ίθ - ^5° C erhitzt. In die Schmelze werden 0,106 kg 5-Chlor-3-p-chlorphen>1 l-phenyl-pyrazol-'i-natriumacetat eingerührt. i')ie Zapfchciima.'iiie wird homogenisj cri und anschließend in Formen j '\;o;.f;on.

S0 9 8D9/1196

81 int August 1974

5 S

Beispiel 29 \ .

Herstellung einer Charge von 100 kg Gel.

1,50 kg Carbopol -^ 93^t werden in 76,50 kg Wasser unter hoher Drehfrecjuenz des Rühr er s suspendiert. Die Mischung wix^d 1 Stunde stehengelassen, anschließend werden 1,00 kg 5-Chlor-3~P~chlorphenyl~1-phenyl-pyrazol-A-essigsäure, 0,30 kg Cremophor ^ EL und 20,000 kg Propyleiiglykol zugesetzt. Die Mischung wird langsam und unter Rühren mit ca. 0,'iO kg Natronlauge versetzt, bis ein pH von ο erreicht wird.

Beispiel 30 .

Herstellung einer Charge von 100 Liter Suspension.

2,70 kg Tylose ^ C 30 werden unter kräftigem Rühren in 90 1 Wasser gegeben, anschließend werden 1,00 kg 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-'i-essigsäure, 0,11 kg Na^riumcyclamat und 0,08 kg Sorbinsäure versetzt und mit Wasser auf 100 1 ergänzt. Die Mischung wird durch eine Korundscheibenmühle geschickt, anschließend entlüftet und dann in 5 ml Fraktionen abgefüllt. '

Beispiel 3I

Herstellung von 100 Liter einer Injektionslösung.

65 1 destilliertes Wasser werden unter N„-Begasung auf ü0° C erhitzt, dann werden ^,152 kg 5-Chlor-3-pchlorphenyll-phenyl-pyrazol-'i-iiatriumacetnt und 0,150 kg Prednisolon zugegeben. Nach vollständigem Lösen wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,200 kg

509809/1 196

8l Int August 197^ Λ/ OO77Q

Natriumdisulfit, 0,025 kg Cysteinhydrochlorid und 26,00 kg 1,2-Propyleiiglykol versetzt, mit destilliertem Wasser auf 100 1 ergänzt und bis zur Lösung gerührt.

Beispiel 32

Herstellung von 100 Liter einer Injektionslösung.

Es wird, wie vorstehend beschrieben, verfahren, wobei anstelle von 0,150 kg l'rednisolon 0,08 kg Dexamethason eingesetzt werden.

Analog den vorstehenden Beispielen 27 bis 32 werden die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen für 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-^-essigsüure (bzw. -knatriuiuacetat) hergestellt, wobei anstelle von 5-Chlor-3-p-chloxphenyll-phenyl-pyrazol-'l-es'sigüsure (bzw. -4r-natrii>macetat) jeweils die 5-Chlor-l, 3-tiiphenylpyrazol-Verbindung in gleicher Menge eingesetzt wird.

509809/1196

Claims (5)

P. a t e η t a η s ρ r ü c h e.

1. Pyrazol-'i-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I₁ .

Ph₀ XH₀COOH

Ti

^NN

XH

vorm

Ph. tind Ph₀ gleiche oder verschiedene Phenylreste

und
Halogen Fluor-, Chlor- odex- Bromatom

bedeuten,
sowie' deren Salze. ■'■;

2. Pyrazol-4-essigsäurederivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I₁ worin

Ph₁ einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph_n einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und

Halogen ein Brom- oder Chloratom bedeute!, s( wie deren Salze.

509809/1196

81 Int. August 197^

SC

3· Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin

Ph₀ einen unsubstituierten Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Isobutylphenylrest und
Halogen ein Chlor- oder Bromatom darstellt, sowie deren Salze,

4. Pyrazol-4-essigsäurederivate der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Ph₁ einen unsubstituierten Phenylrest und Ph„ einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituier-

tes Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl und Halogen ein Fluor oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze.

5· Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I*

CH₂COOH

worin Ph„* einen unsubstituierten Phenylrest oder einen

p-Chlorphenylrest bedeutet, und ihre Salze.

509809/1196

·-"**.-■■■:■■ :.■■■-

6. 5-^chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und ihre Salze.

7. 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l~phenyl-pyrazol-4-essigsäure und ihre Salze.

8. 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-^zlessigsäure und ihre Salze.

9· 5-Chlor-3- p-isqbutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^· essigsäure und ihre Salze. *

10. 5-Brom~l_t3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und ihre Salze.

11. 5-Halogen-pyrazol-4-carboxaldehyde der allgemeinen Formel V¹ _t ■

509809/1196

81 Int. August 197**

Sl

CH = 0

V«

Halogen

worin

Halogen

einen unsubstituierten Phenylrest

einen unsubstituierten Phenyl-, Halogen-

phenyl-, p-Niedrigalkoxyphenyl-, p-Niedrig-

alkylphenylrest und

ein Brom- oder Chloratom bedeutet,

wobei Ph.¹

und Ph · nicht gleichzeitig einen unsubstituierten Phenylrest bedeuten, wenn Halogen ein Chloratom darstellt.

12. S-Chlor-O-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd. * .

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Ph.

worin

^Ni

Ph.

■Halogen

Ph₁, Php und Halogen die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben und

B ein funktionelles Derivat einer

Essigsäuregruppe bedeutet, 509809/1196

IntAugusit 197*

sä

hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze überführt oder gewünschtenfälls eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allge meinen Formel I · in die freie Säure überführt.

Verfahren nach Anspruch 13 , dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel II¹ .

Ph„. ■ Β·

Γ)

II« , Halogen

^Phi

worin . .

Ph., Ph^ vind Halogen die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben, B¹ die Gruppe—CH₀CN oder die. Gruppe

• bedeutet, ■ -

ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom "oder ein substituiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkylinino- oder Hydroxyiminogruppe darstellt und

509809/1 196

einsetzt,

81 Int. August

-ΠΙΟ

eine Hydroxylgruppe oder einen monovalenten

eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substituierte Aminogruppe, vorzugsweise eine Monoalkyl- oder Dialkyl- oder Ärylarainogruppe, eine Hydroxyamino- oder Hydrazinogruppe, eine Hydrazobenzolgruppe, eine 2-lIydroxyäthylaminogruppe, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe, vorzugsweise eine Alkylthiοgruppe, eine substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe, bedeutet, wobei Y nicht eine Hydroxygruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt,

15· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der B¹ die Gruppe -CH-CN oder die Gruppe

-CH₂-C

ist, wobei X

bedeutet·

ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe und

ein Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chloroder Bromrest

5098 0 9/1196

8lint August 197it

16· Verfahren nach Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse" ein Pyrazol-^-essigsäurenitril, ein Pyrazol-^-essigsäureamid oder einen Pyrazol-4-essigsäurealkylester der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt.

17· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch 13 angegebenen allgemeinen Formel II einsetzt, in der

Ph₁ einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph„ einen Phenylrest aus der Gruppe unsub-

stituiertes Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und Halogen ein Brom- oder Chloratom bedeutet.

Verfahren nach Anspruch l7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch 13 angegebenen allgemeinen Formel II einsetzt, in der

Ph einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph einen unsubstituierten Phenyl-,*p-Chlor-

phenyl-, p-Hethoxyphenyl- oder p-Isobutyl-

phenylrest .

bedeutet.

509 809/1196

8llnt August 1974

(A

l9. Verfahren nach Anspruch 18, dad\irch gekennzeichnet, daß nan zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch l3 angegebenen allgemeinen Formel II einsetzt, in der

Ph. einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph,, einen p-Chlorphenylrest und

Halogen ein Chloratom
bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch ik_y dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch lk angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der

Ph₁ einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph„ einen Phenylrest aus der Gruppe unsub-

stituiertes Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und Halogen ein Brom- oder Chloratom bedeutet.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in ,Anspruch l4 angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der

Ph einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph₀ einen unsubstituierten Phenyl-, p-Chlor-

phenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Isobutyl-

phenylrest
bedeutet.

509809/1196.

8l intAugust

22· Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung" der in Anspruch \k angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der ' ■ '

Halogen bedeutet.

einen unsubstituierten Phenylrest und einen p-Chlorphenylrest und
ein Chloratom

. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch 1^1 angegebenen allgemeinen Formel II·· einsetzt, in der ■■■"'""■

B¹ die Gruppe -CH CN oder die Gruppe

Ot

ist, Λ-robei X

bedeutet und Ph₁

Halogen bedeutet.

ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe und
ein Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest

einen unsubstituierten Phenylrest und einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, Halogenphenyl,
p-NiedrJgäLkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und
ein Brom- oder Chloratom

509809/1196

Verfahren nach Anspruch 2 3» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch 1k angegebenen allgemeinen Fomel II¹ einsetzt, in der
B * die Gruppe -CH₀CN oder die Gruppe

-CH--C -T^

2 \ γ

ist, wobei

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom

oder eine Iminogruppe und Y ein Amino-, Monoalkylamino-, Dialkyl-

amino-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkyl-

thio-, Chlor- oder Bromrest bedeutet und

Ph. einen unsubstituierten Phenylfest und

Ph₀ einen unsubstituierten Phenyl-, p-Chlor-

phenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Isobutyl·

phenylrest * .

bedeutet*

25· Verfahren nach Anspruch 2%, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse eine Verbindung der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der
B ' die Gruppe -CH-CN oder die Gruppe

ist, wobei

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom

oder eine Iminogrunpe und Y ein Amino-, Monoalkylanino-, Dialkyl-

amino-, Phenylanino-, Alkoxy-, Alkyl-

5 09809/1196

- ftar -

thio-, Chlor- oder Bromrest bedeutet und

Ph.« einen unsubstituierten Phenylrest und

Ph₂ einen p-Chlorphenylrest und

Halogen ein Chloratom

bedetitet.

26. Verfahren nach Anspruch l6_t dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse ein Pyrazol-4-essigsäurenitril, ein Pyrazol-4-essissnureami:d oder einen Pyrazol-4-essigsäureniedrigalkylester der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II· einsetzt, in der

.Ph. einen unsubstituierten Phenyl

rest und

Ph_ einen Phenylrest aus der Gruppe

unsubstituiertes Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und . -

Halogen ein Brom- oder Chloratom

bedeutet.

27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, • daß man zur Hydrolyse ein Pyrazol-4-essigsäurenitril, ein Pyrazol-4-essigsäureamid oder einen Pyrazol-4-essigsäureniedrigalkylester der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der Ph₁ einen unsubstituierten Phenyl

rest und

Ph„ einen unsubstituierten Phenyl-,

p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Isobutylphenylrest. bedeutet.

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81 Int August 1974

GC

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse ein Pyrazol-4-essigsäurenitril, ein Pyrazol-4-essigsäureamid oder einen Pyrazol-4-essigsäureniedrigalkylester der in Anspruch Ik angegebenen allgemeinen Formel II¹ einsetzt, in der

^Phl einen unsubstituierten Phenylrest und

^Ph2 einen p-Chlorphenylrest und

Halogen _ei_n Chloratom bedeutet.

Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der in Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen allgemeinen Formel I und/oder an einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.

■A

30. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren in den Ansprüchen 6 °is 10 angegebenen Verbindungen.

31. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 29 oder'30 gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent an. in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Verbindungen neben üblichen Hilfsstoffen.

509809/1196

81 Int August 1974

32. Arzneimittel nach Ansprüchen 29 bis 31 in Form von Tabletten, Dragees, Granulat, Kapseln, Sirup, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, Salben, Suppositorxen oder sterilen, insbesondere isotonischen Lösungen,

Verfahren zur therapejdxlsc, Säugetieren, die mit ein von Entzüridungejflf, Schme

/ J sind, dadurch- gekennzeichnet Säugetier ^ine thera kologisch verträgli
Verbindungen und/o
bis/10 verabreich

up t omen erkrankt

man dem erkrankten same und pharmaeiner oder mehrerer Salze nach Anspruch 1

AQ .

5 0 9 8 0 9/1196