NO140733B

NO140733B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme halogenpyrazolderivater

Info

Publication number: NO140733B
Application number: NO742941A
Authority: NO
Inventors: Georg Rainer; Richard Riedel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1974-08-15
Publication date: 1979-07-23
Also published as: IE39999L; IE39999B1; FR2240732A1; YU222474A; DK136953C; FI57584C; NO742941L; DE2462459A1; CH601250A5; NL169070B; DK438174A; FR2240732B1; DE2438779C3; GB1475806A; JPS5049278A; FI242274A; LU68238A1; NL7410921A; FI57584B; SE409454B

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme halogenpyrazolderivater.

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme halogenpyrazolderivater.

I belgisk patentskrift nr. 755.924 er det beskrevet pyrazol-4-eddiksyrederivater med den generelle formel

hvori

R 1, R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, står for et hydrogenatom, en uforgrenet eller forgrenet, mettet eller umet-tet alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med 1 til 7 karbonatomer eller en eventuelt substituert aryl- eller hetero-arylgruppe med opp til 12 karbonatomer, hvorved det ikke fore-2 3

kommer at R er et hydrogenatom og R samtidig er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R"^ dessuten kan stå for en benzylgruppe, som også kan være substituert med et halogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, R<4> betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en cy-kloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer,

A betyr COOH, COOR<5>, CONR<6>R<7>, CN eller C(=NOH)OH, hvorved R<5 >betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en benzylgruppe, en fenylgruppe eller en 2-karboksyfenylgruppe og R <6> og R <7>hver står for et hydrogenatom og/eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller sammen med nitrogenatomet danner en pyrroli-din- , piperidin- eller morfolingruppe.

Den beskrevne forbindelsesgruppe har betennelseshemmende, anal-

getiske og febernedsettende egenskaper.

Man har nå funnet en ny klasse av pyrazoleddiksyrederivater,

som er karakterisert ved en ny, helt spesiell substitusjonstype som heller ikke er nevnt eller gjort nærliggende av ovenstående patentskrift, hvor nemlig et halogenatom er direkte bundet til pyrazolkjernen. Det har videre vist seg at representanter for nevnte klasse har særdeles fordelaktige farmakologiske egenskaper. Til grunn for oppfinnelsen ligger spesielt den erkjennelse at pyrazol-4-eddiksyrer med en halogensubstitusjon i 5-stilling av pyrazolkjernen utmerker seg ved fremragende og spesielle farmakologiske virkninger. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen virker spesielt betennelseshemmende, men også febernedsettende og analgetiske egenskaper.

Oppfinnelsen bygger på denne erkjennelse og vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrazol-4-eddiksyrederivater med følgende generelle formel I

hvor R betyr fenyl, halogenfenyl, p-alkoksyfenyl med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen eller p-alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, og halogen betegner et klor- eller bromatom, eller salter derav med uorganiske eller organiske baser.

Blant saltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen foretrekkes de farmakologisk tolererte saltene. Som kationer for saltdannelse benyttes fremfor alt kationene alkali-, jordalkali- og jordmetallio-nene eller ammonium, men også de korresponderende kationsyrer av en- eller flersyre- organiske nitrogenbaser, spesielt av organiske aminer.

Eksempelvis benyttes kationene av metallene litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium og aluminium og kationsyrene av eta-nolamin, dietylanolamin, trietanolamin, etylendiamin, dimetyl-amin, dietylamin, morfolin, piperazin, metylcykloheksylamin, glukosamin, N-metylglukamin, N-metylglukosamin, videre av tert.-butylamin, dibutylamin, diisopropylamin, trietylamin, isopropyl-amin, kinolin og ammoniakk.

Oppfinnelsen vedrører eri fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og deres salter med anorganiske eller organiske baser, og går ut fra funksjonelle hy-drolyserbare karbonsyrederivater av pyrazol-4-eddiksyrer med den generelle formel I, som beskrives ved den generelle formel II

hvori

R og halogen har ovenfor angitte betydning og B betyr et funksjonelt derivat av en eddiksyregruppe.

Ved et funksjonelt derivat av en eddiksyregruppe forståes et derivat av eddiksyregruppen( -CH2 COOH ), som står i et nært kjemisk slektskapsforhold til denne eddiksyregruppen. Typiske representanter for de funksjonelle derivater av eddiksyregruppen vil bli omtalt i det følgende.

Fremgangsmåten er karakterisert ved at man hydrolyserer forbindelser med den generelle formel II til forbindelser med den generelle formel I eller deres salter og eventuelt overfører de oppnådde forbindelser med den generelle formel I i deres salter eller, om ønsket, overfører en forbindelse som er oppnådd i form av et salt med den generelle formel I til den frie syre.

Da det ved dette fremstilles en spesielt virksom forbindelse går en spesielt foretrukken variant av oppfinnelsen ut på at det til hydrolysen anvendes en forbindelse med den generelle formel II, hvor R betegner en p-Rlorfenylgruppe, mens halogen betegner et kloratom.

Ved en foretrukken utførelsesform av hydrolysen går man ut fra funksjonelle pyrazol-4-eddiksyrederivater med den generelle formel

hvori

R og halogen har ovenfor angitte betydning,

B' betyr gruppe -CH2CN eller gruppen

X er et oksygen- eller et svovelatom eller et substituert nitrogenatom, spesielt en imino-, alkylamino- eller hydroksy-iminogruppe og

Y er en hydroksygruppe eller en enverdig eliminerbar elektro-fil rest, spesielt en fri eller substituert aminogruppe, fortrinnsvis en monoalkyl- eller dialkyl- eller arylaminogruppe,

en hydroksyamino- eller hydrazingruppe, en hydrazobenzengruppe, en 2-hydroksyetylaminogruppe, en fri eller substituert merkapto-gruppe, fortrinnsvis en alkyltiogruppe, en substituert hydroksygruppe, fortrinnsvis en alkoksygruppe, en azido-, en klor- eller bromrest, en morfolingruppe eller en piperidingruppe, hvorved

Y ikke er en hydroksygruppe, når X utgjør et oksygenatom.

Ved en akylrest av en alkylamino-, en monoalkylamino-, en dialkylamino-, en alkyltio- og en alkoksygruppe forståes en alkylrest med opp til 6 karbonatomer, ved en arylrest av en arylaminogruppe forståes en arylrest med opp til 10 karbonatomer .

Ved en annen foretrukket utførelsesform av hydrolys en går

man ut fra funksjonelle pyrazol-4-eddiksyrederivater med

den generelle formel II', hvor

B<1> er gruppen -Cf^CN eller gruppen

hvorved

X betyr et oksygenatom, et svovelatom eller en iminogruppe,

og Y betyr en amino-, monoalkylamino-, dialkylamino-, fenyl-amino-, alkoksy-, alkyltio-, klor- eller bromrest.

Ved en spesielt foretrukket utførelsesform av hydrolysen går man ut fra pyrazol-4-eddiksyrenitriller, pyrazol-4-eddiksyre-amider og pyrazol-4-eddiksyrealkylestere med den generelle formel II *. ;Fremgangsmåten kan også utføres ved at det anvendes et pyrazolderivat, som intermediært danner et pyrazolderivat med den generelle formel II eller II', hvilket i tilslutning omsettes med et vannavgivende medium til det ønskede pyrazol-4-eddiksyrederivat med den generelle formel I. I mange tilfeller forløper h/drolysen i flere trinn og ved en egnet gjennomføring av reaksjonen kan mellomtrinn også isoleres. Således forløper f.eks. hydrolysen av nitrilene, tioamidene, amidinene og imida-solinene via tilsvarende amider eller imidsyreesteren via kar-bonsyreester. Ved omsetning av usubstituerte amider med sal-petersyrling oppstår acyldiazoniumforbindelser som mellomprodukt, hvilke lett hydrolyserer til karbonsyrer. ;Som utgangsforbindelser for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I kommer i prinsippet på tale forbindelser som som funksjonelle derivater av karbonsyrer med den generelle formel I ved hydrolyse gir forbindelsene med formelen I. Som eksempler på slike funksjonelle karbonsyrederivater skal nevnes i alkylester, fenyl-ester, benzlylester, alkoksyalkylester/ dialkylaminoalkylester, amider, N-monoalkylamider, N,N-dialkylamider, morfolider, piperidider, piperazider, anilider, N-alkylanilider, N-hydroksy-amider, N-alkoksyamider, hydrazider, azider, monotiokarbonsyrer, monotiokarbonsyrealkylester, tionkarbonsyrealkylester, tioamider, tiomorfolider, imidsyreester, amidiner, hydraziner, oksazoliner, imidazoliner, tiazoliner, syreklorider, syrebromider, syreanhydrider, ketener og nitriler. ;Særlig betydningsfulle som utgangsprodukter er dog de forbindelser hvis fremstilling synes interessant ut fra et teknisk og dkonomisk synspunkt og som best beskrives ved den generelle formel II<1>„ For så vidt som restene X og Y elimineres under hydrolysen, er deres kjemiske struktur dog av underordnet betydning. Det skal også bemerkes at enkelte forbindelser på ;grunn av mulige tautomerier (f.eks. amid - imidsyre) kan for-muleres på to forskjellige måter. ;Som karakteristiske utgangsprodukter for ovennevnte hydrolyse skal f.eks. nevnes nitrilene, amidene og karbonsyre-lavere-alkylestere med den generelle formel II'. ;Konkret kan f.eks. folgende substanser komme på tale: 5-klor-l, 3-dif enyl-pyra?;ol-4-acetonitr il ;5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-m-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-l-fenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-fluorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril ;5-brom-3-p-fluorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-brom-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-brom-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-brom-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-fluor-1,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril ;3-p-klorfenyl-5-fluor-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-fluor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-butoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyremetylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyreetylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyrebutylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-2-metoksy-etylester ;5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetmorfolid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetanild 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-tioacetmorfolid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamidoxim 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamidinhydroklorid ;Til hydrolysen av funksjonelle karbonsyrederivater med den generelle formel II eller II<1> benyttes et vannavgivende medium som helt eller delvis består av vann hhv. av medier som av-spalter vann under hydrolysebetingelsene. Reaksjonen kan gjennomfores som homogenreaksjon. I dette tilfelle arbeider man vanligvis i nærvær av et polart organisk opplosningsmiddel eller opplosningsformidler. Fortrinnsvis benyttes som opplosningsmidler f.eks. lavmolekulære alkoholer, dioksan,aceton, lavmolekulære karbonsyrer, N-metylpyrrolidon, sulfolan eller dimetylsulf oksid .Hydrolysen kan imidlertid også gjennomfores som heterogenreaksjon. Det vannavgivende mediums pH-verdi ret- ;ter seg etter den kjemiske egenart av deet anvendte pyrasol-4-eddiksyrederivat, men også etter egenarten av den onskede forbindelse med den generelle formel I, og kan således være noy-tral, sur eller basisk. Den innstilles med syrer, baser eller buffer til den onskede verdi. ;Hydrolysetemperaturen ligger mellom 0°C og kokepunktet for det vannavgivende medium, vanligvis mellom 0° og 150°C, især mel- ;lom 20° og 120°C. Hydrolysetemperaturene er også avhengige av om det arbeides under trykk eller uten trykk. I avhengighet av blandingen, reaksjonstemperaturene og ovrige reaksjonsparamete- ;re ligger reaksjonstidene mellom 10 minutter og 20 timer. Etter avsluttet hydrolyse isoleres pyra3ol-4-eddiksyrene ved vanlige metoder, f.eks. ved omkrystallisering eller ansyring av deres opplosninger, eventuelt ved innkoking av deres opplosninger. ;For rensing kan deres alkaliske opplosning ekstraheres med et organisk opplosningsmiddel, som ikke er blandbart med den alkaliske opplosning, f.eks. eter, benzen, klorbenzen, kloroform eller metylenklorid. ;Overforingen av pyrazol-4-eddiksyrene med den generelle formel ;I eller I<+> til deres salter kan skje ved direkte alkalisk hydrolyse av pyrazol-4-eddiksyrederivatene med den generelle formel II eller II'. Som alkalisk reaksjonspartner benyttes den anorganiske base eller organiske base, hvis salt man onsker. ;Man kan dog også oppnå saltene ved at man omsetter pyrazol-4-eddiksyrene med den generelle formel I med den stokiometriske ekvivalent av tilsvarende base, eller ved at man overforer lett opploselige salter til vanskelig opploselige salter ved dobbelt omsetting, eller ved at man overforer valgfrie salter til farmakologisk tolererte salter. ;Pyrazol-4-eddiksyrederivatene med den generelle formel II eller II<1> er i prinsippet tilgjengelige via en halogen.ering av 2-pyrazolin-5-oner med den generelle formel III eller IV, hvor R og B har foran nevnte betydninger, hvilke 2-pyrazolin-5-oner med den generelle formel III eller IV kan oppnåes ved kjente eller i og for seg kjente fremgangsmåter, i 5-stilling, f.eks. ved hjelp av reaksjonsdyktige halogenider av elementer i V. og VI. gruppe av det periodiske system eller av reaksjonsdyktige karbonsyrehalogenider, karbonsyreimidhalogenider eller Vilsmeier-reagenser og eventuelt via ytterligere i og for seg kjente fremgangsmåtetrinn. ;Ved en fremgangsmåtevariant omsettes en forbindelse med ;den generelle formel III med minst to moleiylekvivalenter av en Vilsmeier-reagens, som for omsettingen eller under reaksjonen fremstilles in situ av en dialkyl- eller alkylarylformamid, til tilsvarende 5-halogen-4-pyrazolyl-metylen-dimetylammoniumsal-ter, som i tilslutning hydrolyseres til 5-halogenpyrazol-4-karboksyaldehyder med den generelle formel V ;;hvor R og halogen har foran angitte betydning. ;Som dialkylformamider brukes f.eks. dimetylformamid, dietylfor-mamid, diisopropylformamid, N-formylpiperidin, N-formylpiperazin, N,N-diformylpiperazin eller N-formylmorfolin. Som alkylaryl-formamider benyttes f.eks. N-metyl-N-fenylformamid eller N-etyl-N-tolylformamid. Som syrehalogenider vil fosforoksytriklorid, fosforoksytribromid, fosgen og tionylklorid komme på tale. Ved denne fremgangsmåte vil det ved passende reaksjonsgjennomforing foruten formyleringen i 4-stilling også inntre halogenering i pyrazolets 5-stilling med utmerket utbytte. Reaksjonstemperaturene ligger vanligvis mellom 10° og 100°C og reaksjonsvarigheten er vanligvis mellom 15 minutter og 30 timer. ;En annen metode som kommer på tale er halogenutskiftning med utgangspunkt i forbindelser med den generelle formel V, f.eks. substituering av klor med brom eller fluor ved hjelp av halogenider eller halogenhydroksider, eventuelt ved forhoyede tem-peraturer og i trykkbeholder. ;Bortsett fra 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-karboksaldehyd er forbindelsene med den generelle formel V nye forbindelser. ;Et nokkel-mellomprodukt utgjores av forbindelsen 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd, idet forbindelsen 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre og dennes salter er fremstillbar via denne og de sistnevnte sluttproduk-ter har særlig fordelaktige farmakologiske egenskaper. ;De oppnådde forbindelser med den generelle formel V omdannes ifolge i og for seg, f.eks. fra belgisk patentskrift 755 924 kjente metoder, via en rekke mellomtrinn til pyraz.ol-4-eddik-syrederivatene med den generelle formel II. Man reduserer forst karbonylgruppen under milde betingelser til hydroksymetylgrup-pen, overforer denne til en halogenmetyl- eller trialkyl-ammoniummetylgruppe og omsetter med en cyanid til nitriler med den generelle formel II. Reduksjonen kan f.eks. foretas med natriumborhydrid i vannfrie eller vannholdice opplosningsmidler mellom 0° og 50°C. Halogenmetylforbindelsene oppnår man fra hydroksymetylforbindelsene f.eks. ved omsetting med svovel- eller fosforhalogenider eller karbonsyrehalogenider, som fosgen, men likeledes ved omsetning med halogenhydroksyder og deres konsentrerte, vandige opplosninger, hvorved det anvendes valgfrie inerte opplosningsmidler. Omsetningen av 4-halogen-metyl-5-halogen-pyrazolene til nitriler med den generelle formel II kan foretas ifolge de metoder som er omtalt i belgisk patentskrift 755 925 for lignende forbindelser, fortrinnsvis i aprotiske, dipolare opplosningsmidler, ved tempe-raturer mellom 0° og 80°C. ;Pyrazpl-4-eddiksyreesteremed den generelle formel II er lett tilgjengelige fra andre reaksjonsdyktige pyrazol-4-eddiksyre-derivater med den generelle formel II ifolge kjente metoder, f.eks. fra syrehalogenider, syreanhydrider og nitriler ved alkoholyse, videre fra pyrazol-4-eddiksyrer med den generelle formel I ved omsetting med alkoholer under vannavspaltende betingelser eller ved omsetting av syrer og salter med alkyle-ringsmidler, f.eks. bensylester ved omsetting av alkalisalter med benzylhalogenider. ;Usubstituerte amider med den generelle formel II kan fremstilles ved hydrolyse av tilsvarende nitriler. Aminolysen av reaksjonsdyktige karbonsyrederivater som syrehalogenider eller estere med ammoniakk, med mono- og dialkylaminer, med arylami-ner, sykliske aminer, som piperidin, morfolin og piperazin, med hydroksylaminer, O-alkylhydroksylaminer og med, eventuelt substituerte, hydraziner gir,eventuelt N-alkyl- eller arylsubstituerte, amider, piperidider, morfolider, piperazider, videre hydroksamsyrer, O-alkylamider og eventuelt N-alkyl- eller arylsubstituerte hydrazider med den generelle formel II. ;Tioamider med den generelle formel II kan f.eks. fremstilles ved omsetting av nitriler og hydrogensulfid i nærvær av baser eller ved svovelbehandling av amider, f.eks. med fosforpentasulfid. ;Nitrilene med den generelle formel II tilleirer videre alkoholer under sur katalyse til tilsvarende imidsyreestere, aryl-aminer under basisk katalyse til tilsvarende amidiner og mer-kaptaner eller merk aptoeddiksyre til tilsvarende tioimidsyre-estere. ;Av imidsyreestere med den generelle formel II kan man f.eks. med aminer fremstille amidiner,med aminoalkoholer kan man fremstille Oksazoliner og med diaminer kan man fremstille imidazoliner. ;Syrehalogenider med den generelle formel II kan på kjent måte fremstilles av forbindelser med formelen I ved hjelp av halogenider av fosfor- eller svovelsyrene og ketener kan fremstilles av syrehalogenidene ved dehydrohalogenisering ved hjelp av tertiære baser. ;Erfaringen har vist at det i mange tilfelle ikke er nodvendig ;å gjennomfbre spesiell rensing for mellomtrinnene II eller II', slik at disse uten etterfølgende rensing kunne benyttes for neste trinn av fremgangsmåten. ;Man har gjort den overraskende oppdagelse at forbindelsene med den generelle formel I og deres salter - ved forholdsvis lav toksisitet - har utpregede betennelseshemmende og likeledes analgetiske og temperatursenkende egenskaper. ;Den betennelseshemmende virkning kunne påvises både etter en gangs og etter flere gangs bruk ved akutt og kronisk betennelsesmodell. Sammenlignet med det handelsforte legemiddel fenyl-butazon (I) viste forbindelsene ifolge oppfinnelsen seg å være klart overlegne forbindelsene ifolge teknikkens stilling, slik som påvist i tabellen 1 ved eksemplene 5-klor-3-p-klorfenyl-l-f enyl-pyrazol-4-eddiksyre (II) og 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre (III). Også ved ytterligere farmakologiske undersøkelser viste forbindelsene ifolge oppfinnelsen en spesiell virkning og overlegen-het overfor standardpreparatet I, som vist i tabell 2 ved fblgende forbindelseseksempler: 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (II), 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre (III) og 5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre ;(IV) . ;;Den betennelseshemmende virkning av standardforbindelsen hhv. forbindelsene ifolge oppfinnelsen ble undersokt på substansenes prohibitive innflytelse på carrageenin-bdemet på rotte-bakpote /Winter et. al. Proe.Soc.exp.Biol.Med. 111 (1962) 544/, hvorved det i tabell 2 er angitt hvilke doser etter tre og fem timer ved engangs administrasjon bevirker en gjennomsnittlig bdem-hemning på 25 %, ;på hemningen av ultrafiolett-erythema på marsvin-rygghud /winder et al. Arch. int. Pharmacodyn. 116 (1958) 261), hvorved det i tabell 1 er angitt doser, som 5 timer etter bestråling reduserer erythemet med 25 %, ;på en kronisk betennelsesmodell ("Wattegranulom"), hvorved man i tilslutning til den metodikk som ble beskrevet av Winter et al. J.Pahrmacol. exp. Therap. 141 (1963) 369, undersbker forbin-delsens innflytelse etter administrasjon en gang pr. dag i 7 ;etter hverandre følgende dager på granulasjonsvevdannelsen etter subkutan implantasjon av vattkuler på rotte; i tabell 1 anføres de doser som hemmer nydannelse av granulasjonsvev med 20 % (ED2Q). ;Letale doser ble brakt på det rene på vanlig måte. LD^q hhv. ;LDj- betegner de doser etter hvilke 50 % (mus) hhv. 5 % (rotte) av dyrene døde i løpet av ti dager etter engangs hhv. 7-dagers administrasjon. ;Det ble utført sammenligningsforsøk med de i belgisk patent nr. 755.924 beskrevne pyrazol-4-eddiksyrer og de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser, og resultatene av disse fremgår av nedenstående tabeller III og IV. ;Romertallene i tabellene betegner følgende forbindelser frem-stilt ifølge oppfinnelsen: 1<1>: 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre II<*>: 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre

III' : 5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre IV: 5-klor-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre V: 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre.

De ved bokstavene A - D og L - Q angitte forbindelser er de mest aktive sammenligningsforbindelser som er beskrevet i det belgiske patent, nemlig for den antiflogistiske virkning forbindelsene A-D:

A 1,3,5-trifenyl-pyrazol-4-eddiksyre

B l-fenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-eddiksyre

C 3,5-difenyl-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-eddiksyre

D 1-fenyl-3-(p-klorfenyl)-pyrazol-4-eddiksyre

og for den analgetiske virkning:

L 3,5-difenyl-l-(p-klorfenyl)-pyrazol-4-eddiksyre M 1-fenyl-3,5-bis-^ p-klorfenyl)-pyrazol-4-eddiksyre

N 1-fenyl-3,5-bis-(m-metoksyfenyl)-pyrazol-4-eddiksyre

0 3, 5-difenyl-l- (ot, a, a-tri f luor-m-tolyl) -pyrazol-4-eddiksyreetylester

Q 3,5-dimetyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril.

Som det fremgår av tabellene III og IV, er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser overlegne med hensyn til både den , antiflogistiske virkning og den.analgetiske virkning.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser oppviser f.eks. på bomullsgranuler (såkalt cotton-pellet-test) en sterkt anti-flogistisk (antiproliferativ) virkning og utmerker seg her - slik som det fremgår av tabell 3 - ved deres større terapeutiske bredde.

De for beregning av den terapeutiske bredde nødvendige dødelige doser konstateres på vanlig måte.

Det fremgår av tabell 4 at de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser også er overlegne i sammenligning med de sterkt analgetisk virksomme forbindelser, som er beskrevet i det for-annevnte patentskrift.

Ved dette forsøk ble den analgetiske virkning målt ved forbin-delsenes innflytelse på den ved bøyning av et betennt fotledd (AgNO^-betennelse) hos rotter provokerende smertereaksjon etter metodikken i henhold til Hoffmeister et al., Arzneimittelfor-schung 2_4, 600 (1974) .

Overlegenheten av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser fremgår både av deres absolutte og av deres relative virk-ningstyrke (i forhold til det mest virksomme pyrazolderivat fra det belgiske patent, nemlig forbindelse N).

Ved applikasjon av den terapeutisk virksomme og farmakologisk tolerable mengde egner de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser seg" derfor for behandling av en lang rekke sykdomstilstander hos pattedyr, ved hvilke sykdomstilstander det opptrer ett eller flere symptomer på betennelser, smerter og feber.

Det kan med de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser fremstilles legemidler som er særpregete ved et innhold av én eller flere av disse nye forbindelser. Eventuelt inneholder de angjel-dende legemidler foruten de hittil ukjente aktive stoffer farma-søytiske bærestoffer for disse aktive stoffer.

De farmasøytiske preparater inneholder, når de foreligger i en-hetsdose, 1 - 1000 mg, spesielt fordelaktig ca. 5 - 500 mg og mest foretrukket 10 - 250 mg, aktivt stoff. Den terapeutiske administrasjon av de farmasøytiske preprater kan skje 1-4 gan-ger daglig, f.eks. etter måltider og/eller om aftenen.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

5- klor- l. 3- difenyl- pyraz ol- 4- eddiksyre

19,1 g 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril oppvarmes i 93

g 63-% svovelsyre til 115°C i en time. Man avkjoler, utfeller syren ved fortynning med 500 ml vann, vasker med vann og rekrys-talliserer fra etanol og vann. Det oppnås et krystallvannholdig produkt, som dehydratiseres ved opplosning i bensol og fordampning av opplosningen. Det oppnås 91% utbytte i form av 5-klor-1,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 151-152°C.

Eksempel 2

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksvre 30 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril og en blanding av 46 ml konsentrert svovelsyre og 55 ml vann oppvarmes under omroring til 100° i 2,5 timer. I tilslutning fortyn-nes med 700 ml vann, utfellingen avsuges og vaskes med vann. Filterkaken opploses i fortynnet natronlut, det klares med aktivkull og syren utfelles med fortynnet saltsyre. Det oppnås 95 % utbytte i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 179,5 - 181°C (fra metanol).

Fra de tilsvarende pyrazol-4-acetonitriler

5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-klor-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril

oppnåes på lignende måte

5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 166,5 - 167,5°C)

5-klor-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 110 - 115°C)

5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 187,5 - 188,5°C)

Eksempel 3

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksvre

3,8 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyreetyles-

ter, 13 ml etanol og 1,0 g natriumhydroksyd i 13 ml vann opp-

varmes til koking i 1 time. Det reguleres til pH 10, alkoholen avdestilleres i vakuum, den vandige opplosning rystes med eter og det klares med aktivkull. Det syrnes med fortynnet salt-

syre og et utbytte på 83 % oppnås i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-pyra.zol-4-eddiksyre; Smp. 17 9,5-181°C.

Analogt oppnår man fra

5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyremetylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-n-butylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-n-hexylester 5-klor-3-p-klorf enyl-l-f enyl-pyra.zol-4-eddiksyre-bensylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyrefenylester 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyra zol-4-eddiksyre-3-etoksyetyl-

ester

5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-3-dimetyl-aminoetylester

5-klor-3-p-klorf enyl-l-f enyl-pyr a,zol-4-tioeddiksyreety lester ved alkalisk hydrolyse 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 179,5-181°C).

Analogt oppnår man fra

5-klor-l,3-difenyl-pyraorl-4-eddiksyreetylester

5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyremetylester 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyremetylester

ved alkalisk hydrolyse

5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 151-152°C) 5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 166,5-167,5 C) 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 187,5-188,5°C).

Eksempel 4

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksvre 1,0 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril, 10 ml etanol og 1,4 g natriumhydroksyd oppvarmes til koking i 4 timer til avsluttet ammoniakkutvikling. Man destillerer bort alkoholen i vakuum, ekstraherer med eter, klarer med aktivkull og syrner den vandige fase med saltsyre til pH 3. Det oppnås 95 % utbytte i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; (Smp. 179,5-181°c.

Eksempel 5

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksyre 2,0 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamid og 10 g 63 %-ig svovelsyre oppvarmes 1,5 timer til 100° og bearbeides på samme måte som angitt i eksempel 2. Det oppnås 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 179,5-181°C.

Analogt oppnås fra

5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-n-butylamid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyredietylamid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetmorfolid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetpiperidid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetpyrrolidid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetanilid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre-N-metylanilid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acethydroxamsyre 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamidoxim 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acethydrazid 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamidin-hydroklorid ved svovelsur hydrolyse

5-klor-3-p-klorf enyl-l-f enyl-pyra.zol-4-eddiksyre '(Smp. 179 , 5-181°C).

Eksempel 6

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyra zol- 4- eddiksyre 0,3 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-tioacetmorfolid og 6 ml 20 %-ig saltsyre oppvarmes til koking til hydrogensulfid - utviklingen er avsluttet. Man oppnår 5-klor-3-p-klorfenyl-1-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 179,5-181°C.

Analogt oppnår man fra

5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamidsyreetylester-hydroklorid

2-/(5-klor-3-p-klorfenyl-l-4-pyrazolyl)-metyl/-oxasolin 2-/(5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-4-pyrazolyl)-metyl/-tiasolin l-metyl-2-/(5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-4-pyrazolyl)-metyl/- imidasolin

ved hydrolyse med saltsyre

5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre (Smp. 179,5-181°C) .

Eksempel 7

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksvre 3,5 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamid opploses i 15 ml 90 %-ig svovelsyre og under omroring ved 20-30° dryppes en opplosning av 0,7 g natriumnitritt i lite vann under overfla-ten. Det oppvarmes forsiktig til avsluttet gassutvikling og helles på is/vann. Det oppnås 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazOl-4-eddiksyre; Smp. 179,5-181 C.

Eksempel 8

Natrium- salt av 5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksyre

Man opploser 3,5 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre i 10 ml 1/10 natronlut, fordamper opplosningen i vakuum til torr tilstand og pulveriserer resten med eter. Man oppnår natriumsaltet av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 27 5 - 279°C.

Eksempel 9

Kalsiumsalt av 5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pvrazol- 4- eddiksyre Man drypper en opplosning av 3,5 g 5-klor-3-p-klorfeny1-1

-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre i en ekvivalent mengde fortynnet natronlut i varme til en opplosning av 1,6 g kalsiumklorid-

hexahydrat i 12 ml vann. Utfellingen vaskes med fortynnet.kal-siumkloridopplosning og iskalt vann. Man oppnår kvantitativt utbytte av kalsiumsaltet av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyraZol-4-eddiksyre; Smp. 302-307°C (nedbr.).

Eksempel 10

Morfolin- salt av 5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4-eddiksyre

Til en opplosning av 1,0 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre i 45 ml eter dryppes 0,25 g morfolin. Man oppnår 87 % utbytte i form av morfolinsaltet av 5-klor-3-p-klorf enyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre; Smp. 14 4-14 5,5°C.

Fremstilling av utgangsmaterialer:

Eksempel A

5- klor- l, 3- dif enyl- pvra, zol- 4- karboksyaldehyd Til 92,7 g dimetylformamid dryppes ved 5-10° 97,3 g fosforoksytriklorid. Det rores til fullfort kompleksdannelse i 30 minutter ved værelsestemperatur. I tilslutning tilfores 30 g 1,3-difenyl-2-pyrasolin-5-on og oppvarmes under omroring i 1 time til 55° og 20 timer til 70°. Man heller på ca. 600 g is, nøytraliserer med konsentrert natronlut til pH 3-4, suger av og vasker med vann. Man oppnår 93 % utbytte i form av 5-klor-1,3-difenyl-pyraZol-4-karboksyaldehyd; Sm<p>. 109-110°C (fra petroleter).

Eksempel B

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- karboksyaldehyd

a) Til 270 g dimetylformamid dryppes ved 5-10° i lopet av 90 minutter 284 g fosforoksytriklorid, det rores i 30 minutter

ved 15° og deretter innfores 100 g 3-p-klorfenyl-l-fenyl-2-py-razolin-5-on. Man oppvarmer 1,5 timer til 50° og 21 timer til 70°, heller på 2 kg is, innstiller med 20 %-ig natronlut til pH 3-4 og filtrerer bort utfellingen. Det oppnås 99 % utbytte i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd? Smp. 169,5-171°C (fra aceton).

På lignende måte oppnår man ifolge a) fra de tilsvarende 2-pyrazolin-5-oner

5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fényl-pyrazol-4-karboksyaldehyd

(Smp. 103 - 110°C)

5-klor-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd

(Smp. 56,5-5.7°C)

b) 3-p-klorfenyl-l-fenyl-2-pyrazolin-5-on som kreves som ut-gangsprodukt oppnås som folger: 50,8 g p-klorbensoyleddiksyreetylester (fremstilbar f.eks. av p-kloracetofenon, karbonsyredietylester og natriumhydrid i 72 % utbytte), 29 g fenylhydrazin, 5 ml iseddik og 150 ml

etanol oppvarmes til koking i 1 time under nitrogenatmos-

fære. Etter avkjbling i isbad oppnås 84 % utbytte i form av 3-p-klor-fenyl-l-fenyl-2-pyraZolin-5-on; Smp. 160,5-161,5°C.

På lignende måte oppnår man ifolge b) fblgende 2-pyrazolin-5-oner: 3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-2-pyrazolin-5-on (Smp. 137-138°C) 3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-2-pyrazolin-5-on (Sm<p.> 124,5-

125°C)

Eksempel C

5- brom- l, 3- difenyl- pvrazol- 4- karboksyaldehvd

Man lar 175 g smeltet fosforoksytribromid under omroring og kjoling ved 10-16° dryppe til 306 g dimetylformamid under 75 minutter. Til krystallsuspensjonen av Vilsmeier-komplekset foyes 29 g 1,3-difenyl-2-pyrazolin-5-on og i tilslutning oppvarmes til 65-70° i 20 timer. Man heller på 850 g is, innstil-

ler med 2 n natronlut til pH 4-5, avsuger og vasker utfellin-

gen godt med vann. Man oppnår 85 % utbytte i form av rå 5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd, som renses ved filtre-

ring av en kloroformopplosning over kiselgel; Smp. 128-128,5°C.

På lignende måte oppnår man av

3- p~klorfenyl-l-fenyl-2-pyrazolin-5-on

og Vilsmeier-komplekset av fosforoksytribromid og dimetylformamid

5-brom-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd

(Smp. 178-179,5°C)

5-brom-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd.

Eksempel D

5- klor- 4- hvdroksvmetyl- l, 3- difenyl- pyra^ ol

Til en opplosning av 21 g 5-klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-karboksyaldehyd i 80 ml dioxan dryppes en opplosning av 1,11 g natriumborhydrid i 35 ml vann ved 23-27°. Man rorer den dannede suspensjon i ytterligere 30 min. og utfeller ved tilsetning av 200 ml vann 99 % utbytte i form av 5-klor-4-hydroksymetyl-l,3-difenyl-pyrazol. Smp. 140,5-141,5°C (fra toluol).

Eksempel E

5- klor- 3- p- klorfenvl- 4- hydroksvmetyl- l- fenyl- pyrazol I en suspensjon av 46,5 g 5-klor-3-p-klor-fenyl-l-fenyl-pyrazol-4- karboksyaldehyd i 700 ml dimetylformamid og 100 ml vann innfores 2,8 g natriumborhydrid, hvorved temperaturen kan stige til 35°. Etter 30 min. klares med aktivkull, utfelles med 700 ml vann og vaskes godt. Man oppnår 95 % utbytte i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-4-hydroksymetyl-l-f enyl-pyra;:ol. Smp. 152 ,5-153 ,5°C (fra aceton).

På lignende måte oppnår man av de tilsvarende pyra. 1-4-karboksy-aldehyder ved reduksjon

5- klor-4-hydroksymetyl-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazo 1 (Smp. 126-127°C)

5-klor-4-hydroksymetyl-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol (Smp. 140-140,5°C)

5-brom-4-hydroksymetyl-l,3-difenyl-pyrazol (Smp. 134-135°C).

Eksempel F

5- klor- 4- klormetyl- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol Til en suspensjon av 45 g 5-klor-3-p-klorfenyl-4-hydroksymetyl-1-fenyl-pyrazol i 45 ml benzen drypper man 17,6 g tionylklorid, hvorved det observeres en sterk gassutvikling og oppløsning. I tilslutning oppvarmes til fullbyrdelse av reaksjonen til koking i 30 minutter. Man destillerer bort oppløsningsmidlet i vakuum og gjentar denne operasjon under tilsetning av benzen. Resten bringes til krystallisering ved hjelp av petroleter. Man oppnår 98,5 % 5-klor-4-klormetyl-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol.

F. 96,5-97°.

På lignende måte oppnåes av de tilsvarende 4-hydroksymetyl-pyrazoler følgende 4-klormetylpyrazoler: 5-klor-4-klormetyl-l,3-difenyl-pyrazol (Smp. 67,5-68,5°C) 5-klor-4-klormetyl-3-p-metoksyfenyl-l-fenylpyrazol (Smp. 129-129,5°C)

5-klor-4-klormetyl-3-p-isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol (Smp. 87-87,3°C)

5-brom-4-klormety1-1,3-difenyl-pyrazol (Smp. 83,5-84°C).

Eksempel G

5- klor- 4- klormetyl- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol I en blanding av 15 g 5-klor-3-p-klorfenyl-4-hydroksymetyl-l-fenyl-pyrazol og 25 ml konsentrert saltsyre innledes hydrogen-kloridgass og det oppvarmes i 4 timer til koking. I tilslutning tilsettes 25 ml toluen, lagene adskilles og den vandige fase rystes med toluen. De organiske lag fordampes i vakuum.

Toluol tilsettes på ny og det fordampes. I kvantitativt utbytte oppnås 5-klor-4-klormetyl-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyra ol. Sm<p>. 96,5-97°C (fra petroleter).

Eksempel H

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- acetonitril I en blanding av 6,15 g natriumcyanid i 150 ml dimetylsulfoksyd innfores under omroring og lett kjoling ved 25° 35 g 5-klor-4- klormetyl-3-p-klorfenyl-pyrazol. Man rorer ytterligere 2-5 timer ved denne temperatur til avsluttet omsetting. Man tilset-ter 200 ml vann og 200 ml trikloretylen eller bensol, adskiller lagene, vasker med det organiske opplosningsmidlet, torker med natriumsulfat og klarer den organiske fase med tonsil. Ved fordampning i vakuum oppnår man 99 % av det teoretiske utbytte av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril. Smp. 129,5

- 130,5°C (fra acetonitril).

På lignende måte oppnår man fra de tilsvarende 4-klormetylpyrazoler folgende pyrazol-4-acetonitriler

5- klor-l,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril (Smp. 78,5-79,5°C) 5-klor-3-p-metoksyfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril (Smp. 91,5

- 92,5°C)

5-klor-3-p<->isobutylfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril (Smp. 98-98,5°C)

5-brom-l,3-difenyl-pyrazol-4-acetonitril (Smp. 99-100,5°C).

Eksempel I

5- klor- 3- p- klorfenyl- 1- fenyl- pyrazol- 4- eddiksyre- etylester 10 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril, 100

ml etanol, 1,5 ml vann og 15 ml konsentrert svovelsyre varmes i 16 timer til koking. Man heller på is, gjør alkalisk med

natriumbikarbonatopplosning, ryster med eter og fordamper. Etter rekrystallisering fra etanol og vann oppnår man 69 % utbytte i form av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyreetylester. Smp. 51,5-52,5°C (av eter/petroleter).

På lignende måte kan det med tilsvarende alkoholer fremstilles 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyremetylester

(Smp. 66-67,5°C)

5-klor~3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyraz ol-4-eddiksyre-n-butylester

(Kp 0,0001 210-215°)

Eksempel J

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- eddiksyreetylester 6,5 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre, 70 ml etanol og 4 g konsentrert svovelsyre varmes i 8 timer til koking. Man fordamper, heller på isvann, ekstraherer med eter, vasker med natriumkarbonatopplosning, torker den organiske opplosningen og fordamper. Man oppnår 85 % 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyreetylester. Smp. 51,5-52,5°C.

Eksempel K

5- klor- 3- p- klorf enyl- l- f enyl- pyr az. ol- 4- acetamid 5 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyra?i ol-4-acetonitril og 10 ml 96 %-ig svovelsyre rores i fire timer ved værelsestemperatur. Utfellingen innfores i 50 g is, utfellingen avsuges og vaskes med vann. Man oppnår 99 % utbytte av 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyra,zol-4-acetamid. Smp. 192-193°C.

Eksempel L

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- acetanilid

a) 1,1 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-eddiksyre,

15 ml benzen og 0,5 g fosforoksytriklorid varmes i 2 timer

til koking, hvorved man oppnår 5-klor-3-p-klorfenyl-1-fenyl-pyrazol-4-acetylklorid.

b) Til opplosningen av syrekloriden i benzen drypper man

4

0,31 ml anilin og rører i 1 time ved værelsestemperatur. Man avfUtrerer og krystalliserer. Man oppnår 5-klor-3-p-klorf enyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetanilid. Smp. 201-202°c.

På lignende måte oppnår man av 5-klor-3~p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetylklorid og ammoniakk, morfolin, piperidin, etylamin, 2-aminetanol og fenylhydrazin: 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetamid, Smp. 192-195°C 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetmorfolid, Smp. 182-183°C.

Eksempel M

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- tioacetmorfolid 1,5 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetmorfolid, 8 ml pyridin og 0,8 g fosforpentasulfid varmes i 5 timer under tilbakeløp. Oppløsningen blir i tilslutning forsynt med 30 g is og utfellingen avsuges. Man oppnår 5-klor-3-p-klorfenyl-1-fenyl-pyrazol-4-tioacetmorfolid. Smp. 204-205,5°C(av dimetylformamid/H^O) .

Eksempel N

5- klor- 3- p- klorfenyl- l- fenyl- pyrazol- 4- acetamidoksim Til en het oppløsning av 1,0 g 5-klor-3-p-klorfenyl-l-fenyl-pyrazol-4-acetonitril i 75 ml etanol settes en oppløsning av 0,42 g hydroksylaminhydroklorid i 6,05 ml 1 N natriumbikarbo-natoppløsning og det oppvarmes i 11 timer til koking under tilbakeløp. Det fordampes til tørr tilstand og rekrystallise-res fra metanol/vann. Man oppnår 86 % 5-klor-3-p-klorfenyl-1-fenyl-pyrazol-4-acetamidoksim. Smp. 184-186°C (fra toluen).

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazol-4-eddikksyre-derivater med den generelle formel hvor R betyr fenyl, halogenfenyl, p-alkoksyfenyl med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen eller p-alkylfenyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, og halogen betegner et klor- eller bromatom, eller salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor R og halogen har de ovenfor nevnte betydninger, og B betegner et hydrolyserbart funksjonelt derivat av en eddikksyre-gruppe, hydrolyseres, og de erholdte forbindelser med den generelle formel I eventuelt overføres til deres salter, eller om ønsket, en erholdt forbindelse med den.generelle formel I i form av et salt omdannes til den fri syren.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det for hydrolysen anvendes en forbindelse med den i krav 1 angitte generelle formel II hvor R betyr en p-klor-fenylgruppe og halogen betegner et kloratom.