JPS6025421B2 - 排卵抑制剤およびその製造方法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は経口排卵抑制剤である新規Ｎ−〔２−（５ーメ
トキシー６ーハロインドール−３−イル）エチル〕アミ
ド類に関する。

メラトニン（Ｎーアセチルー５ーメトキシトリプトアミ
ン）は、家畜牛の松果腺から単離した天然物である。

メラトニンは隣歯動物において排卵抑制作用を示す〔Ｙ
ｉｎｇ ａｎｄ Ｇｒｅｅｐ、，Ｅ鷹Ｍｒｉｎｏｌｏ鋤
、９２‘１’、３３３‐５（１９７３）〕。この抑制作
用は、発情前期においてメラトニンを比較的多量に心蔵
内投与すると現われる。しかしながら、メラトニンを経
口投与すると排卵抑制作用は心臓内投与の場合と比べて
減少する。本発明者らは特定のトリプトアミン類（Ｎ−
アシルー５−メトキシ−６ーハ。

トリプトアミン類）が、たとえば経口的に投与しても、
非常に強い排卵抑制作用を示すことを見し、出した。本
発明は、式（１）で表わされる新規化合物を提供する。

【式中、Ｒは水素またはＣ，〜Ｃ４アルキル、Ｒ，はＣ
，〜Ｃ４アルキル、Ｒ２は水素またはＣ，〜Ｃ５アルカ
ノィル、Ｘはハロゲンを表わす。

］本発明は、式（０） 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義である。

〕で表わされる５ーメトキシ−６−ハロトリプトアミン
を、式（ｍ）Ｒ，一ＣＯＯ日 （ｍ
）〔式中、Ｒ，は前記と同意義である。

〕で表わされるカルボン酸の活性な誘導体と反応させて
式（１）で表わされる新しい５ーメトキシー６ーハロト
リプトアミン化合物を得る方法を提供する。

式（１）で表わされる化合物は幅乳動物における経口排
卵抑制剤として有用である。

本発明化合物は前記定義のとおりであり、定義中で使用
した“Ｃ，〜Ｃ４アルキ′ゾはメチル、エチル、イソフ
。

ロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、およびｔープチルを表わす。さらに、“ハロ”およ
び“ハロゲン”は塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素を
表わす。

本発明化合物の具体例には以下のものが含まれる：Ｎ一
〔２−（５−メトキシ−６−クロロインドールー３−イ
ル）エチル）アセトアミド；Ｎ一〔２一（５ーメトキシ
ー６ーフルオロインドール一３ーイル）エチル〕アセト
アミド；Ｎ一〔２−（５−メトキシー６−ヨードインド
ールー３ーイル）エチル〕プロピオンアミド；Ｎ一〔２
一（５ーメトキシ−６−クロロインドルー３ーィル）エ
チル〕酪酸アミド；Ｎ一〔２一（２ーメチルー５ーメト
キシー６−ブロモインドールー３ーイル）エチル〕アセ
トアミド；Ｎ−〔２一（２ーエチル−５−メトキシ−６
−クロロインドールー３ーイル）エチル〕アセトアミド
；Ｎ−〔２一（２ーヱチルー５−メトキシー６ーヨード
インドールー３−イル）エチル〕プロピオンアミド；Ｎ
一〔２一（２−イソプロピル−５−メトキシ一６ーフル
オロインドール一３−イル）エチル〕一Ｑーメチルプロ
ピオンアミド；Ｎ−〔２一（１ーアセチル−５ーメトキ
シー６ークロロインドールー３ーイル）エチル〕アセト
アミド；Ｎ一〔２一（１ープロピオニルー５ーメトキシ
ー６ーフルオロインドール−３ーイル）エチル〕アセト
アミド；Ｎ−〔２一（１−バレリルー２−メチル一５ー
メトキシー６ーブ。

モインドールー３ーイル）エチル〕アセトアミド；Ｎ−
〔２−（１ーブチリルー２−エチル一５ーメトキシ−６
ークロロインドールー３ーイル）エチル〕アセトアミド
；Ｎ一〔２−（１−ピバロイルー５ーメトキシー６−ク
ロロインドールー３ーイル）エチル〕アセトアミド；本
発明化合物は、 式（Ｄ） 〔式中、×およびＲは前記と同意義とする。

〕で表わされる置換トリプトアミンをァシル化すると得
られる。アシル化は常法、例えば置換トリプトアミンを
式（ｍ）（式中、Ｒ，は前記と同意義とする。

）で表わされるカルボン酸の活性形と反応させて行なう
。

このような活性形のカルボン酸としてはカルボン酸の無
水物および混合無水物が適する。アシル化は、ハロゲン
化水素受容体の存在下にトリプトアミンとカルボン酸ハ
ライドを反応させても実施できる。ここで用いるハロゲ
ン化水素受容体には以下のものが含まれる：ピリジン、
トリェチルアミンなどの三級アミン：プロピレソオキシ
ドなどのアルキレンオキシド；Ｎーメチルウレアなどの
ゥレアおよび置換ゥレア：炭素水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムな
どの無機塩基。

前記アシル化反応の出発物質として用いる置換トリプト
アミンは常法によって得る。

５ーメトキシ−６ーハロトリプトアミンの製法を以下に
図示する。

前記一般反応図に示したように、５−メトキシ−６−ハ
ロトリプトアミンを製造するにはまず３−メトキシ−４
山アミ／トルエン（Ｗ）を３−メトキシ−４−ハロトル
ェン（Ｖ）にハロゲン化する。

次いでこの化合物を約１８０〜２４０ｑｏにおいてピリ
ジン塩酸塩と反応させて２ーハロー５−メチルフェノー
ル（の）とし、さらに約０〜２ぴ０において化合物（の
）を酸溶液中で鞄硝酸ナトリウムと反応させて中間体の
ニトロソ化合物（肌）とする。化合物（肌）を約３０〜
６０ｑ０において硝酸水溶液で処理すると２−ハロー４
−ニトロ−５−メチルフェノール（胸）を得る。×が塩
素を表わす場合の２ークロロフェノール中間体は市販さ
れており、出発物質として用いてもよい。ハロニトロフ
ェノールは、例えばメタノールもしくはエタノール中で
ジメチルスルフェートと炭酸カリウムと共に還流するこ
とにより、またはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中でョ
ウ化メチルと炭酸カリウムと共に加熱することによって
２−ニトロ一４ーハロ−５−メトキシトルエン（Ｋ）に
アルキル化する。

このニトロトルェン化合物を約１００〜１３０ｑｏにお
いてＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中でＮ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、得られ
たＮ・Ｎージメチルー２一（２−ニトロ一４ーハロ−５
−メトキシフェニル）エチレンアミン中間体（Ｘ）をラ
ネーニッケル上で水素化すると５ーメトキシー６ーハロ
ィンドール（幻）に閉環する。化合物（幻）を酢酸水溶
液中でジェチルアミンとホルマリンで処理し、得られた
渡液を塩基性水溶液に加えて混液を抽出する。

溶媒を蟹去し、回収した中間体生成物を水、メタノール
、およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る混液に
溶解してシアン化ナトリウムと反応させる。得られた混
液にョゥ化メチルを滴下し、生成される３ーシアノメチ
ルー５−メトキシー６ーハロインドール（柳）を金属水
素化物（例えば水素化アルミニウムリチウム）で還元す
ると所望の５ーメトキシー６ーハロトリブトアミン（Ｘ
ｍ）を得る。インドール環の２位に置換基を有するトリ
プトアミンは前記反応の惨節法によって得られる。前記
化合物（Ｘ）を式 〔式中、Ｙはハロゲン、Ｒ′はＣ，〜Ｃ４アルキル、フ
ェニル、または前記と同様な置換フェニルを表わす〕で
表わされる化合物と反応させる。

この反応は室温においてトリヱチルアミンまたはピリジ
ンの存在下に実施する。得られた２ーアシル置換エチレ
ンアミン（ＸＷ）をジオキサン水溶液中、約１０ぴ０に
おいて塩酸と反応させると対応する２−ニトロ一４−ハ
ロー５−〆トキシベンジルケトン（ＸＶ）を得る。化合
物（ＸＶ）を約２５〜４ぴ０においてラネーニツケルで
水素化すると所望の２一置換インドール（ＸＷ）に閉環
する。この反応を図示すると次のようになる：化合物（
幻）に関する前記方法に従って化合物（Ｘの）を処理す
ると所望のトリプトアミンを得る。

また、インドールは２位に贋換基があっても（化合物Ｘ
Ｗ）なくても（化合物幻）次の方法に従って所望のトリ
プトァミン中間体に変換できる。

上記反応図に示したように、インドールを塩化ホスホリ
ルおよびＤＭＦと反応させて対応する３ーホルミルィン
ドール（Ｘ肌）とし、次いでニトロメタンおよび酢酸ア
ンモニウムと反応させて対応する３−（２′ーニトロェ
テニル）インドール（Ｘ柵）とする。

化合物（Ｘ脚）を還元すると所望のトリプトアミン（Ｘ
Ｋ）を得る。Ｒ２が水素以外の基を表わす場合の化合物
（１）はＮ−非アシル化合物から製造する。

即ち、Ｎ一非アシル化化合物を適当なアシル化剤、具体
的には式Ｒ３ＣＩ（Ｒ３はＣ，〜Ｃ５アルカノイルを表
わす）で表わされるハロゲン化アシルの少なくとも当量
と反応させて製造する。反応は、水素化ナトリウムのよ
うな強塩基の過剰量（約１０％）の存在下に、室温ト不
活性溶媒中で実施し、その反応時間は変換を成し遂げる
のに十分なものとする。本発明化合物を経口投与すると
排卵抑制作用を示す。

この抑制作用は、メラトニンを経口投与した場合に生じ
る抑制効果よりもすぐれたものである。従って、本発明
化合物は鳥類および０甫乳類に対する経口排卵抑制剤と
して特に有用である。本化合物は動物個体数のコントロ
ールに、また動物の避妊剤として用いることができる。
本化合物はまた、動物寄生虫の抑制にも有効である。例
えば、本発明化合物を餌および／または誘引物質と絹合
せて成形し、忌避すべき蟻歯動物あるいは小動物が近づ
き得る餌場に置いて、それら動物個体数の大中な減少を
図る。これらの動物としてはアメリカ狼（コヨーテ）、
狐、狼、ジャッカル、野犬などの肉食動物、あるいはむ
くどり、かも、つぐみ、はとなどの鳥類があげられる。
本発明化合物はその活性に基づいて、空港における航空
機滑走路およびその周辺に棲息する鳥獣類を減少させ、
航空機の飛行危険度を低下させるのに用い得る。本化合
物はまた、忌避すべき鳥獣類の個体数を減少させて疾病
の伝染を防ぎ、農村および都市における資産破壊の減少
に用いることができる。本発明化合物はそのまま用いて
もよいし、経口もしくは非経口単位投与剤型に製剤して
用いてもよい。製剤に際しては、有機もしくは無機固体
および／または液体など、薬理的に許容し得る担体を用
いることができる。このような担体として適するものは
当業者間に熟知されている。組成物は錠剤、果粒、カプ
セル、懸濁液、溶液などに製剤できる。本発明化合物の
有効量を投与すると、鳥類および桶乳動物の妊娠を抑制
することができる。

一日の投与量は通常約０．０２〜２０岬／ｋ９、好まし
くは約１〜８柵／ｋ９である。本発明を以下の実施例で
さらに詳述するが、本発明はこれらの実施例に制限され
るものではない。

実施例 １ Ｎ−〔２−（５ーメトキシー６−クロロインドール−３
ーイル）エチル〕アセトアミド２−クロロ−５−メチル
フエノール１４２夕（１．１仇ｈ（）ｌｅ）、酢酸３０
０の‘、および硫酸４０の【から成る泥液を塊拝し、頭
硝酸ナトリウム７０夕を水２００叫に溶かした溶液を約
１００分間にわたって滴下した。

亜硝酸ナトリウムを加える間、鹿液を氷−塩俗で８〜１
〆０に保持した。梶液をさらに３０分間燈拝して多量の
氷水に注入し、沈澱を炉取して粗製の２ーク００一４ー
ニトロソー５ーメチルフヱノールを得た。７０％硝酸１
００机および水３００羽から成る濠液を燈拝しながら温
度約４０〜５０００に保ち、上記粗製のニトロソ化合物
を徐々に加えた。

混液は、褐色の蒸気がなくなるまでくり返し加熱網梓す
る。鷹液を水に注入し、生成物を炉取してエタノール−
水から再結晶した。第一沈澱を涙取後、母液を濃縮冷却
して第二沈澱を得た。２−クロロ−４ーニトロ−５ーメ
チルフェノールの総収量は１５５夕（８３％）であった
。

ｍｐ．１４２〜１４４０○。２−クロロ−４−ニトロ一
５ーメチルフエノール２５夕（０．１３３ｍｏｌｅ）、
炭酸カリウム２０夕（０．１４帥ｏｌｅ）、およびジメ
チルスルフェート（無水エタノール５００Ｍに溶かした
もの）１４私（１８．６夕、０．１４８ｍｏｌｅ）から
成る混液を２時間還流した。

泥液に炭酸カリウム１９夕およびジメチルスルフヱート
５の‘を加え、さらに２時間還流して冷却した。混液を
冷水１のこ注入してエーテルで数回抽出し、抽出液を合
して塩化メチレンと混合し、水洗した。抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧蟹去し、残澄を石油エー
テルで洗浄して乾燥すると２ーニトロ−４−クロロー５
−メトキシトルェン２６．４夕（９４％）が得られた。
トリヱチレンジアミン１．０夕をＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１００の‘に溶かした溶液、２ーニトロー４−
クロロ−５−メトキシトルエン１５．１夕（０．０７靴
ｏｌｅ）、およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドージメ
チルアセタール１０．７夕（０．０９ｈｏｌｅ）から成
る濠液を蒸留装置で穂かな窒素気流中、約１２０ｑｏに
おいて一夜加熱してＮ・Ｎ−ジメチル−２一（２′−ニ
トロー４′ークロロ−５′−メトキシフェニル）エチレ
ンアミンを得た。中間体は単離しなかったが、圧力１５
ｐｓｉにおいて０．４夕のラネーニッケルで直接水素化
した。この闇、温度は４０〜５０℃に上昇した。水素化
された溶液を炉過し、１０の‘の酢酸を含む氷水５００
の‘に炉液を注入て塩化メチレンで数回抽出した。有機
抽出液を合して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去して粗製生成物を圧力４肋Ｈｇ、温度
１３０ｏｏにおいて昇華させ、無色の昇華物をメタノー
ル−水から再結晶して５−メトキシ−６ークロロインド
ール６．１夕（４５％）を得た。ｍｐ．１２６〜１２ぜ
０。ジェチルアミン４．８夕を６０％酢酸１４仇上に溶
かした溶液を約５℃に冷却し、ホルマリン５．１の‘を
加えた。混液を１び分間櫨梓後、５−メトキシー６−ク
ロロィンド…ル１０夕（５５ｍｍｏｌｅ）および無水エ
タノール２０のの）ら成る冷混液に加えて室温に昇温し
、１時間燈拝した。混液を冷ＩＮ水酸化ナトリウム２０
０奴に注入し、エーテルで数回抽出した。抽出液を合し
て食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去した。メタノール２００の【、Ｎ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０の‘、水１０の‘、およびシアン化ナ
トリウム１３．３夕（０．２７ｍｏｌｅ）から成る混液
に得られた残澄を熔解し、ョウ化メチル２０Ｍ（４８夕
、０．３４ｍｏｌｅ）を約１時間にわたって滴下した。

混液を約１時間縄拝して氷水に注入し、塩化メチレンで
抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去し、残澄をエーテル−ペンタン混液から再結晶し
て３−シアノメチルー５ーメトキシー６ークロロィンド
ール６１夕（５０％）を得た。ｍｐ．１３３〜１３７０
０。水素化アルミニウムリチウム７．６夕（０．２ｍ・
ｏｌｅ）をテトラヒドロフラン２００の【に溶かした溶
液を窒素下に雛拝し、１００％硫酸５．２Ｍ（９．８夕
、０．１ｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン４０ｍ【
から成る混液を加えた。

さらに、３ーシアノメチルー５−メトキシ−６−クロロ
インド−ル６０夕（２７のｍｏｌｅ）をテトラヒドロフ
ラン４０の‘に溶かした溶液を３０分間にわたって加え
た。混液を燈拝してさらに１時間反応させ、氷上に注ぎ
、さらに２０％水酸化ナトリウム溶液を加えてクロロホ
ルムで数回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残澄をエーテ
ルに加えて混液を沸騰させ、ベンタンを少量加えた。髭
液を冷却して結晶性生成物を炉取し、乾燥して５−メト
キシ−６一クロロトリプトアミン５．０４夕（８３％）
を得た。トリプトアミン０．５夕（２．２３ｍｍｏｌｅ
）をピリジン５は‘に溶かした溶液に無水酢酸０．５Ｍ
を加えた。

鷹液を一夜放置して溶媒を減圧蟹去し、残造をクロロホ
ルム−酢酸エチル混液に熔解して炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蟹
去して残済をベンゼン中で沸騰させ、冷却して生成物を
回収た。ベンゼン処理をくり返し、生成物を乾燥してＮ
−〔２一（５−メトキシリ６−クロロインドールー３ー
イル）エチル〕アセトアミド０．５２夕（８７％）を得
た。ｍｐ．１４９．５〜１５０００。実施例 ２ Ｎ−〔２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３
−イル）エチル〕プロピオンアミド実施例１に記載の方
法に従って５ーメトキシー６−クロロトリプトアミン０
．５夕（２．２３ｍｍｏｌｅ）、ベンゼン４の‘、およ
びピリジン１の【から成る渡液を無水プロピオン酸でア
シル化してＮ−〔２一（５−メトキシ−６−クロロイン
ドール−３ーイル）エチル〕プロピオンアミド０．５６
夕を得た。

ｍｐ．１００〜１０１℃。実施例 ３ Ｎ−〔２一（５ーメトキシー６−クロロインドールー３
ーイル）エチル〕ブチルアミド実施例１に記載の方法に
従って５−メトキシー６一クロロトリプトアミン０．５
夕（２．２３のｍｏｌｅ）とピリジン５の【から成る鹿
液を塩化ブチリルでアシル化してＮ−〔２−（５−メト
キシ−６ークロロインドールー３−イル）エチル〕ブチ
ルアミドｏ．４１夕（６２％）を得た。

ｍｐ．弊〜鞠．５ｑ○。実施例 ４Ｎ−〔２一（５−メ
トキシー６ーフルオロインドール一３ーイル）エチル）
アセトアミド容積２クのフラスコ中で２−メトキシー４
ーメチルアニリン６８．５夕（０．８ｈｏｌｅ）に、濃
塩酸１３６の‘および水９３０の【から成る溶液を加え
た。

混液を冷却して約一５℃において縄拝し、鞄硝酸ナトリ
ウム４２夕（０．６１ｍｏｌｅ）を水１１０泌に溶かし
た溶液を徐々に加えた。泥液を約一５℃において約２０
分間維持し、６５％へキサフルオロリン酸水溶液７５Ｍ
（０．６仇ｈｏｌｅ）を素早く加えた。得られた混液を
同温において約３０分間雛拝して生成物を炉取し、冷水
４００の‘、メタノール１２０の【とエーテル４６０の
上から成る溶液で順次洗浄した。得られたジアゾニウム
ヘキサフルオロホスフヱートを炉駁して一夜減圧乾燥し
た。収量１５５夕（９６％）。容積３００の‘のェルレ
ンマィャーフラスコにつながっている連結チュ−ブ、還
流冷却器、マグネチック・スターラー、および温度計を
備えた１タフラスコに鉱油５００の‘を入れ、ェルレン
マィャ−（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコには前記ジ
ァソニウム塩を全量入れた。

鉱油を油俗で１６５００に加熱し、ジアゾニウム塩を４
８分間にわたって少量ずつ加えた。反応は緩和な発熱反
応であった。反応終了後、フラスコを急冷して１０％炭
酸ナトリウム水溶液４００の‘を注意深く加え、濃液を
水蒸気蒸留に付した。得られた油性層を回収し、水層を
塩化メチレン３５０の【で抽出した。抽出液を油層に加
えて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生
成物を蒸留して３−メトキシ−４−フルオロトルェン３
４．２夕を得た。ｂｐ．（３物奴Ｈｇ）９３〜９５℃。
マグネチツク・スターラー、還流冷却器、および窒素導
入管を備えた５００の‘フラスコにピリジン・塩酸塩２
００夕を入れ、約１８０午０に加熱して水分を除去し、
塩を幾分冷却してフルオロトルェン化合物３４夕（０．
２４３ｈｏｌｅ）を加えた。混液を２２０００に加熱し
て約３時間維持し、冷却して多量の水を加えた。混液を
塩化メチレンで数回抽出して抽出液を合し、溶媒を減圧
蟹去して淡黄色の生成物を得た。この生成物に約５％の
出発物質が含まれていることをＮＭＲによって確認した
。生成物をＩＭ水酸化ナトリウムの過剰量に溶解して塩
化メチレンで抽出し、水層を塩酸で酸性化して再び塩化
メチレンで抽出した。抽出液を蒸発し、残澄を蒸留して
２−フルオロー５−メチルフェノール２６６夕を得た。
ｂｐ．３０８６〜９チ○。フルオロフェノール２６６夕
（０．２１ｍｏｌｅ）、酢酸６３Ｍ、および硫酸８．５
の‘から成る混液を８〜１２℃において損拝した。

混液を冷却燈梓する間、亜硝酸ナトリウム１５夕を水４
２の【に溶かした溶液を約１時間にわたって滴下し、さ
らに３０分間鍵拝した。渡液を多量の氷水に注入して粗
製生成物を炉取し、フィルター上で完全に水洗し、風乾
した。７０％硝酸２０汎‘および水６０泌から成る渡液
を雛拝して４０〜５０つ０に維持し、上記祖製のニトロ
ソ化合物を徐々に加えた。

褐色蒸気の発生がわずかになるまで加熱網梓をくり返し
て濠液を氷水に注入し、粗製生成物を回収した。この生
成物をエタノール−水から再結晶して第一および第二沈
澱を得た。２−フルオ。

−４ーニトロ−５−メチルフエノールの総収量は２５．
４夕（７０％）であった。ｍｐ．１１０〜１１１．５℃
。フルオロニトロフエノール２５夕（０．１８ｈｏｌｅ
）、炭酸カリウム２２夕、ジメチルスルフェート１５．
４のと、およびエタノール５５０心から成る鷹液を一夜
還流した。

反応混液の分析により、アルキル化が生じていないこと
を確認した。渡液をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
０肌【および水約５０の‘で稀釈してョゥ化メチル２当
量を加え、混液を１００００において一夜加熱した。混
液を冷却して多量の氷水に注入し、分離した生成物を炉
取して乾燥した。生成物をメタノール−水から再結晶す
ると２ーニトロ−４−フルオロ−５−メトキシトルエン
２２．２夕が得られた。ｍｐ．９５〜９５．５００。フ
ルオロニトロトルエン１０夕（０．０５４ｍｏｌｅ）、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７．
７夕（０．０６５ｈｏｌｅ）、トリエチレンジアミン１
．０夕、およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド７５の【
から成る涙液を穏やかな窒素雰囲気中、１２５ｑＣにお
いて一夜加熱した。溶媒を少し加熱して減圧留去し、得
られた残澄をメタノールに溶解して炉過すると深紅一緑
の光沢ある生成物が得られた。ｍｐ．１１６〜１１７０
。Ｎ・Ｎージメチル−２−（２′ーニトロー４−フルオ
ロー５′ーメトキシフエニル）エチレンアミドの総収量
は８３５夕（私％）であった。上記エチレンアミンをベ
ンゼン中でラネーニッケルで水素化し、リン酸４の【を
含む水５００凧【で混液を洗浄した。

水層を塩化メチレンで抽出して有機部を合し、食塩水で
洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られる粗製残澄を圧力０．２肋Ｈｇにおいて昇華し
、メタノール−水から再結晶して第一、第二沈澱を生成
し、５−メトキシー６ーフルオロィンドールを総計３．
０２夕（５４％）得た。ｍｐ．７３〜７４℃。６０％酢
酸２．８の‘およびジェチルアミン０．９６夕から成る
鶴液を約５℃に維持してホルマリン１．０の‘を加え、
得られた幌液をフルオロィンドール２．０夕（１２．１
ｍｍｏｌｅ）および無水エタノール４叫から成る混液に
加えた。

鷹液を室温に暖めて約１時間燈梓し、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム４０の‘に注入してエーテルで数回抽出した。抽出
液を合して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を蟹去した。得られた残澄をメタノール４０の‘、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド２の‘、水２奴【、およ
びシアン化ナトリウム２．６６夕から成る混液に加え、
ョウ化メチル４．２の【（９．６夕、０．０６＆ｈｏｌ
ｅ）を約１時間にわたって滴下した。濠液をさらに約１
時間放置し、氷水に注入して塩化メチレンで抽出した。
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、
残澄をエーテルと石油エーテルの冷混液で洗浄してベン
ゼンーヘキサンから再結晶し、３−シアノメチル−５ー
メトキシ−６−フルオロインドール１．１１夕（４５％
）を得た。ｍｐ．９７〜聡℃。水素化アルミニウムリチ
ウム１．９夕（０．０５ｈｏｌｅ）をテトラヒドロフラ
ン５０の‘に溶かした溶液を窒素下に損拝し、１００％
硫酸１．３の【（２．４５夕、０．０２５ｍｏｌｅ）お
よびテトラヒドロフラン１０の（から成る濃液を加えた
。

得られた混液には硫酸リチウムが懸濁液として含されて
いる。さらに、シアノメチルインドール１．０夕（４．
９ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン１０のとに溶かし
た溶液を約１５分間にわたって混液に加え、１時間礎拝
した。混液を氷上に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム溶液
を加えて梶液をクロロホルムで数回抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を凝圧
留去してエーテルを加えると油状残澄が結晶化した。黄
褐色の生成物を少量のエーテルと石油エーテルの混液（
１：１）で３回洗浄し、乾燥して５−メトキシ−６−フ
ルオロトリプトアミン０．８３夕（８１％）を得た。ｍ
ｐ．１１４〜１１７００。この生成物はベンゼン−へキ
サンから再結晶した。ｍｐ．１２０〜１２１００。トリ
プトアミン０．７５夕（３．６ｍｍｏｌｅ）、ピリジン
２．０の‘、およびベンゼン８．０叫から成る髭液に無
水酢酸１．０の‘を徐々に加え、室温において４時間燈
拝して溶媒を加熱し、減圧留去した。

得られた結晶性残糟を温酢酸エチルークロロホルム（１
：１）渡液に溶解して水および食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。結晶性残澄を
ベンゼン中で２〜３分間沸騰させ、濠液を数時間、室温
に放置して生成物を炉取し、乾燥してＮ−【２−（５−
メトキシ−６−フルオロインドールー３−イル）エチル
〕アセトアミド０．８１夕（９０％）を得た。ｍｐ．１
５８〜１５９ＣＯ。実施例 ５Ｎ−〔２−（６−クロロ
ー５ーメトキシ−２−メチルインドール−３ーイル）エ
チル〕アセトアミドＮ・Ｎ−ジメチル−２−（２−ニト
ロ−４−クロロー５′ーメトキシフエニル）エチレンア
ミン２０夕（０．０７８ｈｏｌｅ）、ピリジン１９．８
の‘（１９．４夕、０．２５肌ｌｅ）、および塩化メチ
レン２００の上から成る涙液に、塩化ァセチル１１の‘
（１２．２夕、０．１５８ｈｏｌｅ）および塩化メチレ
ン２００の‘から成る混液を約３時間にわたって加えた
。

混液を一夜縄拝して多量の冷炭酸水素ナトリウム溶液に
注入し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を合
して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
した。残澄をジオキサン４５０の‘に熔解してＩＭ塩酸
１５０の‘を加え、室温において一夜樫拝して３日間還
流した。混液を冷却してＩＭ水酸化ナトリウム８０の‘
を加え、ジオキサンのバルクを減圧蟹去してクロロホル
ムに抽出した。抽出液を蒸発し、残造をフロロシル２０
０タ上にクロマトグラフしてベンゼンで溶出し、ベンゼ
ン−へキサンから結晶化して４−クロロ−５ーメトキシ
ー２−ニトロフエニルアセトン６．４９夕（３４％）を
得た。ｍｐ．１１４〜１１５００。ベンゼン９０凧【中
のアリールアセトン６．４９夕（０．０２８ｈｏｌｅ）
を水素圧５岬ｓｉにおいて２夕のラネーニッケルで１時
間水素化した。この発熱反応によって温度は４０ｑｏに
上昇した。ベンゼンを蟹去し、残澄をメタノール−水か
ら結晶化して６ークロロ−５ーメトキシ−２ーメチルイ
ンドール１．５夕を得た。ｍｐ．１１５〜１１６ｏｏ。
母液を蒸発、昇華、さらにメタノール−水から再結晶す
るとさらに０．６２夕の生成物が得られた。ｍｐ．１１
４〜１１ｙ０。総収量２．１２夕（４１％）。ＤＭＦ３
．６の【（３．４２夕、０．０４７ｍｏｌｅ）および塩
化ホスホリル１．０４の‘（１．７４夕、０．０１１４
ｍｏｌｅ）から成る濠液を１０〜２０００において調製
し、インドール２．０５夕（０．０１０５ｈｏｌｅ）を
ＤＭＦＩの‘に溶かした溶液を１５分後に加えて温度を
３５００に昇温した。

１時間後に鷹液を粉砕した氷上に注いで水酸化ナトリウ
ム２夕を水１０の‘に溶かした水溶液で徐々に処理した
。

水酸化ナトリウム溶液の３′４を加え終わるまで混液の
ｐＨを酸性に保った。混液に塩基を加えて１時間沸騰さ
せ、冷却して一夜放置し、生成物を回収した。生成物を
メタノール中で沸騰させて純粋な６−クロロ−５−メト
キシ−２ーメチルインド−ルー３−カルボキシアルデヒ
ド２．１３夕（９１％）を得た。ｍｐ．２５６００（分
解）。インドールカルボキシアルヂヒド０．５夕（０．
００２ｈｏｌｅ）、ニトロメタン４０机【、酢酸１側商
、および酢酸アンモニウム０．４夕から成る混液を一夜
還流した。

再び酢酸アンモニウム０．４夕を混液に加えて１日還流
し、ニトロメタンを減圧留去して残澄を水洗し、エタノ
ールから再結晶して純粋な１−（６−クロロ−５′−メ
トキシ−２′ーメチルインドール−３−イル）−２−ニ
トロヱテン０．３５夕（５９％）を得た。ｍｐ．２３８
００（分解）。水素化アルミニウムリチウム１．４７夕
（０．０３９ｈｏｌｅ）をＴＨＦ９０の‘に溶かした溶
液を窒素下に網拝し、１００％硫酸１．０２ＭとＴＨＦ
１５ｍ‘から成る混液を加え、さらにニトロビニルィン
ドール０．３５夕（０．００１３ｍｏｌｅ）をＴＨＦ１
５０に溶かした溶液を１時間にわたって加えた。

混液を一夜渡洋し、氷を加えて過剰の水素化物を除去し
た。泥液を２０％水酸化ナトリウム溶液に注入してクロ
ロホルムで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残澄をベンゼン−へキサンから再結晶して
６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルトリプトアミン
０．５０夕（７９％）を得た。ｍｐ．１５２〜１５３。
〇〇トリプトアミン０．１１夕、ベンゼン５Ｍ、および
ピリジン０．３７の【から成る混液を氷裕中で蝿拝して
無水酢酸０．０５の‘を加え、室温で１時間婿拝して氷
水に注入した。

混液をベンゼンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥して溶媒を減圧蟹去した。残澄をシリカゲル１０タ上
にクロマトグラフし、酢酸エチルで溶出して純粋なＮ−
〔２一（６−クロロー５ーメトキシ−２ーメチルインド
ールー３−イル）エチル〕アセトアミド０．１１夕（８
５％）を得た。ｍｐ．１１９〜１２１℃。実施例 ６ Ｎ−〔２一（１ーアセチル−５ーメトキシー６ークロロ
インドールー３ーイル）エチル〕アセトアミドＮ・Ｎ一
ジメチルホルムアミド３０の‘に実施例１で製造したＮ
−〔２−（５ーメトキシー６−クロロインドールー３ー
イル）エチル〕アセトアミド２１０．７のｏ（０．７９
ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに水素化ナトリウム２０．８
のｏを加えて演液を室温において約１時間損拝した。

混液にアセチルクロリド６８．２のｏ（０．０６肌【）
を加えてさらに１時間雛拝し、酢酸を少量含む氷水に注
入した。得られた混液をクロロホルムで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で２回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、
回転蒸発に付した。銭澄をベンゼンーェーテルから再結
晶して減圧乾燥すると標記化合物１０＆ｏ（４０．８％
）が得られた。ｍｐ．１７８〜１８１℃。元素分析 Ｃ
，５日，７Ｎ２０３ＣＩ 計算値：Ｃ、聡．３５：日、５．５５；Ｎ、９．０７実
験値：Ｃ、聡．０２＊；日、５．８２＊；Ｎ、９．０７
＊＊ ２回の分析の平均値ｍ（細波） １Ｍ６（Ｃ＝Ｃ）、１７０３ス‐１（Ｃ＝○）ＵＶ 入
ｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２５６（ごニ１７２００）、２７
＄ｈｎ机（ごニ１０３００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
６１．８１（ｓ、３日、アミドＡｃ）、２．２９（ｔ、
Ｊ：７日２、２日、Ｑ−ＣＨ２）、２．５８（ｓ、３日
、１−比）、３．３７（ｑ、Ｊ＝７日２、が、８‐ＣＨ
２）、３９０（ｓ、知日、ＯＣＨ３）、７．＄（ｓ、Ｉ
Ｈ、４一Ｈ）、７．６７（ｓ、ＩＨ、２一Ｈ）、７．９
９（中広ｔ、ＩＨＮ一日）、８．３１（ｓ、ＩＨ、７一
Ｈ）本発明化合物の排卵抑制作用を次の表に示す。

表 ・排卵抑制作用 ＊メラトニン 正常な発情周期（４日間）をもつ成ラツト（雌）を試験
に用いる。

発情周期は発情止期（２日）、発情前期（１日）、およ
び発情期（１日）から成る。発情前期にあたる日の午後
、乾燥全脳下垂体により黄体化ホルモン（ＬＨ）を血液
中に放出する。ＬＨは卵巣に運ばれ、卵管に卵が存在す
れば発情期にあたる日に排卵を譲発する。試験化合物は
発情前期の正午に経口投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５−メトキシ−６−ハロトリプトアミン化
   合物。 ［式中、Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｒ＿
   １はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｒ＿２は水素またはＣ＿
   １〜Ｃ＿５アルカノイル、Ｘはハロゲンを表わす。 ］２ Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲１記載の化合
   物。 ３ Ｒ＿２がＣ＿１〜Ｃ＿５アルカノイルである特許請
   求の範囲１記載の化合物。 ４ Ｒがメチルである特許請求の範囲１、２または３記
   載の化合物。 ５ Ｒが水素である特許請求の範囲１、２または３記載
   の化合物。 ６ Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである特許請求の
   範囲１、２、３、４または５記載の化合物。 ７ Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲６記載の化合
   物。 ８ Ｒ＿１がエチルである特許請求の範囲６記載の化合
   物。 ９ Ｘが塩素である特許請求の範囲１、２、３、４、５
   、６、７または８記載の化合物。 １０ Ｘはフツ素である特許請求の範囲１、２、３、４
   、５、６、７または８記載の化合物。 １１ Ｒ＿２がアセチルである特許請求の範囲１、２、
   ３、４、５、６、７、８、９または１０記載の化合物。 １２ Ｒ＿２がピバロイルである特許請求の範囲１、２
   、３、４、５、６、７、８、９または１０記載の化合物
   。１３ 下記のいずれかの化合物である特許請求の範囲
   １または２記載の化合物。 Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−
   ３−イル）エチル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（５−
   メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］
   プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−
   クロロインドール−３−イル）エチル］酪酸アミド、
   Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−フルオロインドール−
   ３−イル）エチル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（５−
   メトキシ−６−クロロ−２−メチルインドール−３−イ
   ル）エチル］アセトアミド。 １４ Ｎ−［２−（１−アセチル−５−メトキシ−６−
   クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミドで
   ある特許請求の範囲１または３記載の化合物。 １５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５−メトキシ−６−ハロトリプトアミンを
   、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるカルボン酸の活性な誘導体と反応させて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５−メトキシ−６−ハロトリプトアミンを
   得る方法。 ［式中、Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｒ＿
   １はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｒ＿２は水素、Ｘはハロ
   ゲンを表わす。 ］１６ 下記のいずれかの化合物を製造する特許請求の
   範囲１５記載の方法。 Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−
   ３−イル）エチル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（５−
   メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］
   プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−
   クロロインドール−３−イル）エチル］ブチルアミド、
   Ｎ−［２−（５−メトキシ−６−フルオロインドール
   −３−イル）エチル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（６
   −クロロ−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−
   イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１−アセチ
   ル−５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）
   エチル］アセトアミド。