DE2645865A1 - 5-methoxy-6-halogentryptamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

5-methoxy-6-halogentryptamine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2645865A1 DE19762645865 DE2645865A DE2645865A1 DE 2645865 A1 DE2645865 A1 DE 2645865A1 DE 19762645865 DE19762645865 DE 19762645865 DE 2645865 A DE2645865 A DE 2645865A DE 2645865 A1 DE2645865 A1 DE 2645865A1
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Description

PFENNiNG-MAAS
1SIN !G - LHWKE - GPOTT
I-iL^i.S:r-:ir--Xri?.Trt. 299
GOGO ivlÜNCr'ic^i 40
X-3964 A
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V»St.A.
5-Methoxy-6-halogentryptamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue N-/2-(5-Methoxy-6-halogenindol-3-yl)äthyl/amide, die oral wirksame ovulationshemmende Stoffe darstellen, und ihre Herstellung.
Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein aus der Zirbeldrüse von Rindern isoliertes Naturprodukt. Ying und Greep in Endocrinology, Bd. 92 (1), S. 333-335 (1973) berichten, daß MeIatonin eine Hemmwirkung auf die Ovulation von Nagern hat. Diese Hemmwirkung wird erreicht, wenn Melatonin in verhältnismäßig großen Dosen während der kritischen Proöstrusperiode intracardial verabreicht wird. Bei oraler Verabreichung von Melatonin ist jedoch seine Hemmwirkung auf die Ovulation im Vergleich mit derjenigen erheblich verringert, die durch intracardiale Verabreichung erreicht werden kann. Es wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Klasse von Tryptaminen, nämlich die N-Acyl-5-methoxy-6-halogentryptamine, auch bei oraler Verabreichung eine starke Wirksamkeit als Ovulationshemmer zeigt.
709819/1096
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
H CO. Λ\ " 3 \ζ \ η CH. CH_ NH C R,
I
R
worin bedeuten:
R Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, Cj-C.-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy substituiertes Phenyl,
R1 Wasserstoff oder C1-C4
R_ Wasserstoff oder einen Rest R^, der für Halogenacetyl, C.-Cc-Alkanoyl, Benzoyl oder durch Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht, und
X Halogen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Methoxy-6-halogentryptaminverbindungen der Formel I, worin R, R1, R„, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-Methoxy-6-halogentryptaminverbindung der Formel
CH3°\ /\
ί -_CH _CH _NH
3 2 2
ΑΛΛ
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
70981 9/1096
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel
0
R1-C-OH III,
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel
R3-Cl IHa,
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
Verbindungen der Formel I sind oral wirksame Inhibitoren der Ovulation bei Säugetieren und Menschen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in daren Formel R- Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in deren Formel R2 für Halogenacetyl, C^-C5-Alkanoyl, Benzoyl oder halogen- oder methylsubstituiertes Benzoyl steht.
Im Rahmen der Definition der Verbindungen gemäß der Erfindung bedeutet die Bezeichnung C. -C.-Alkyl eine der folgenden Gruppen: Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Die Bezeichnung C. -C.-Alkoxy bezieht sich auf Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy. .
".■■■■." 70981.9/1096 "
Halogen kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein und ist vorzugsweise Chlor.
Beispiele für die substituierten Pheny!gruppen, für die R stehen kann, sind 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Jodphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 4-Methylpheny1, 2-Äthylphenyl, 3-n-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 3-tert.-Butylphenyl, 4-sek.-Buty!phenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 2-n-Propylphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3-Isobutoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl und 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl.
Die Bezeichnung Halogenacetyl, wie sie zur Definition der Gruppe R„ gebraucht wird, bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, Fluoracetyl und Jodacetyl.
Die Bezeichnung C.-C5-Alkanoyl, wie sie in Verbindung mit der Gruppe R2 gebraucht wird, bezieht sich auf Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, alpha-Methylpropionyl, Valeryl, alpha-Methylbutyryl, ß-Methylbutyryl und Pivaloyl. Bevorzugte C--C5-Alkanoylgruppen sind die Acetyl- und Pivaloylgruppe, insbesondere die Acetylgruppe.
Die Bezeichnung halogensubstituiertes Benzoyl, die eine Bedeutung der Gruppe R2 darstellt, bezieht sich auf Mono- und Dihalogenbenzoylgruppen. Beispiele für Monohalogenbenzoylgruppen sind Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Fluorbenzoyl und Jodbenzoyl. Bevorzugt ist eine 4-Halogenbenzoylgruppe, und der bevorzugte Halogensubstituent ist Chlor.
Die Dihalogenbenzoylgruppen, die R2 bedeuten kann, sind im allgemeinen solche, die zwei gleiche Halogensubstituenten enthalten und vorzugsweise solche, deren Halogensubstituenten in 2- und 4-Stellung stehen. Beispielhafte Dihalogenbenzoylgruppen sind 2,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dibrombenzoyl, 2,4-Difluorbenzoyl und 2,4-Dijodbenzoyl. Die bevorzugte Gruppe ist 2,4-Dichlorbenzoyl.
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•3.
Zu den methylsubstituierten Benzoylgruppen gehören die Methyl-, Dimethyl- und Trimethylbenzoylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind 2-Methylbenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl und 2,4,6-Trimethylbenzoyl.
Beispiele für die Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
N-/2-(S-Methoxy-e-chlorindol-S-yl)äthyl/acetamid/ N-/2-(5-Methoxy-6-fluorindol-3-yl)äthy1/acetamid, N-/2-(S-Methoxy-ö-bromindol-S-yl)äthyl/formamid, N-/2-(5-Methoxy-6-jodindol-3-yl)äthyl/propionamid, H-/2-(S-Methoxy-o-chlorindol-S-yl)äthyV-n-butyramidr N-_/2- (2-Methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl) äthy !./acetamid, N-/2-(2-Äthyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyl/acetamid/ U-/2- (2-n-Propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl) äthy]L/f ormamid, U-/2-(2-n-Butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyI/formamid, U-/2-(2-Äthyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)äthy1/propionamid,
U-/2- (2-Isopropyl-5-raethoxy-6-f luorindol-3-yl) äthyl/-alphamethylpropionamid,
U-12-(2-Phenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthy1/formamid, U-/2- (2-Phenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl) äthy !./acetamid, U-/2- (2-Phenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl) äthyl^/propionamid,
U-/2-((2-(4-Chlorphenyl)-S-methoxy-G-chlorindol-S-yl))äthy1/-formamid,
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N-/2-((2-(3-Fluorphenyl)-S-methoxy-e-bromindol-S-yl))äthyl/-acetamid,
N-/2- ((2- (2-Fluorphenyl) -S-methoxy-e-chlorindol^-yl)) äthy1/-propionamid,
N-/2- {(2- (4-Methy!phenyl) -S-methoxy-e-bromindol-S-yl)) äthy 1/-f orinamid,
N-_/2- ((2- (3-Äthylphenyl) -5-methoxy-6-f luorindol-3-yl)) -äthyl/-butyramid,
U-/2- ((2- (4-n-propylphenyl) -S-methoxy-e-chlorindol-S-yl)) äthy]./-
formamid,
N-/2-((2-(3-Isopropylphenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl))äthyl/ acetamid,
N-/2-((2-(4-Methoxyphenyl)-S-raethoxy-e-chlorindol-S-yl))äthyl/-propionamid,
N-/2-((2-(3-Äthoxyphenyl)-S-methoxy-e-bromindol-S-yl))äthyVacet amid,
N-/2-((2-(3-n-Propoxyphenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)äthyiyacetamid,
N-^/2- ((2-(4-tert.-Butoxyphenyl) -S-methoxy-e-chlorindol-S-yl) äthyl./· formamid,
N-/2-((2-(3-n-Butoxyphenyl)-S-methoxy-ö-chlorindol-S-yl))äthyV-acetamid, N-^-d-Acetyl-S-methoxy-e-chlorindol-S-yl) äthy Vacetamid, N-/_2- (1 -Propionyl-S-methoxy-ö-f luorindol-3-yl) äthyl/acetamid,
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- Y-
N-/2- (1 -Pivaloyl-S-methoxy-S-broinindol-S-yl) äthy1/f ormamid, W-/2- (i-Chloracetyl-S-methoxy-e-jodindol-S-ylJäthyl/propionamid, N-/2- (1 -Bromacetyl-S-methoxy-e-chlorindol-S-yl) äthyl^Z-n-butyramid,
N-V2- (1 -Valeryl-2-methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl) äthyl/acetamid,
N-/2- (1 -Butyryl-2-äthyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl) äthyl/acetamid,
N-/.2- (1 -ben2oyl-2-n-propyl-5-πιethoxy-6-chlorindol-3-yl) äthyl/-formamid,
N-/2-£l - (4-Chlorbenzoyl) -2-n-butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yll/-äthyl^/f ormamid,
N-/2-/1 -(4-Brombenzoyl)^-äthyl-S-methoxy-S-jodindol-S-yl/äthyl/-propionamid/
W-/2-[λ-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-isopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-y Väthy l_/-alpha-methy lpropionamid /
N-/2-/1 - (2,4-Dif luorbenzoyl) ^-phenyl-S-methoxy-ö-chlorindol-S-yl/-äthy]L/f ormamid /
N-/2-/_1 - (4-Jodbenzoyl) -2-phenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl/äthyJL/-acetamid,
N-/2-/_1 - (2-Methylbenzoyl) -2-phenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl:/-äthyl^/propionamid,
N-/2-/1-(2,6-Dimethylbenzoyl)-2-(4-chlorphenyl)-S- -S-y^L/äthyl^/f ormamid,
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Ν-/2-/1 - (2 ,4,6-Trimethylbenzoyl) -2- (3-f luorphenyl) -5-methoxy-6-bromindol-3-y]-/äthyl/acetamid,
Ν-/2- (i-Pivaloyl-S-methoxy-ö-chlorindol-S-yl) äthyl/acetamid, N-V 2- (1 -Chloracetyl-S-methoxy-ß-chlorindol-S-yl) äthy]L/acetamid,
Έ-/2-/Λ - (4-Chlorbenzoyl) -S-methoxy-e-chlorindol-S-yl^/äthyl/acet amid,
Ν-/2-/Ί- (2,4-Dichlorbenzoyl) -5-methoxy-6-chlorindol-3-yl/äthy:L/ acetamid,
n-/2-/^ - (2-Methylbenzoyl) -S-methoxy-ö-chlorindol-S-yl^/äthyl/-acetamid,
TZ-/2-/λ- (2 ,6-Dimethylbenzoyl) -S-methoxy-ö-chlorindol-S-y^/äthyV acetamid,
N-£2-/_1- (2,4 ,6-Trimethylbenzoyl) ~5-methoxy-6-chlorindol-3-yl/-äthyl./acetamid.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein substituiertes Tryptamin der Formel
ch Ay\
II
Λ/'ν^
worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach herkömmlichen Methoden acyliert. Beispielsweise kann das substituierte Tryptamin mit einer aktivierten Form
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einer Carbonsäure der Formel
R1-C-OH III,
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden, Geeignete aktivierte Formen sind beispielsweise die Anhydride oder gemischten Anhydride der Carbonsäuren. Die Acylierung kann auch durch Umsetzung der Carbonsäure in Form ihres Säurehalogenids mit dem Tryptamin in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors durchgeführt werden. Zu verwendbaren Halogenwasserstoff akzeptoren gehören tertiäre Amine, wie Pyridon und Triäthylamin, Alkylenoxide, wie Propylenoxid, Harnstoff und substituierte Harnstoffe, wie N-Methylharnstoff, und anorganische Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbisulfit.
Die als Ausgangsmaterialien für die vorstehend beschriebene Acylierung verwendeten substituierten Tryptamine können nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Herstellung von 5--Methoxy-6-halogentryptaminen wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht:
709819/1098
CH Ov yV JCH #^V. CH OL J*\ .CH T π Halogenie- ?
*^ ,· runt; N. „·,
(IV) (V)
Fyridin' HCI Δ
ϊ \
(VII)
/ H0NO_
\ HOAc
f Π
(VI)
HNO
Me SO
κ co 4 CH 3V/\
EtOH \
oder. MeI
DMF
(VIII)
T \
• 2
(IX)
(MeO) CHNMe
2
DMF Δ
Y ΛΑ/
(XI) . I H
CH 0K y \ CH °v y \ /CH = CHN(CH )
II / ' 2
.·. A -β \ RaZNi
I A
(X)
Λ A
• 2
CH 0 Et2NH
HOAc H 0
NaCN DMF MeOH H 0
MeI
CH 0 Λ.
v/ \
β a—CH CN
ΙΓΊ
CH
Υ> -CH -CH -NH
2 2
fc. AA/
(XII)
LiAIH
THF
(XIII) H
Hierin bedeutet Me Methyl, v/ährend Et für Äthyl steht.
fη α ω 1 Q / 1 HOG
Wie in dem obigen verallgemeinerten Reaktionsschema gezeigt, können die 5-Methoxy-6-halogentryptamine folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird 3-Methoxy-4-aminotoluol (IV) zum 3-Methoxy-4-halogentoluol (V) halogeniert. Die halogenierte Verbindung wird dann mit Pyridinhydrochlorid bei erhöhter Tempratur von etwa 180 bis 240 C zu einem 2-Halogen-5-methylphenol (VI) umgesetzt. Dieses Phenol wird mit Natriumnitrit in saurer Lösung bei einer Temperatur von etwa 0 bis 20 0C zu einer Nitrosoverbindung (VII) umgesetzt. Die Umsetzung der Nitrosoverbindung mit wässriger Salpetersäure bei einer Temperatur von etwa 30 bis 60 0C liefert ein 2-Halogen-4-nitro-5-methylphenol (VIII). Wenn das Halogen in 2-Stellung Chlor ist, dann handelt es sich bei dem 2-Chlorphenol der Formel VIII um eine im Handel erhältliche Verbindung, die als Ausgangsmaterial für die weiteren Stufen verwendet werden kann.
Das Halogennitrophenol wird dann alkyliert, beispielsweise durch Erwärmen mit Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in Methanol oder Äthanol zum Sieden unter Rückfluß oder durch Erwärmen mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid, wodurch 2-Nitro-4-halogen-5-methoxytoluol (IX) erhalten wird. Letzteres wird mit Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal in N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 100 bis 130 0C zu einem N,N-Dimethyl-2-2'-nitro-41-halogens' -methoxyphenyl) äthylenamin-Zwischenprodukt (X) umgesetzt, das beim Hydrieren über Raney-Nickel zu einem 5-Methoxy-6-halogenindol (XI) cyclisiert.
Das Halogenindol wird dann in wässriger Essigsäure mit Diäthylamin und Formaldehyd versetzt. Die erhaltene Mischung wird zu wässriger Base gegeben und das Ganze wird extrahiert. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird das gewonnene Zwischenprodukt in einer Mischung aus Wasser, Methanol und N,N-Dimethylformamid gelöst und mit Natriumcyanid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit Methyljodid versetzt, wodurch ein S-Cyanmethyl-S-methoxy-ö-halogenindol (XII) erhalten
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wird. Die Cyanverbindung wird mit einem Metallhydrid, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, zu dem gewünchten 5-Methoxy-6-halogentryptamin (XIII) reduziert.
In 2-Stellung des Indolrings substituierte Tryptamine werden nach einer abgewandelten Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt. Die wie oben beschrieben hergestellte Verbindung (X) wird mit einer Verbindung der Formel
0
R'-C-Y ,
worin Y Halogen und R1 C ..-C.-Alkyl, Phenyl oder wie oben beschrieben substituiertes Phenyl bedeuten, umgesetzt. Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin bei Zimmertemperatur durchgeführt und liefert das entsprechende 2-acylsubstituierte Äthylenamin (XIV). Letzteres liefert bei der Umsetzung mit Salzsäure in wässrigem Dioxan bei einer Temperatur von etwa 100 0C das entsprechende 2-Nitro-4-halogen-5-methoxybenzylketon (XV). Der Ringschluß der letztgenannten Verbindung wird durch Behandlung mit Wasserstoff über Raney-Nickel bei einer Temperatur von etwa 25 bis 40 0C bewirkt, so daß das gewünschte in 2-Stellung substituierte Indol (XVI) erhalten wird. Diese Reaktionsfolge wird durch das folgende verallgemeinerte Reaktionsschema veranschaulicht:
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;\ .CH = CHN(CH ) Il
γ 3 2 R'-C-Y
Il CH Cl
(XW)
(XVI) l H
Cl v g a ν
(X) " Pyridin
oder
Triäthylamin
R1 '
I HCI
V\ £ - CHN(CH ) H 0
1 I
Dioxan Rückfluß
H C0v / \ ,CH -C-R1 Raney- m' · s _Mi£iS§i
χ /·ν Benzol
■Χ \ / ■ TMO
• 2
(XV)
"-YV-.
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Die Verbindung XVI wird dann wie oben für die Verbindung XI beschrieben in das gewünschte Tryptamin übergeführt.
Stattdessen kann das Indol unabhängig davon, ob es in 2-Stellung substituiert (Verbindung XVI) oder unsubstituiert (Verbindung XI) ist, gemäß dem folgenden verallgemeinerten Reaktionsschema in das gewünschte Tryptamin übergeführt werden.
H (XI -oder XVI)
H3COV/ \
r η I J
~CH ~CH ~ 2
oder
AIH
T f
O Il ft—CH
ΛΛΛ
(XVII) H
H CNO
3 2
NH OAc
S- Δ
H,C0\ /\
(XVIII)
•Η
Wie in diesem Schema gezeigt, wird das Indol mit Phosphoroxychlorid und DMF in das entsprechende 3-Forniylindol (XVII) übergeführt. Letzteres ergibt mit Nitromethan und Ammoniumacetat das entsprechende 3-(2'-Nitroäthenyl)indol (XVIII), das zu dem gewünschten Tryptamin (XIX) reduziert wird.
Verbindungen der Formel I, worin R» eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden aus den am Stickstoff nicht acylierten Verbindungen hergestellt, die mit einem Acylierungsmittel umgesetzt werden. Beispielsweise wird die am Stickstoff "nicht acylierte Verbindung mit wenigstens einer äquimolaren Menge
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eines Acy!halogenide der Formel R3CI, worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines mäßigen Überschusses (etwa 10 %) über 1 Mol einer starken Base, wie Natriumhydrid bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel während einer Zeit umgesetzt, die zur Umwandlung ausreicht.
Die Verbindungen der Formel I zeigen bei oraler Verabreichung eine die Ovulation inhibierende Wirkung. Dieser Inhibitionseffekt ist in einem ausgeprägten Maße dem durch orale Verabreichung von Melatonin erzielten überlegen. Damit sind die Verbindungen der Formel I von besonderem Wert als oral wirksame Ovulationshemmer für Vögel und Sauger. Infolgedessen eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Steuerung der Tierpopulation und als empfängnisverhütende Mittel für Lebewesen. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Bekämpfung von Tierseuchen von Wert. Sie können beispielsweise in Zubereitungen mit Ködern und/oder Lockstoffen an Futterstellen ausgelegt werden, die unerwünschten Nagern und anderen kleinen Tieren einschließlich solchen der Art Canidae, wie Koyoten, Füchsen, Wölfen, Schakalen und Wildhunden, sowie Vögeln, wie Staren, Möven, Sumpfhordenvogeln und Tauben, zugänglich sind, wodurch die Population dieser Tiere stark vermindert wird. Aufgrund ihrer Wirkung können die Verbindungen der Formel I zur Verminderung der Gefahren für den Flugverkehr durch Verminderung der Gegenwart von Vögeln und Tieren auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen eingesetzt werden. Außerdem können sie zur Verminderung der Population von unerwünschten Vögeln und Tieren und damit zur Verhinderung der Ausbreitung von Krankheiten sowie zur Verminderung der Beschädigung von Wirtschaftsgütern in Stadt und Land eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können als solche verabreicht werden, oder sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Dosierungseinheiten für die orale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden. Bei dieser Verarbeitung können organische·
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oder anorganische feste und/oder flüssige pharmazeutisch annehmbare Träger verwendet werden. Geeignete Träger dieser Art sind auf dem hier betrachteten Gebiet allgemein bekannt. Die Zubereitungen können die Form von Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen haben. Wenn sie in wirksamer Menge verabreicht werden, verhindern die Verbindungen der Formel I die Vermehrung von Vögeln und Säugern. Die übliche Tagesdosis liegt bei etwa 0,02 bis 20 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte tägliche Dosis liegt zwischen etwa 1 und 8 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1 N-/2- (S-Methoxy-e-chlorindol-S-yl) äthyjL/acetaamid
Ein Gemisch aus 142 g (1,10 Mol) 2-Chlor-5-methy!phenol in 300 ml Essigsäure und 40 ml Schwefelsäure wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 70 g Natriumnitrit in 200 mg Wasser innerhalb von etwa 100 Minuten versetzt. Während der Natriumnitritzugabe wird die Temperatur der Mischung bei 8 bis 12 0C gehalten (Eis-Salz-Bad). Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung noch weitere 30 Minuten gerührt und dann in ein großes Volumen Eiswasser gegossen. Das rohe 2-Chlor-4-nitroso-5-methylphenol wird abfiltriert und ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Die rohe Nitrosoverbindung wird in Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 100 ml 70-prozentiger Salpetersäure in 300 ml Wasser gegeben, die bei einer Temperatur von etwa 40 bis 50 0C gehalten wird. Das Erwärmen und Rühren wird bis zum Aufhören der Entwicklung von braunen Dämpfen fortgesetzt. Nach Eingießen
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der Mischung in Wasser wird das Produkt abfiltriert und aus Äthanol/Via s s er umkristallisiert. Nach dem Gewinnen der ernten Aubeute wird die Mutterlauge eingeengt und abgekühlt/ wodurch eine zweite Produktausbeute erhalten wird. Die Gesamtausbeute beträgt 155 g (83 %) 2-Chlor-4-nitro-5-methylphenol vom Smp. 142 bis 144 0C.
Ein Gemisch aus 25 g (0,133 Mol) 2-Chlor-4-nitro-5-methyl~ phenol, 20 g (0,145 Mol) Kaliumcarbonat und 14 ml (18,6 g, 0,148 Mol) Dimethylsulfat in 500 ml absolutem Äthanol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend versetzt man das Gemisch mit weiteren 19g Kaliumcarbonat und 5 ml Dimethylsulfat und erhitzt hierauf weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann läßt man das Gemisch abkühlen, gießt es in 1 Liter kaltes Wasser und extrahiert es mehrmals mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Methylenchlorid vermischt und mit Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man die Extrakte über Natriumsulfat und entfernt die Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wodurch man 26,4 g (94 Prozent) 2-Nitro-4-chlor-5-methoxytoluol erhält.
Eine Lösung von 15,1 g (0,075 Mol) 2-Nitro-4-chlor-5-methoxytoluol, 10,7 g (0,09 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid-Dimethylacetal und 1,0g Triäthylendiamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid wird in einer Destillationsapparatur unter leichtem Stickstoffstrom über Nacht auf etwa 120 C erhitzt, wodurch man N,N-Dimethyl-2-(2'-nitro-4'-chlor-5'-methoxyphenyl)-äthylenamin erhält. Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern sofort in situ über 0,4 g Raney-Nickel bei einem Druck von 1,05 kg/cm hydriert, und während dessen steigt die Temperstur auf 40 bis 50 C. Die hydrierte Lösung wird filtriert, und das Filtrat gießt man anschliessend in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser, das 10 ml Essigsäure enthält. Das erhaltene Gemisch wird
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mehrmals mit Äthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt sublimiert man dann bei einer Temperatur von 130 C unter einem Druck von 4 mm. Durch Umkristallisieren des dabei anfallenden farblosen Sublimats aus Methanol-Wasser erhält man 6,1 g (45 Prozent) 5-Methoxy-6-chlorindol, das bei 126 bis 128 °C schmilzt.
Aus 14 ml 60-prozentiger Essigsäure und 4,8 g Diäthylamin wird eine Lösung hergestellt, die man auf etwa 5 0C kühlt und dann mit 5,1 ml Formalin versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren gibt man die kalte Lösung zu einer kalten Lösung von 10 g (55 mMol) 5-Methoxy-6-chlorindol in 20 ml absolutem Äthanol. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührt sie 1 Stunde. Anschließend wird die Lösung in 200 ml kalte 1-normale Nytriumhydroxydlösung gegossen, worauf man das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in einer Lösung von 200 ml Methanol, 10 ml N,N-Diraethylformamid, 10 ml Wasser und 13,3 g (0,27 Mol) Natriumcyanid aufgenommen. Die Lösung versetzt man tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde mit 21 ml (48 g, 0,34 Mol) Methyljodid. Nach beendeter Zugabe des Methyljodids wird die Lösung etwa eine Stunde gerührt und dann in Eis-Wasser gegossen. Anschließend extrahiert man das wässrige Geraisch mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen
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Rückstands aus einem Gemisch aus Äther und Pentan erhält man 6,1 g (50 Prozent) S-Cyanomethyl-S-methoxy-e-chloroindol, das bei 133 bis 137 0C schmilzt.
Eine Lösung von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff gerührt und mit' einer Lösung von 5,2 ml (9,8 g, 0,1 Mol) 100-prozentiger Schwefelsäure in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, über eine Zeitspanne von 30 Minuten wird dann eine Lösung von 6,0 g (27 mMol) 3-Cyanomethyl-5-methoxy-6-chlorindol in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird unter Rühren eine weitere Stunde fortgeführt. Das Gemisch wird dann in Eis gegossen, worauf man das Ganze mit 20-prozentiger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gekocht und mit einer geringen Menge Pentan versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, worauf man das anfallende kristalline Produkt abfiltriert. Nach Trocknen dieses Materials erhält man 5,04 g (83 Prozent) 5-Methoxy-6-chlortryptamin.
Eine Lösung von 0,5 g (2,23 mMol) des obigen Tryptamine in 5 ml Pyridin wird mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum und nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat auf. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum und kocht den Rückstand in Benzol. Das nach Abkühlen erhaltene Produkt wird gesammelt, worauf man die Behandlung mit Benzol wiederholt. Durch nachfolgendes Trocknen des dabei erhaltenen Produkts gelangt man zu 0,52 g (87 Prozent) N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyi/acetamid, das bei 149,5 bis 150 0C schmilzt.
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Beispiel 2 N-/2- (S-Methoxy-o-chlorindol-S-yl) äthyJL/propionamid
Eine Lösung von 0,5 g (2,23 mMol) 5-Methoxy-6-chlortryptamin (hergestellt nach Beispiel 1) in 4 ml Benzol und 1 ml Pyridin acyliert man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Propionsäureanhydrid. Das auf diese Weise erhaltene N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)-äthyl/propionamid (0,56 g) schmilzt bei 100 bis 101 0C.
Beispiel 3 N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthy1/butyramid
Eine Lösung von 0,5 g (2,23 mMol) S-Methoxy-e-chlortryptamin (hergestellt nach Beispiel 1) in 5 ml Pyridin acyliert man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Butyrylchlorid. Das auf diese Weise erhaltene N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyVbutyramid (0,41 g, 62 %) schmilzt bei 98 bis 98,5 0C.
Beispiel 4 N-^2-(5-Methoxy-6-fluorindol-3-yl)äthyl/acetamid
68,5 g (0,5 Mol) 2-Methoxy-4-methylanilin.in einem 2 Liter Kolben werden mit einer Lösung von 136 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 930 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird unter Rühren auf etwa -5 C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 42 g (0,61 Mol) Natriumnitrit in 110 ml Wasser ver-
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setzt. Das Gemisch hält man etwa 20 Minuten auf einer Temperatur von -5 0C und versetzt es dann rasch mit 75 ml (0,60 Mol) 65-prozentiger wässriger Hexafluorphosphorsäure. Das dabei erhaltene Gemisch wird dann etwa 30 Minuten unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten, worauf man das Produkt abfiltriert. Das Produkt wird zuerst mit 400 ml kaltem Wasser und anschließend mit einer Lösung von 120 ml Methanol und 460 ml Äther gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Diazoniumhexafluorphosphat wird abfiltriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Das hierbei anfallende getrockente Salz wiegt 155 g (96 %).
Ein mit Rückflußkühler, Magnetrührer, Thermometer und zu einem 300 ml Erlenmeyer-Kolben führendem Verbindungsrohr versehener 1 Liter-Kolben wird mit 500 ml Mineralöl beschickt. Die gesamte Menge des obigen Diazoniumsalzes wird in den Erlenmeyer-Kolben gegeben. Das öl erhitzt man anschließend in einem ölbad auf eine Temperatur von 165 C. Sodann versetzt man dieses öl über eine Zeitspanne von 45 Minuten portionsweise mit dem Diazoniumsalz. Es kommt zu einer leicht exothermen Reaktion. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man den Kolben rasch ab und versetzt das Ganze sorgfältig mit 400 ml 10-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung. Hierauf wird das Gemisch einer Dampfdestillation unterzogen. Die dabei anfallende ölige Schicht wird gesammelt. Die wässrige Schicht extrahiert man jeweils mit 350 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden zum öl gegeben, worauf man das gesamte Gemisch über Natriumsulfat trocknet. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum und destilliert das Produkt, wodurch man 34,2 g 3-Methoxy-4-fluortoluol erhält, das bei einem Druck von 30 mm bei 9 3 bis 95 C siedet.
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Ein 500 ml Kolben wird mit 200 g Pyridinhydrochlorid versetzt. Der Kolben ist mit einem Magnetrührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitrohr versehen. Zur Entfernung eventuell vorhandener Feuchtigkeit erhitzt man das Pyridinsalz auf etwa 180 C. Anschließend läßt man das Salz etwas abkühlen und versetzt das Ganze mit 34 g (0,243 Mol) der obigen Fluortoluo!verbindung. Das Gemisch wird dann auf 220 C erhitzt und etwa 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit einem großen Volumen Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, und durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man ein fahlgelbes Produkt, dessen NMR-Analyse das Vorhandensein von etwa 5 % Ausgangsmaterial anzeigt. Das Produkt wird dann in überschüssiger 1-molarer Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die wässrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Der angesäuerte Anteil wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch anschließendes Verdampfen des Methylenchloridextrakts und Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu 26,6 g 2-Fluor-5-methylphenol, das bei einem Druck von 30 mm bei 86 bis 93 0C siedet.
Eine Lösung von 26,6 g (0,21 Mol) des obigen Fluorphenols in 63 ml Essigsäure und 8,5 ml Schwefelsäure wird bei einer Temperatur von 8 bis 12 0C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch versetzt man dann unter Kühlen und Rühren über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 15g Natriumnitrit in 42 ml Wasser. Hierauf wird weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann, in ein großes Volumen Eis/Wasser gegossen. Das hierbei anfallende Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und auf dem Filter an der Luft getrocknet. Die so gewonnene rohe Nitroseverbindung gibt man anschließend protionsweise zu einer
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gerührten Lösung von 20 ml 70-prozentiger Salpetersäure und 60 ml Wasser, die man auf einer Temperatur von 40 bis 50 C hält. Es wird so lange weiter erhitzt und gerührt, bis praktisch keine braunen Dämpfe mehr entstehen. Hierauf gießt man das Gemisch in Wasser und sammelt das Rohprodukt. Die anschließende Umkristallisation dieses Rohprodukts aus Äthanol/Wasser ergibt eine erste sowie eine zweite Ernte. Insgesamt erhält man hierbei 25,4 g (70 Prozent) 2-Fluor-4-nitro-5-methylphenol, das bei 110 bis 111,5 0C schmilzt.
Ein Gemisch aus 25 g (0,15 Mol) des Fluornitrophenols, 22 g Kaliumcarbonat, 15,4 ml Dimethylsulfat und 550 ml Äthanol wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die nachfolgende Analyse des Reaktionsprodukts zeigt, daß es zu keiner Alkylierung gekommen ist. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 300 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und etwa 50 ml Wasser. Sodann werden zwei Äquivalent Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wird anschließend über Nacht auf 100 °C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit einem großen Volumen Eis/Wasser versetzt. Das sich dabei abscheidende Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Durch nachfolgendes Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol/Wasser erhält man 22,2 g 2-Nitro-4-fluor-5-methoxytoluol, das bei 95 bis 95,5 0C schmilzt.
Ein Gemisch aus 10 g (0,054 Mol) des Fluornitrotoluols, 7,7 g (0,065 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal und 1,0g Triethylendiamin in 75 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter leichtem Spülen mit Stickstoff über Nacht auf eine Temperatur von 125 0C erhitzt. Sodann entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum durch leichtes Erhitzen. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Durch nachfolgendes Filtrieren erhält man ein rotgrün irisierendes Produkt, das bei 116 bis 117 0C schmilzt. Insgesamt gelangt man auf diese Weise zu 8,35 g (64 Prozent) N,N-Dimethyl-2-(2'-nitro-4'-fluor-5'-methoxyphenyl)äthylenamin.
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Das obige Äthylenamin wird über Raney-Nickel in Benzol filtriert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gewaschen, das 4 ml Phosphorsäure enthält. Die hierbei anfallende wässrige Phase behandelt man mit Methylenchlorid, worauf alle organischen Anteile vereinigt werden. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Im Anschluß daran dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ein und sublimiert das erhaltene Rohprodukt bei einem Druck von 0,2 mm. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Sublimats aus Methanol/Wasser gelangt man zu einer ersten und zu einer zweiten Ernte, was insgesamt 3,02 g (54 Prozent) 5-Methoxy-6-fluorindol ergibt, das bei 73 bis 74 0C schmilzt.
Ein Gemisch aus 2,8 ml 60-prozentiger Essigsäure und 0,96 g Diethylamin wird auf einer Temperatur auf etwa 5 C gehalten und mit 1,0 ml Formalin versetzt. Die so erhaltene Lösung gibt man anschließend zu einem Gemisch aus 2,0 g (12,1 mMol) des obigen Fluorindols in 4 ml absolutem Äthanol. Die Lösung läßt man dann auf Raumtemperatur kommen und rührt sie etwa 1 Stunde. Anschließend wird die Lösung in 40 ml 1-normale Natriumhydroxidlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird dann mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den dabei erhaltenen Rückstand gibt man zu einer Lösung von 40 ml Methanol, 2 ml N,N-Dimethylformamid, 2 ml Wasser und 2,66 g Natriumcyanid. Dieses Gemisch versetzt man hierauf über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde tropfenweise mit 4,2 ml (9,6 g, 0,068 Mol) Methyljodid. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch läßt man dann noch etwa eine weitere Stunde stehen, worauf man es in Eis/Wasser gießt und das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum
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entfernt. Den hierbei erhaltenen Rückstand wäscht man in einem kalten Gemisch aus Äther und Petroläther. Durch nachfolgendes Umkristallisieren dieses Produkts aus Benzol/Hexan erhält man 1,11 g (45 Prozent) S-Cyanomethyl-S-methoxy-G-fluorindol, das bei 97 bis 98 0C schmilzt.
Eine Lösung von 1,9 g (0,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird hergestellt und unter Stickstoff gerührt. Sodann stellt man eine Lösung von 1,3 ml (2,45 g, 0,025 Mol) 100-prozentiger Schwefelsäure in 10 ml Tetrahydrofuran her und gibt diese zur obigen Lithiumaliminiumhydridlösung. Das erhaltene Gemisch enthält Lithiumsulfat als Suspension, über eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten versetzt man dieses Gemisch dann mit einer Lösung von 1,0g (4,9 mMol) Cyanomethylindol in 10 ml Tetrahydrofuran. Hierauf wird eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eis gegossen und anschließend mit 20-prozentiger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Das dabei als Rückstand erhaltene öl kristallisiert nach Zusatz von Äther. Das hierbei anfallende Rohprodukt wird dreimal mit kleinen Mengen eines 1:1 Gemisches aus Äther und Petroläther gewaschen. Nach Trocknen dieses Materials gelangt man zu 0,83 g (81 Prozent) 5-Methoxy-6-fluortryptamin, das bei 114 bis 117 0C schmilzt. Kristallisiert man dieses Produkt aus Benzol/Hexan um, dann schmilzt es bei 120 bis 121 °C.
Aus 0,75 g (3,6 mMol) des Tryptamins, 2,0 ml Pyridin und 8,0 ml Benzol wird ein Reaktionsgemisch hergestellt, das man dann langsm mit Essigsäureanhydrid (1,0 ml) versetzt. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei
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Raumtemperatur und entfernt dann die Lösungsmittel unter Vakuum durch leichtes Erhitzen. Der dabei anfallende kristalline Rückstand wird in einem 1:1 Gemisch aus warmem Äthylacetat und Chloroform gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Wasser und dann mit Natriumchloridiösung gewaschen, worauf man sie über Natriumsulfat trocknet. Anschließend werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, worauf man den hierbei anfallenden kristallinen Rückstand einige Minuten in Benzol kocht. Sodann läßt man das Gemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Durch nachfolgendes Abfiltrieren und Trocknen des dabei erhaltenen Produkts gelangt man zu 0,81 g (90 Prozent) N-/2-(5-Methoxy-6-fluorindol-3-yl)äthyl./acetamid, das bei 158 bis 159 C schmilzt.
Beispiel 5 N-/2- (6-Chlor-5-methoxy-2-methylindol-3-yl) äthyI/acetamid
Eine Lösung von 20 g (0,078 Mol) N,N-Dimethyl-2-(2'-nitro-4'-chlor-5'-methoxyphenyl)äthylenamin und 19,8 ml (19,4 g, 0,25 Mol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 11 ml (12,2 g, 0,156 Mol) Ace.tylchlorid in 200 ml Methylenchlorid. Die Zugabe erfolgt über eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt und anschließend in ein großes Volumen kalter Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase extrahiert man mit frischem Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man einen Rückstand, der in 450 ml Dioxan gelöst wird. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird mit 15O ml 1-molarer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird zunächst
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über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die Lösung 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man 80 ml 1-molarer Natriumhydroxidlösung zu und entfernt die Hauptmenge an Dioxan unter vermindertem Druck. Anschliessend wird das Produkt in Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, und den Rückstand chromatographiert man über 200 g Florisil, wobei man mit Benzol eluiert. Die nachfolgende ümkristallisation des dabei erhaltenen Produkts aus Benzol/Hexan führt zu 6/49 g (34 Prozent) 4-Chlor-5-methoxy-2-nitrophenylaceton, das bei 114 bis 115 0C schmilzt.
Unter Verwendung von 2 g Raney-Nickel hydriert man 6,49 g (0,026 Mol) des Arylacetons in 90 ml Benzol bei einem Druck von 3,52 kg/cm über eine Zeitspanne von einer Stunde. Durch die dabei auftretende exotherme Reduktion steigt die Temperatur auf 40 C. Nach Entfernen des Benzols kristallisiert man den Rückstand aus Methanol/Wasser, wodurch man 1,5 g 6-Chlor-5-methoxy-2-methylindol erhält, das bei 115 bis 116 0C schmilzt. Durch Eindampfen der Mutterlauge, anschließende Sublimierung des dabei erhaltenen Materials und nachfolgende Umkristallisierung des hierbei anfallenden Produkts aus Methanol/Wasser erhält man weitere 0,62 g Produkt, das bei 114 bis 115 °
(41 Prozent).
114 bis 115 0C schmilzt. Die Gesamtausbeute beträgt 2,12 g
Bei einer Temperatur von 10 bis 20 °C stellt man ein Gemisch aus 3,6 ml (3,42 g, O,O47 Mol) DMF und 1,04 ml (1,74 g, 0,0114 Mol) Phosphoroxychlorid her. Nach 15 Minuten versetzt man das Gemisch mit 2,05 g (0,0105 Mol) des obigen Indols in 1 ml Dimethylformamid und erhöht die Temperatur auf 35 0C. Nach einer Stunde wird das Gemisch in zerstoßenes Eis gegössen. Anschließend behandelt man das hierbei erhaltene Gemisch allmählich mit 2 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser, wobei man während des ersten Dreiviertels.der Zugabe das Reaktionsgemisch auf einem sauren pH-Wert hält. Nach erfolgter
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Zugabe der Base wird das Gemisch eine Stunde gekocht. Anschließend läßt man das Gemisch abkühlen und über Nacht stehen, worauf man das Produkt sammelt. Durch nachfolgendes Sieden des Produkts in Methanol erhält man 2,13 g {91 Prozent) reinen G-Chlor-S-methoxy^-methylindol-S-carboxaldehyd, der bei 256 C unter Zersetzung schmilzt.
Ein Gemisch aus 0,5 g (0,002 Mol) des Indolcarboxaldehyds, 40 ml Nitromethan, 10 Tropfen Essigsäure und 0,4 g Ammoniumacetat wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf gibt man weitere 0,4 g Ammoniumacetat zu und erhitzt das Gemisch einen weiteren Tag. Im Anschluß daran entfernt man das Nitromethan unter Vakuum und wäscht den Rückstand mit Wasser. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Materials aus Äthanol gelangt man zu 0,35 g (59 Prozent) reinem 1-(6■-Chlor-5 f-methoxy-2'-methylindol-3·-yl)-2-nitroäthan, das bei 238 0C unter Zersetzung schmilzt.
Eine Lösung von 1,47 g (0,039 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch versetzt man dann zunächst mit 1,02 ml Schwefelsäure (100 %) in 15 ml Tetrahydrofuran und hierauf über eine Zeitspanne von einer Stunde mit einer Lösung von 0,35 g (0,0013 Mol) des obigen Nitrovinylindols in 15 ml Tetrahydrofuran. Hierauf rührt man das Gemisch über Nacht und zersetzt den Überschuß an Hydrid durch Zugabe von zerstoßenem Eis. Das Gemisch wird dann in 20-prozentige Natriumhydroxidlösung gegossen, worauf man das Ganze mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach anschließendem Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel von den Extrakten und kristallisiert den Rückstand aus Benzol/ Hexan um. Auf diese Weise erhält man 0,50 g (79 %) 6-Chlor-5-methoxy-2-methyltryptamin, das bei 152 bis 153 °C schmilzt.
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Eine Lösung von 0,11 g des Tryptamine in 5 ml Benzol und 0,37 ml Pyridin wird in einem Eisbad gerührt. Anschließend versetzt man das Gemisch unter Rühren mit 0,05 ml Essigsäureanhydrid, rührt das Ganze eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt das Gemisch in Eis/Wasser und extrahiert hierauf mit Benzol. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man dann über 10 g Silicagel unter Eluieren mit Äthylacetat. Auf diese Weise erhält man 0,11 g (85 Prozent) reines N-V2-(6-Chlor-5-methoxy-2-methylindol-3-yl)äthyl/acetamid, das bei 119 bis 121 0C schmilzt.
Beispiel 6 N-/2-(i-Acetyl-S-methoxy-o-chlorindol-S-yl)äthyl/acetamid
30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden zunächst mit 210,7 mg (0,79 mMol) N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyl/acetamid (hergestellt nach Beispiel 1) und anschließend mit 20,8 mg Natriumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 68,2 mg (0,06 ml) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf eine weitere Stunde gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen, das eine kleine Menge Essigsäure enthält. Im Anschluß daran extrahiert man das Gemisch mit Chloroform und wäscht den Extrakt zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Chloroformextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet und anschließend auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Benzol/Äther und nachfolgendes Trocknen unter Vakuum gelangt man zu 108 mg (40,8 Prozent) der Titelverbindung, die bei 178 bis 181 0C schmilzt.
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Analyse für
berechnet: C 58,35; H 5,55; N 9,07; gefunden: C 58,O2+; H 5,82+; N 9,O7+.
Dieses Ergebnis ist ein Mittel aus zwei Analysen.
IR (KBr) 1646 (C=O), 1703 cm"1 (C=O).
ϋνλ. (MeOH) 256 (617 200), 274 sh nm 10 3OO).
IClcl2£
NMR (DMSO-dJ & 181 (s, 3H, Amid-Ac) ; 2,29 (t, J=7 Hz, 0
2H,O^-CH2); 2,58 (s, 3H, 1-Ac); 3,37 (g, J=7 Hz, 2H, B-CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3); 7,33 (s, 1H, 4-H); 7,67 2-H); 7,99 (breit t, 1H, N-H) und 8,31 (s, 1H, 7-H).
Die ovulationshemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I geht aus folgender Tabelle hervor. Für die entsprechenden Untersuchungen werden jeweils erwachsene weibliche Ratten mit regelmäßigen östruzyklen von 4 Tagen verwendet. Der Östruszyklus besteht aus 2 Tagen Diöstrus, einem anschliessenden Tag Proöstrus und einem nachfolgenden ^Tag Östrus. Am Nachmittag des Proöstrus wird von der Hypophyse lutenisierendes Hormon (LH) in die Blutbahn entlassen. Dieses LH wandert zum Eierstock und leitet dort eine Ovulation ein, was dazu führt, daß im Eileiter am Tag des Östrus Eier vorhanden sind.
Die jeweils zu untersuchende Verbindung verabreicht man am Mittag des Tags des Proöstrus oral. Am darauffolgenden Tag (Östrus) tötet man die Ratte, entfernt den Eileiter und untersucht ihn unter dem Mikroskop auf die Gegenwart von Eiern. Das Fehlen von Eiern zeigt, daß die jeweilige Verbindung ovulationshemmend wirkt.
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Tabelle
Ovulationshemmung
Il
A.)\J
ί—CH -CH -NH-C-R
2 2 1
R-,
Hemmung, minimal wirksame •Basis in mg
H CH3 Ha 8
H CH3 Cl 1
H C2H5 Cl 1
H C3H7 Cl 4
H CH3 F 1
CH, CH3 Cl 1
Melatonin
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Claims (17)

  1. Patentansprüche
    5-Methoxy-6-halogentryptamine der Formel
    H COV Λ\ 'I
    a x-^ N- - -CH -CH -NH-C-R
    2 2 1 T
    fs 1
    I
    R
    worin bedeuten:
    R Wasserstoff, C1-C.-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen,
    oder C1-C4-AIkOXy substituiertes Phenyl,
    Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl,
    Wasserstoff oder einen Rest R3, der für Halogenacetyl, Cj-Cc-Alkanoyl, Benzoyl oder durch Halogen oder Methyl substxtuiertes Benzoyl steht, und
    X Halogen
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R2 für Wasserstoff steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R2 für Halogen, C1-C5-Alkanoyl, Benzoyl oder durch Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht.
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    BRD - Zg -
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
    gekennzeichnet , daß R Methyl bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
    gekennzeichnet , daß R Wasserstoff ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß R1 für Wasserstoff steht.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß R1 für C1-C4
    steht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch
    gekennzeichnet , daß R1 Methyl bedeutet.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch I1 dadurch
    gekennz eichnet, daß R1 Äthyl ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß X für Chlor steht.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß X Fluor darstellt.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3 bis 11, da durch gekennzeichnet, daß R2 für Acetyl steht.
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  13. 13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Pivaloyl bedeutet.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch T oder 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Benzoy1, 4-Chlorbenzoyl, 2-Methylbenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl oder 2,4,6-Trimethylbenzoyl darstellt.
  15. 15. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um folgende handelt:
    N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl)äthyl/acetamid,
    N-/2-(5-Methoxy-6-chlorindol-3-yl) äthyl/propionainid,
    N-/2-(S-Methoxy-e-chlorindol-S-yl)äthyl/butyramid,
    N-/2- (5-Methoxy-6-f luorindol-3-yl) äthyl/acetamid,
    N-_/2- (5-Methoxy-6-chlor-2-methylindol-3-yl) äthy!./acetamid.
  16. 16. N-/2- (1 -Äcetyl-S-methoxy-ö-chlorindol-3-yl) äthy]./-acetamid nach Anspruch 1 oder 3. .
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von 5-Methoxy-6-halogentryptaminen der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R, R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet ,· daß man ein.S-Methoxy-ö-halogentryptamin der Formel II
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    BRD yf
    CHA/\
    T ft f|~CH2~CH2~NHS
    A/VV
    worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel
    0
    R1-C-OH III,
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel
    R3-Cl , IHa,
    worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281242A1 (de) * 1987-02-02 1988-09-07 Eli Lilly And Company Beta-Alkylmelatonine
WO1995027712A1 (fr) * 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
CN1047936C (zh) * 1987-02-02 2000-01-05 伊莱利利公司 制备含烷基褪黑激素的药物组合物的方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1197299A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1124399A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US8053462B2 (en) 2004-03-08 2011-11-08 Masanori Somei Indole derivative and application thereof
JP3964417B2 (ja) 2004-09-27 2007-08-22 国立大学法人金沢大学 インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤
PT3157912T (pt) * 2014-06-19 2019-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições parasiticidas compreendendo derivados de indole, seus métodos e suas utilizações

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nature, 214, 1967, S.919 *
Negwer, Organisch chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 1971, S.578 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281242A1 (de) * 1987-02-02 1988-09-07 Eli Lilly And Company Beta-Alkylmelatonine
CN1047936C (zh) * 1987-02-02 2000-01-05 伊莱利利公司 制备含烷基褪黑激素的药物组合物的方法
WO1995027712A1 (fr) * 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
US5763471A (en) * 1994-04-07 1998-06-09 Cemaf Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products

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