DE2439629A1

DE2439629A1 - O-dialkylaminoalkyl-5-nitro-2furanaldoxime und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2439629A1
Application number: DE2439629A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl Chem Dr Gebert; Wolfgang Dr Raether
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-08-19
Filing date: 1974-08-19
Publication date: 1976-03-04
Also published as: JPS5151585A; JPS5820595B2; DE2516317A1; US3915803A; DE2439629B2

Description

. ,, 2439623

Hoechst Aktiengesellschaft. Prankfurt/Main 80 - ■

Patentanmeld u η g

0-Dialkylaniinoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxiine und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Es ist eine ganze Reihe von Nitrofuranderivaten bekannt, die antibakteriell und fungistatisch wirksam sind. Seltener wird dagegen von Wirksamkeit gegenüber Protozoen, _wi_e Trichomonaden, Amöben und Trypanosomen, berichtet.. So zeigt das 5-Nitro-2-furanaldoxim gute trichomonacide Wirkung, allerdings hur bei lokaler Anwendung; eine systemische Aktivität fehlt.

Ferner ist bekannt, daß O-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-nitro-2-furanaldoxim neben bacterio- und fungistatischer Aktivität eine Schutzwirkung gegenüber Cholinesterase-Inhibitoren besitzt.

Überraschend wurde nun gefunden, daß die O-Dialkylaminoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxime der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, - . ■ worin ·

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis k C-Atomen bedeutet, wovon jedoch mindestens 2 C-Atome in der Hauptkette stehen,

1 2
R und R gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom ein 5- bis 7-gliedriges, gesättigtes, gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring anelliertes heterocyclisches System mit k bis 6 C-Atomen im Ring bilden,

609810/0974 ' ·/2

das gegebenenfalls anstelle eines dieser C-Atome ein > weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder mit aliphatischen, vorzugsweise Alkyl-, oder aromatischen Kohlenwasserstoffresten oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, wobei etwa im Ring vorhandene Schwefelatome noch bis zu 2 Sauerstoffatome tragen können,

gute systemische Wirkung gegen Protozoen, vor allem Trichomonaden (Trichomonas fetus, vaginalis) entfalten, wobei die Aktivität von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol), dem Standardpräparat zur Trichomoniasis-Behandlung, übertroffen wird.

Zweckmäßig ist das heterocyclische System, also die Gruppe -N „ ". ein ausschließlich Stickstoff enthaltendes, vorzugsweise monocyclisches, gesättigtes System der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin und Piperazin oder ein Ringsystem mit einem weiteren Heteroatom außer Stickstoff aus der Gruppe Morpholin und Thiamorpholin. Dabei kann der heterocyclische Ring zumindest an einem Teil seiner C-Atome Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, und/oder an den zusätzlichen N-Atomen des Rings Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkyl-, insbesondere Chlor- oder Bromalkylreste mit jeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest tragen, wobei die vorstehend genannten aliphatischen Substituenten jeweils geradkettig oder verzweigt sein können. Im Thiamorpholinring kann das Schwefelatom ein oder zwei Sauerstoffatome tragen. Als anellierte Ringsysteme kommen beispielsweise Indolin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin infrage.

Für die Salzbildung geeignete,physiologisch verträgliche Säuren sind unter anderem Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Malein-, Fumar- und Essigsäure.

6 0 9 8 10/0974

-τ- ■

Gegenstand der Erfindung sind demnach die basisch substituierten 0-Alkyl-5-nitro-2-furanaldoxime der Formel I und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen mit der Gruppierung (II) (siehe Formelblatt) mit Verbindungen mit der Gruppierung (III) (siehe Pormelblatt) umsetzt, indem man

a) 5-Nitrofurfural der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder dessen reaktionsfähige Derivate mit O-Dialkylaminoalkylhydroxylaminen der Formel - (V) (siehe Formelblatt) oder deren Säureadditionssalzen oder.

b) 5-Nitro-2-furanaldoxim der Formel (VI) (siehe Formelblatt) mit reaktiven Dialkylaminoalkyi-Verbindungen der Formel (VII) (siehe Formelblatt) oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart säurebindender Mittel

umsetzt und die basischen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, wobei in den vorstehenc
haben und

1 2
vorstehenden Formeln A, R und R die oben angegebene Bedeutung

Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Arylsulfonsäureester-Gruppierung, vorzugsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäureester, bedeutet.

Als reaktionsfähige Derivate des Aldehyds IV sind dessen Halboder Vollacetale, -mercaptale, -aminale und -acylale geeignet. Auch Aldimine, andere Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, das Cyanhydrin oder die Hydrogensulfit-Additionsverbindung können als Ausgangsstoffe verwendet werden. In der Regel geht man jedoch vom freien Aldehyd aus.

Geeignete Verbindungen entsprechend Formel (V) sind beispielsweise 0-(2-Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Dipropylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Diisopropylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Di-n-butylaminoäthy1)-hydroxylamin, 0-(2-Diisobutylamino-äthyl)-hydroxylamin,

h 098 10 /097 4 ■'■'■

O-(2-Di-tert.-butylamino-äthy1)-hydroxylamin, 0-C2-Pyrrolidy1-(l)-äthyl]-hydroxylamin, 0-J2-Piperidyl-(l)-äthy Ij-hydroxylamin, 0-jJ-Morpholinyl-(iO-äthylIl-hydroxylainin, 0- \2-( 4-Methyl-lpiperazinyD-äthylJ-hydroxylamin und 0- |2-(4-Phenyl-i-piperazinyl) äthylj-hydroxylamin sowie die den vorstehend genannten, basisch substituierten O-Äthyl-hydroxylaminen entsprechenden 0-n- bzw. isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-hydroxylamine, wobei jedoch der Rest A in der Hauptkette zwischen dem N- und dem 0-Atom jeweils mindestens 2 C-Atome aufweist. Solche Verbindungen sind z. B. 0-(l-Dialkylamino-2-propyl)-hydroxylamine und 0-(3-Dialkylamino-1-propy1)-hydroxylamine.

Geeignete Ausgängsverbindungen gemäß Formel (VII) stellen unter anderem 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid, -benzötulfonsäureester oder -p-toluolsulfonsäureester sowie die entsprechenden 2-Diäthylamino-äthyl-, 2-Dipropylamino-äthy1-, 2-Diisopropylaminoäthyl-, 2-Dibutylamino-äthyl-, 2-Diisobutylaminoäthyl-, 2-Di-tert.~butylamino-äthyl-, 2-Pyrrolidyl-(l)-äthyl-, 2-Piperidyl-(l)-äthyl-, 2-Morpholinyl-(4)-äthyl-, 2-(4-Methyll-piperazinyl)-äthyl- und 2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl-Derivate dar. Ebenso können auch die analogen l-Dialkylamino-2-propyl- und 3-Dialkylamino-l-propyl-halogenide oder -sulfonsäureester eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in äquimolaren Mengen. Sie wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Nach Verfahrensweise a) arbeitet man vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer Lösung, nach b) bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder in - vorzugsweise wasserfreien Alkoholen. Als Alkohole kommen unter anderem Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol infrage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphorphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen

·* 0

je nach Verfahrensart zwischen O und 15O⁰C betragen.. In alkoholischen Lösungen wird vorzugsweise zwischen 20 und 8O⁰C, in aprotischen Lösungsmitteln um 100⁰C, z.B. von.80 bis 120⁰C, gearbeitet, doch lassen sich die angegebenen Temperaturen auch gegebenenfalls über- oder unterschreiten. Die Reaktionszeiten reichen je nach Verfahren von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden. Die yerfahrenserzeugnisse fallen als Basen an und werden zweckmäßig mit den oben genannten physiologisch verträglichen Säuren, in nichttoxische Salze übergeführt.

Die 0-Dialkylaminoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxlme gemäß der Erfindung gestatten in Form der freien Basen oder vorzugsweise der Additionssalze die Behandlung von Protozoenerkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie insbesondere, durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Trichomonas,fetus hervorgerufen werden. Sie können sowohl oral, rektal> parenteral als auch lokal angewandt werden. Die orale Applikation erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro.Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mi feinem. Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel enthalten. Pur die lokale Anwendung eignen sich Gelees, Cremes, Salben und Suppositorien.

Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, den bekannten Vergleichspräparaten 5-Nitro-2-furanaldoxim (= Nifuroxim) und l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimldazol ( = Metronidazol ) überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden in vitro und in vivo aus.

Effekt gegen Trichomonas fetus

Die Prüfung auf Wirksamkeit gegen Trichomonas fetus erfolgte an Albino-Mäusen (Stamm NMRI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Körpergewicht derTiere betrug zwischen 10 und 12 g.

/6

5 0 9 8 10/09 7 4

Die Testsubstanzen wurden oral mit Hilfe einer Schlundsonde entweder in wäßriger Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen mit Hilfe von Methylcellulose als Suspension in zwei gleich großen Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der intraperitonealen Infektion mit 19 Mio. Erregern/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium Merck I. Die Ausprüfung der Präparate erfolgte pro Dosierung an jeweils 6 Tieren. Zur Infektionskontrolle wurde bei jedem Versuch ein Kollektiv von 10 infizierten, aber nicht behandelten Mäusen mitgeführt- Eine weitere Gruppe von 5 Tieren, die weder infiziert noch behandelt wurden, diente als Null-Kontrolle.

6 Tage nach der Infektion wurden alle Versuchstiere getötet und die Erregerdichte im Peritonealexsudat der mit den Verfahrensprodukten bzw. Vergleichspräparaten behandelten Tiere durch Vergleich mit jener der unbehandelten Infektionskontrollgruppe anhand folgender Kriterien beurteilt:

Unwirksam: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert.
Bewertungsziffer: 3> ^

Wirksam: (a) angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2

(b) unbefriedigend^ Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich erniedrigt. Bewertungsziffer: 1

(c) gut: keine Erreger mehr nachweisbar. Bewertungsziffer: 0.

f. 0 9 9 1 0 / Ό 9 7 L

/ 7

Präparat

Tabelle ;

Dosis in mg/kg (p.o.)

Erregerdichte (Triehomonas fetus) von 6 Tieren

0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid (Erfindung)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 20 2 χ 15 2 χ 12,5

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

O O O

ο

O O

0 0 0 0 0 0

Ni furoxim (Vergleich)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 20 2 χ 15 2 χ 12,5

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 3 3

3 4 4 4 4

Metronidazol (Vergleich)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 20 .2 χ 15 2 χ 12,5

0 0 0 0 3 3

0 0 0 2 3 3

0 0 2 1 0 4

0 2

1 4 1

2 2 3

Infektionskontrolle

":3

vor Versuchsende gestorben

09 8 IfJ/09 7.4

/

Diskussion der Ergebnisse

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist die erfindungsgemäße Substanz den Vergleichspräparaten bei gleicher Dosierung hinsichtlich ihrer Wirksamkeit überlegen. Ähnlich günstige, den Vergleichssubstanzen überlegene Ergebnisse wurden mit 0-[2-(l-Piperidyl)-äthylJ -^-nitro^-furanaldoxim-hydrochlorid und insbesondere mit 0- [3-( l-PyrrolidylV^crpropy]|-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid erzielt.

eine dem Metroindazol überlegene in-vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis ließ eich nachweisen. So liegt beispielsweise für die oben zitierte erfindungsgemäße Verbindung jene Konzentration, die noch eine vollständige Abtötung der Erreger gewährleistet, bei 1,2 /ug/ral, fUr das Vergleichspräparat hingegen bei 2,5 bis 5i0Aig/ml.

Aus den folgenden Beispielen ist die erfindungsgemaße Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I ersichtlich. Beispiel 1 veranschaulicht Ausführungsform a), die Beispiele 2 und 3 die Ausführungsform b).

Beispiele

1. 0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2 furanaldoxim-hydro-

chlorid nach Verfahrensweise (a)

7,06 g (0,05 Mol) 5-Nitro-furiural werden in 80 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 10,26 g (0,05 Mol) 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid in 25 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit dem Zutropfen einer Lösung von 5*3 g (0»05 Mol) Soda in 25 ml Wasser begonnen. Anschließend rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Äthanol im Vakuum ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Oxim mit Essigester. Der Extrakt hinterläßt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 11,8 g Rohbase (93 % der Theorie). Zur

/ 9

{SO 98 10/097 4

Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Base in trockenem Essigester gelöst und unter Rühren und intensiver Kühlung tropfenweise mit etwa 0,05 Mol äthanoiiseher Salzsäure versetzt. Eine weitere Reinigung des abfiltrierten Produktes ist im allgemeinen nicht erforderlich, kann aber gegebenenfalls durch Umkristallisation. aus Äthanol/Äther erfolgen. Man erhält so 11,8 g 0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2-furan~ aldoxim-hydrochlorid (8l ;£ der Theorie), Schmelzpunkt 188 bis 190⁰C.

C₁₁ H₁₈ Cl N O₄ (MG = 291,8)(= Formel VIII, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C 45,29 H 6,22 Cl 12,15 " "N ί4,40 Gefunden C 45,39 H '6,29 Cl 12,29 N l4,4l

Dieselbe Verbindung kann man auch durch Umsetzung äquimolarer Mengen von 5-Nitro-2 —>furanaldoxim und 2-Diathylamino-äthylchlorid nach Verfahren (b) herstellen.

2. 0-(l-Dimethylamino-2-propyl)-5-nitrc-2-furanaldoximhydrochlorid nach Verfahren (b) in Äthanol

18,73 g (0,12 Mol) 5-Nitro-2—furanaldoxim. und 21,8 g (0,138 Mol) l-Dimethylam.ino-2-propylchlorid-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,276 Mol Natriumäthylat-Lösung, die durch Auflösen von 6,35 g metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol herzustellen ist, versetzt. Anschließend erhitzt man für 3 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, destilliert den Alkohol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und schüttelt das basische Reaktionsprodukt mit Chloroform aus. Der.'Extrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum, eingedampft und die ölige, dunkelgefärbte Base nach Aufnahme in wasserfreiem Essigester durch vorsichtige Zugabe von ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid kristallin abgeschieden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther gewinnt man 10,3 g (31 # der Theorie) 0-(1-Dlmethylamino-2-propyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 bis 23I⁰C.

bO981 U/0974

/10

C₁₀ H₁₆ Cl N, O^ (MG = 277,7) (= Formel IX, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C 43,25 % H 5,8l % Cl 12,75 % N 15,13 % Gefunden C 43,27 % H 5,89 & Cl 12,73 ^ M .14,91 #

Dieselbe Verbindung läßt sich auch durch Reaktion von 5-Nitrofurfurä? 1 mit einer äquimolaren Menge 0- (l-Dimethylamino-2-propyl)-hydroxylamin gemäß Verfahrensweise (a) darstellen.

3. 0-(2-Dimethylamino-äthyl)-5-nitro1füran - aldoxim-hydrochlorid nach Methode (b) in Ν,Ν-Dimethylacetamid

1*15 g (0,05 g-Atome) metallisches Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Danach dampft man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand zuerst mit einer Lösung von 7,8l g (0,05 Mol) 5-Nitro-2 furanaldoxim in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und dann mit 5,21 g (0,05 Mol) 2-Dimethylamino-äthyichlorid. Anschließend wird 1 Stunde lang auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt, im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, und derJRückstand nach Zusatz von Wasser mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und überführt die Rohbase nach Lösung in Essigester durch tropfenweise Zugabe von äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid. Es werden 9,1 g 0-(2-Dimethylamino-äthyl)-5-nitro-2

chlorid erhalten (69 & der Theorie), Schmelzpunkt I68 bis 170⁰C (unter Zersetzung).

C_g H₁^ Cl N, O^ (MG = 263,7) (= Formel X, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C 40,99 t H 5,35 % Cl 13,44 % N 15,93 % Gefunden C 40,74 % H 5,46 & Cl 13,55 $ N 15,83 %

Zu derselben Verbindung gelangt man nach Verfahrensweise (a) durch Umsetzung äquimolarer Mengen 5-Nitrofurfural und 0-(2-Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamin.

Analog lassen sich folgende Verbindungen sowohl nach Verfahrensvariante (a) als auch (b) herstellen:

609810/0 974

/ 11

■ JJr-

' M

4. 0-E2-(l-Piperidyl)-äthylJ-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt I69 bis 171 ⁰C

5. 0-£2-(l-Pyrrolidyl)-äthy^5-nitrö-2-füranaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 120 bis 121 ⁰C

6. 0-C2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-^-nitro-^-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 199 bis 200° C

7. 0-r2-(^-Methyl-l-piperazinyl)-äthyl3-5-nitro-2-furan= aldoxim-dihydrochlorid; Schmelzpunkt I68 bisl69 ° C

8. 0-(3-Dimethylamino-l-propyl)-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 195 bis 197 C

9. 0-(3-Diäthylamino-l-propyl)-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid;'Schmelzpunkt 136 bis-1-38 ° C

10. 0-{3-(l-Pyrrolidyl)-l-propyl]-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt I8..I °-C (Zersetzung)

11. 0-£3-(l-Piperidyl)-l-propyl[]-5-riitro-2-füranaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt I80 bis I8I ° C

12. O-Cj-C'l-MorpholinyD-l-propyl] ■^-nitro-^-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 205 ° C .

13. O-EJj-i^-Methyl-l-piperazinyD-l-propylJ-S-nitro-^-furanaldoxim-

dihydrochlorid; Schmelzpunkt 232 bis 233 ° C (unter Zersetzung)

/12

6098 10/0974

Claims

P a t e η t a nsprüche

1. Gegen Protozoen wirksame 0-Dialkylaminoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxime der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, worin

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis Ί C-Atomoi bedeutet, wovon jedoch mindestens 2 C-Atome in der Hauptkette stehen,

12."
R und R gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom ein 5- bis 7-gliedriges, gesättigtes, gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring anelliertes heterocyclisches System mit M bis 6 C-Atomen im Ring bilden, das gegebenenfalls anstelle eines dieser C-Atome ein weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffresten oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, wobei etwa im Ring vorhandene Schwefelatome noch bis zu 2 Sauerstoffatome tragen können.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das heterocyclische System ein ausschließlich Stickstoff enthaltendes, vorzugsweise monocyclisches, gesättigtes System der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin und Piperazin oder ein Ringsystem mit einem weiteren Heteroatom außer Stickstoff aus der Gruppe Morpholin und Thiamorpholin ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring zumindest an einem Teil seiner C-Atome mit Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl und/oder an den zusätzlichen N-Atomen des Rings mit Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylresten mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu ^ C-Atomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist.

609810/09-74 /13

4. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich-

1 2 ■"'"" net, daß R und R zusammen mit dem N-Atom einen Thiamorpholinring bilden und daß dessen Schwefelatom bis zu 2 Sauerstoffatome trägt. ■ .c_; -. =- τ. ·

5. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß die salzbildenden physiologisch verträglichen Säuren Schwefel-, Phosphor-, Wein-,'Male'in-,· Fumär- und Essigsäure, vorzugsweise jedoch Salzsäure, sind. ~"

6. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5,- dadurch-gekennzeichnet, daß sie 0-£3~(l-Pyrrolidyl)-l-propyX) -5-nltro-2-furanaldoxim-hydrochflorid, 0-0?-( 1-Piperi,dyl)^äthylj -5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid oder, vorzugsweise 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-nitro-2rfuranaldoxim-hydrochlorid sind.'

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, der Formel (I) (siehe Formelblatt) nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit der Gruppierung (II) (siehe Formelblatt) mit Verbindungen der Gruppierung (III) (siehe Formelblatt) umsetzt, indem man

a) 5-Nitrofurfural der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder dessen reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise in Form von Acetalen, Mercaptalen, Aminalen oder Acylalen, mit O-Dialkylaminoalkyl-hydroxylaminen der Formel (V) (siehe Fprmelblatt) oder deren Säureadditionssalzen oder

b) 5-Nitro-2-furanaldoxim der Formel (VI) (siehe Formelblatt) mit reaktiven Dialkylaminoalkyl-Verbindungen der Formel (VII) (siehe Formelblatt) oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart säurebindender Mittel

umsetzt und die basischen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, wobei in der

'60 98 10/0974

1 2
vorstehenden Formeln A, R und R die in Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und

Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfonsäureester-Gruppierung, vorzugsweise Benzoloder p-Toluolsulfensäureester, bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, wobei nach der Arbeitsweise a) in wäßrig-alkoholischer Lösung und nach der Arbeitsweise b) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder in wasserfreiem Alkohol umgesetzt wird.

9. Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Protozoen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6.

10. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 oder der nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8 hergestellten Verbindungen zur Bekämpfung von Protozoen, vorzugsweise von Trichomonaden.

9. August 1974
Dr. LG/bl