AT360984B

AT360984B - Verfahren zur herstellung neuer basisch substi- tuierter 0-(2-hydroxypropyl)-aldoxime

Info

Publication number: AT360984B
Application number: AT111480A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-11-09
Filing date: 1980-02-28
Publication date: 1981-02-10
Also published as: ATA111480A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
   l- (2-Hydroxyäthyl) 2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol)   stellt auch heute noch das Standardpräparat zur Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere der Trichomoniasis dar. 



  Darüber hinaus sind schon 1-Alkyl-5-nitro-2-imidazolaldoxime und deren Alkyläther als Wirkstoffe gegen Protozoen beschrieben worden. 



   Es ist ausserdem eine grosse Anzahl von Nitrofuranderivaten bekannt, die antibakteriell und fungistatisch wirksam sind. Seltener wird dagegen von Wirksamkeit gegenüber Protozoen berichtet. So zeigt zwar das   5-Nitro-2-furanaldoxim   (Nifuroxim) bei lokaler Anwendung gute trichomonacide Wirkung, eine "systemische Wirkung" fehlt jedoch. Der Begriff "systemische Wirkung" besagt, dass die Substanz nach oraler oder parenteraler Verabreichung in verschiedenen Organsystemen durch verschiedene Methoden, z. B. durch Fluoreszenzmessungen oder colorimetrische Messungen, nachweisbar und dort wirksam ist. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter   0- (2-Hydroxypropyl)-aldoxime   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X eine Methingruppe (-CH=) und Y ein Sauerstoffatom oder X ein Stickstoffatom und Y die   Gruppe NR bedeuten,   wobei   Ri four   Wasserstoff, eine Methyl-,   Äthyl- oder Hydroxyäthylgruppe   
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen oder mit einer Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen substituiert sein kann, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Aldoxime der Formel 
 EMI1.5 
 mit Verbindungen der Formel 
 EMI1.6 
 oder mit Verbindungen der Formel 
 EMI1.7 
 worin Zein Halogenatom oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung ist und RI und   R"   die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, wobei die basischen Reaktionsprodukte anschlie- ssend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden können. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Erfindungsgemäss werden bevorzugt solche Verbindungen hergestellt, in denen höchstens einer der Reste R   und R Wasserstoff   ist, und Verbindungen, in denen   R'und R* zusammen   4 bis 10 C-Atome, insbesondere 4 bis 8 C-Atome haben und hievon wieder solche, in denen keiner der Reste   R'und R Wasserstoff   bedeutet. Sofern   R'und R zusammen   einen Ring bilden, kann dieser natürlich auch bei diesen bevorzugten Verbindungen ein weiteres Heteroatom enthalten. 



  Zweckmässig haben die Substituenten der zu einem Ring vereinigten Reste   R1 und R'zusammen   nicht mehr als 12 und vorzugsweise nicht mehr als 8 C-Atome. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 zweite N-Atom im Piperazinrest in 4-Stellung stehen und mit Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl substituiert sein. 



   Die hergestellten Verbindungen zeigen eine gute systemische Wirkung gegenüber Protozoen, wie Trichomonaden, Amöben und Trypanosomen. Im Vordergrund steht hiebei die den erwähnten, bekannten 5-Nitroimidazolen und-furanen überlegene trichomonacide Aktivität. Der trypanocide Effekt ist bei den Nitrofuranaldoximen stärker ausgeprägt als bei den entsprechenden Nitroimidazolverbindungen. Die Nitrofuranderivate lassen zusätzlich eine gewisse antimykotische und antibakterielle Wirksamkeit erkennen. Darüber hinaus besitzen die hergestellten Verbindungen der Formel (I) eine ausgezeichnete in vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica. 



   Geeignete Ausgangsstoffe entsprechend Formel (II) stellen zum Beispiel   1-Methyl-,     1-Äthyl-,   
 EMI2.4 
 



   Geeignete Ausgangsstoffe der Formel (III) sind   2, 3-Epoxypropyl-amine,   in denen sich der Aminrest von primären Aminen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylund tert. Butylamin, von den verschiedenen   Monopentyl-und-hexylaminen,   Anilin sowie von sekundären Aminen, wie Dimethylamin und Dialkylaminen mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, N-Methylanilin oder Alkanolaminen wie Diäthanolamin ableitet.

   Geeignet sind auch Reste von cyclischen Aminen, wie Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, 2, 5Dimethylpyrrolidin,   2, 6-Dimethylpiperidin, 2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidin,   oder Reste von Verbindungen, die noch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder weiteres Stickstoffatom enthalten, das durch wenigstens 2 C-Atome vom Stickstoffatom der Formel (III) getrennt ist, wie Morpholin, Thiamorpholin,   Tetrahydro-1, 4-thiazin-1, 1-dioxyd,   Piperazin und Homopiperazin, wobei die C- 
 EMI2.5 
 piperazin. Die Ringe können auch mehrere Substituenten aufweisen,   z. B.   bis zu vier Methylund/oder Äthylreste, wobei die Substituenten zusammen im allgemeinen nicht mehr als 12, zweckmässig nicht mehr als 8 C-Atome haben. 



   Ausgangsverbindungen der Formel (IV) sind   3-Amino-2-hydroxypropyl-halogenide   oder die entsprechenden reaktiven Sulfonsäureester. Der Aminrest hat in den Verbindungen der For- 
 EMI2.6 
 oder Verteilungsmittelführt. 



   Die Alkylierung der Oxime (II) kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder einem Überschuss von Alkylierungsmittel entweder in Gegenwart basischer Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -hydride oder - alkoholate oder Triäthylamin oder Pyridin oder aber unter Einsatz der gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate erfolgen. 



   Als Alkohole kommen u. a. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetra- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 methylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Falls es für zweckmässig ge- halten wird, kann man die Reaktion unter erhöhtem oder vermindertem Druck durchführen, wenn das Arbeiten unter atmosphärischem Druck auch bevorzugt ist. Die Reaktionstemperaturen können zwischen   0 C   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei dem gewählten Druck betra- gen.

   In alkoholischen Medien wird bei Atmosphärendruck vorzugsweise zwischen 20 und   100 C,   in aprotischen Lösungsmitteln im allgemeinen von 60 bis   130 C,   vorzugsweise um   100 C   gearbeitet. 



  Die Reaktionszeiten reichen von einigen Minuten bis zu einigen Stunden. Die Verfahrensprodukte fallen als Basen an und werden zweckmässig in nichttoxische Salze überführt. Hiefür kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Malein-,   Fumar- und   Essigsäure in Betracht. 



   Die basisch substituierten   0- (2-Hydroxypropyl)-aldoxime   der Formel (I) gestatten die Behandlung von Protozoenerkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie   z. B.   durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica und verschiedenen Trypanosomenstämmen hervorgerufen werden. Die Verbindungen können sowohl oral als auch lokal angewandt werden. Die orale Applikation erfolgt gewöhnlich in Form von Tabletten oder Kapseln, die je nach Wirksamkeit pro Tagesdosis etwa 100 bis 750 mg, vorzugsweise 200 bis 500 mg des Wirkstoffes mit einem Zusatz gebräuchlicher   Verdünnungs- und/oder   Streckmittel enthalten. Zweckmässig verabreicht man diesen Stoff an mehreren,   z. B.   5 bis 10, aufeinanderfolgenden Tagen oder aber ersatzweise in einer Einmaldosis von 1000 bis 2000 mg.

   Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen Zusatz solcher   Verdünnungs- und   Streckmittel ist möglich. Für die lokale Anwendung eignen sich Gelees, Crémes, Salben und Suppositorien. 



   Die hergestellten Verfahrensprodukte zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, den bekannten Vergleichspräparaten Metronidazol,   I-Methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim   und Nifuroxim überlegene Wirkung, insbesondere gegenüber Trichomonaden, in vitro und in vivo aus. 



   Effekte gegen Trichomonas   fetus - Prüfung   in vivo
Die Prüfung auf Wirksamkeit gegen Trichomonas fetus erfolgte an Albino-Mäusen (NMRI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Körpergewicht der Tiere betrug zwischen 10 und 12 g. Die Testsubstanzen wurden oral mit Hilfe einer Schlundsonde entweder in wässeriger Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Methylcellulose-Suspension in zwei gleich grossen Einzeldosen appliziert, die erste 2 h vor und die zweite 2 h nach der intraperitonealen Infektion mit 19 Millionen Erregern/Tier, suspendiert in 0, 5 ml"Kulturmedium Merck I", der Firma Merck AG, Darmstadt, Deutschland. Die Präparategruppen umfassten pro Prüfsubstanz und Dosierung jeweils 4 bzw. 5 Tiere. Zur Infektionskontrolle wurde bei jedem Versuch ein Kollektiv von 10 infizierten, aber nicht behandelten Mäusen mitgeführt.

   Eine weitere Gruppe von 5 Tieren, die weder infiziert noch behandelt wurden, diente als Null-Kontrol- 
 EMI3.1 
 



   6 Tage nach der Infektion wurden alle Versuchstiere getötet und die Erregerdichte im Peritonealexsudat der mit den Verfahrensprodukten bzw. Vergleichspräparaten behandelten Tiere durch Vergleich mit jener der unbehandelten Infektionskontrollgruppe an Hand folgender Kriterien beurteilt : unwirksam : Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. 



   Bewertungsziffer : 3 ; 4. wirksam : a) angedeutet : Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mässig reduziert. 



   Bewertungsziffer : 2 b) unbefriedigend : Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich ernied- rigt. Bewertungsziffer : 1 c) gut : keine Erreger mehr nachweisbar, Bewertungsziffer : 0 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> von <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Erregerdichte <SEP> (T. <SEP> fetus) <SEP> von
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> bzw.

   <SEP> 5 <SEP> Tieren
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2x20 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2x15 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#12,5 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 3 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2x12, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 4 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#12,5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2x25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#12,

  5 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> 12 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2x40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2x30 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 13 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#12,5 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2x <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 14 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#30 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#20 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 15 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#12,

  5 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> 16 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> Metronidazol <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (Vergleich) <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 1
<tb> 2#12,5 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> von <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Erregerdichte <SEP> (T. <SEP> fetus) <SEP> von
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> bzw.

   <SEP> 5 <SEP> Tieren
<tb> l-Methyl-5-2 <SEP> x <SEP> 150 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> nitro-2-imida- <SEP> 2#100 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> zolaldoxim
<tb> (Vergleich)
<tb> Nifuroxim <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 50 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 3
<tb> (Vergleich) <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Infektionskontrolle- <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 
 + vor Versuchsende gestorben Für den Aktivitätsvergleich mit Nifuroxim, das keine systemische Wirkung besitzt, wurden weiter noch folgende   erfindungagemässe   Nitrofuranverbindungen herangezogen :

   
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> 40013
<tb> 2#12,5 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 6 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 75 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2#25 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3
<tb> 2#12,5 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 17 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> 32221
<tb> 23 <SEP> 2#50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#30 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2#25 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 0
<tb> 2#12,

  5 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 
 
Auch eine dem Metronidazol   überlegene   in vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica liess sich für die Verfahrensprodukte nachweisen. So beträgt beispielsweise für die Verbindung des Beispiels 10 jene Konzentration, die noch eine vollständige Abtötung der Trichomonas vaginalis-Erreger gewährleistet,   0, 15 Y/ml,   für das Vergleichspräparat Metronidazol hingegen 2, 5 bis   5, 0 y/ml.   Die entsprechende Hemmgrenze gegenüber Entamoeba histolytica liegt   z.

   B.   für die Verbindung des Beispiels 7 bei 1, 25 y/ml, während das Vergleichspräparat nur bis 5   &gamma;/ml   wirksam ist. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Beispiel 1; O-[3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid 
 EMI6.1 
 
17, 0 g (0,1 Mol) 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim werden zusammen mit 14, 3 g (0, 1 Mol) 4-(2,3-Epoxypropyl)-morpholin in 150 ml Isopropanol gelöst und nach Zusatz von 2 ml Triäthylamin 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und das 0-alkylierte Oxim mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck 26, 7 g Rohbase   (85, 2% d.

   Th.),   die man zur Umwandlung in das Hydrochlorid in trockenem Essigester löst und unter Rühren und guter Kühlung tropfenweise mit 0, 085 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt. 



   Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert. 



   Ausbeute : 24,3 g (69, 5% der Theorie)
Schmelzpunkt   196 C   (unter Zersetzung)
C12H20ClN5O5 (MG=349,8)
Analyse : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 02% <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 20. <SEP> 10% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
   : 0- [3- (4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl]-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochloridzung). 



  C12 H , ClN, 0 (MG=335, 7)   
Analyse : 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 5. <SEP> 40% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 56% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 52% <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 49% <SEP> Cl <SEP> 10,51% <SEP> N <SEP> 12,60%
<tb> 
 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 
Zu einer Lösung von 2, 3 g   (0, 1   Grammatome) Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol gibt man unter Rühren 17, 0 g (0, 1 Mole)   1-Methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim.   Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält, die anschliessend mit 16, 6 g   (0, 1   Mole) 3-Diäthylamino-2-hydroxypropylchlorid versetzt und   8   h unter Rückfluss erhitzt wird.

   Nach dem Abkühlen und Eindampfen unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt in Form der Base mit Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Auf Zugabe von äthanolischer Salzsäure zu dem in trockenem Essigsäureäthylester aufgenommenen Abdampfrückstand kristallisiert das Produkt in Form des Hydrochlorides aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   Ausbeute : 17, 1   g   (50, 9%   der Theorie)
Schmelzpunkt   2090C  
C12H22ClN5O4 (MG=335,8) Analyse :

   
 EMI7.1 
 
4. 0- [3- (1-Piperidyl)-2-hydroxypropyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid:
Schmelzpunkt   170"0  
5. 0- (3-tert.Butylamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 218 bis   220 C  
6. O-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 178 bis   I79OC.   



   7.   0-   (3-Di-n-butylamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 103 C. 



   8. 0- (3-Diäthanolamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 145 bis 146 C. 



   9.   0-   (3-Diäthanolamino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 155 bis 156 C. 



  10. O-[3-(N-Methyl-N-phenylamino)-2-hydroxypropyl=]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydro- chlorid ;
Schmelzpunkt 171 bis 172 C. 



  11. 0- [3- (N-Methyl-N-phenylamino)-2-hydroxypropyl]-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 152 bis   154 C   (unter Zersetzung). 



  12. 0- [3- (1-Pyrrolidinyl)-2-hydroxypropyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 190 bis   I9IoC.   



  13.   0-   (3-Hexamethylenimino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 170 C. 
 EMI7.2 
 
Schmelzpunkt 154 bis   156 C.   



  15. O-[3-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxyupropyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim- hydrochlorid ;
Schmelzpunkt 200 bis   202OC.   



  16. O-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidyl)-2-hydroxypropyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim- hydrochlorid ;
Schmelzpunkt 2200C. 
 EMI7.3 
   -5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid ;aldoxim-hydrochlori d ;   
Schmelzpunkt   I86OC.   



  19. O-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim- dihydrochlorid ;
Schmelzpunkt 230 C (unter Zersetzung). 



  20. 0- [3-(4-ss-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propyl]-1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim- dihydrochlorid ;
Schmelzpunkt   190 C.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 21. 0- [3- (4-ss-bydroxyäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propyl]-5-nitro-2-furanaldoxim-dihydro- chlorid ;
Schmelzpunkt 207 bis   210. C   (unter Zersetzung). 



  22. 0- [3-   (4-Phenyl-l-piperazinyl)-2-hydroxypropyl] -l-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-     monohydrochlorid ;    
 EMI8.1 
 
Schmelzpunkt 150 bis   151 C.   



   Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt.

Claims

PAtENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten 0- (2-Hydroxypropyl)-aldoximen der allgemeinen Formel EMI8.2 worin X eine Methingruppe (-CH=) und Y ein Sauerstoffatom oder X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe NR3 bedeuten, wobei R'für Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl- oder Hydroxy thylgruppe steht, und R I und R 2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxy- EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 Rbis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen oder mit einer Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen substituiert sein kann, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man Aldoxime der Formel EMI8.6 mit Verbindungen der Formel EMI8.7 oder mit Verbindungen der Formel EMI8.8 <Desc/Clms Page number 9> worin Z ein Halogenatom oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung ist und R'und R die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, wobei die basischen Reaktionsprodukte anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden können.