DE2311177A1

DE2311177A1 - O-(dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5nitroimidazol-(2)-aldoxime und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2311177A1
Application number: DE19732311177
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Gebert; Wolfgang Dr Raether; Erhardt Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-03-07
Filing date: 1973-03-07
Publication date: 1974-09-19
Also published as: NL7402819A; GB1455158A; JPS49124065A; ATA185474A; BE812005A; US3951963A; FR2220267A1; FR2220267B1; AT332391B

Description

PARBVERKE HOECHST AG vonaale Meister Lucius α Brüning

Ab. s Hoe 73/F 069

Datum 5. März 1973 Dr. KM/KI

0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5-nitroimiriazol-(2)-aldoxim© und Verfahren zu ihrer Herstellung

1-Alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxime und -aldoximalkyläther sind nach DOS 1 595 928 als Wirkstoffe gegen Protozoenerkrankungen bekannt.

1-(2'-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol) wird sur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trlcho-■oniasis und Arnttbiasis angewendet.

Gegenstand der Erfindung sind 0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl 5-nltrolmidazol-(2)-aldoxime der Formel I

l 7-CH.N-O-Z-N 1 . (HX) (I)

₂^' \_r3 .·

vorin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder

Hydroxyäthy1gruppe bedeutet, Z eine gerade oder verzweigte

2 3 Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R und R zvei gleichartige oder verschiedenartige niedrige Alkylreste dar-

2 3 ■teilen oder die Gruppe -NR R Teil eines gesättigten hetero« cyclischen Ringes sein kann, welcher weitere Substituenten oder/und Heteroatome enthalten kann, wie beispielsweise der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Tetrahydro-1 ,ll-thiazin-1,1-dioxid- und Piperazinring, und HX ein nichttoxisches, physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen sein kann.

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Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte und den erwähnten 5-Nitroimidazolen überlegene Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Her· stellung von 0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5-nitroimidazol·· (2)-aldoximen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) l-Alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldehyde der Formel II

(II)

oder deren reaktionsfähige Aldehyd-Derivate, wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit O-substituierten Hydroxylamine!! oder deren Salzen der Formel III

HN-O-Z-N I (HX) (III)

2 T
wobei R und R und Z die genannte Bedeutung besitzen, oder

b) l-Alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxime der Formel IV

A-.

CH=N-OH

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit Halogenalkylaminen oder deren Salzen der Formel V

X-Z-N ^l (HX)

V -'

wobei X ein Halogenatom oder eine Arylaulfonsäureestergruppierung bedeutet in Gegenwart säurebindender Mittel um setzt und gegebenenfalls in ihre Salze überfuhrt.

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Als Ausgangsstoffe der Formel II können folgende Aldehyde bzw. deren Derivate verwendet werden:

1-Methyl-5-nitro-imidazol-(2)-aldehyd, 1-Äthyl-5-nitro-imidazol (2)-aldehyd, oder 1-(2'hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol(2)-aldehyd sowie deren Mono- und Diacetale, Mono- und Dimercapthale sowie die entsprechenden Nono- und Diacetate. Weiterhin kommen die entsprechend substituierten Aldimine, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone sowie die entsprechenden Aldehyd-cyanhydrine oder Hydrogensulfit-Verbindungen in rage.

Als Verbindungen der Formel III kommen beispielsweise in Frage 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Dipropylaminoäthyl)-Hydroxylamin, 0-(2-Is oprojyl aminoäthyl )-hydroxylamin,0-(2-Dibutylaminoäthyl )-hydroxylamin, 0-(2-Diisobutylaminoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Piperidinoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin, 0-(N-Methylpiperazinoäthyl)-hydroxyl am in sowie 0-(2-Dimethylamino-1-prcpyl )-hydroxylamin, sowie die den vorstehend genannten Aminoäthyl-hydroxylaminen entsprechenden 2-Dialkylamino-1-propyl-hydroxylamine, desgleichen können auch 0-(2-Dialkylamino-1-propyl)-hydroxylanlne eingesetzt werden, die den vorstehend genannten Aminoäthylhydroxylaminen.entsprechen.

Als Verbindungen der Formel IV kommen beispielsweise in Frage 1-Methyl-,1-Äthyl-, 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitrclmidazol-(2)-aldoxime.

Als Verbindungen der Formel V kommen in Frage 2-Dimethylaminoäthyl chlorid, -bromid, -benzolsulfensäureester oder k'-Toluolsulfonsäureester sowie die entsprechenden 2-Diäthylaminoäthylhalogenide oder-ester, wowie die 2-Dipropylaminoäthyl-, 2-Diisopropylaminoäthyl-, 2-Dibutylaminoäthyl-, 2-Diisobutylaminoäthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidiraätlji -, 2-Morpholiro -äthyl-, 2-N~Methylpiperazino-derivate. Ebenso können auch die entsprechenden 2-Dialkyl· amino- 1-Propylhalogenide oder -ester sov/ie die entsprechenden 3-Dimethylamino-1-propyl-halogenide oder benzolsulfonsäureester bzw. t oluolsulfoncäureester eingesetzt v/erdon.

409838/1059 - '* -

Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen. Sie werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Nach Verfahrensweise a) arbeitet man vorzugsweise in alkoholischer Lösung nach b) bevorzugt in einem polaren apro- tischen Lösungsmittel. Als Alkohole kommen in Betracht: Methanol,

Äthanol, Propanol, Xsopropanol. Als aprotische Lösungsmittel kommen in Betracht: Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, N-Methy1pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoreäuretriamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatüren können je nach Verfahrensart zwischen 0 und 200° C betragen. In alkoholischen Lösungsmitteln zweckmäßigerweise bei 20-80°, in aprotischen Lösungsmitteln 100-15ⁿ°C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Verfahren von wenigen Minuten bis einigen Stunden. Die Verfahrenserzeugnisse fallen als Basen an oder können durch Überführung in Salze isoliert werden. Als Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure etc.

0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxime eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit T. vaginalis und E· histolytica hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrenserzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungsmittel und/oder Streckmittel enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, den bekannten Vergleichspräparaten 1-Methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim und Metronidazol deutlich überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden und Amöben in vitro und in vivo aus, wie aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist.

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Virkungsbeispielei

Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRl) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt zwischen 10 und 12 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wässrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden jeweils k Mäuse verwandt.

Die Infektion erfolgt intraperitoneal, 19 Mio. Erreger/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium, Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden irn allgemeinen 10 Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

6 Tage nach _;der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere, und die Untersuchung des Peritonealexsudats auf Trichoraonaden. Die vorher gestorbenen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag p.i. wird die Beurteilung der Prüfsubstanz vorgenommen. Dabei wird so vorgegangen, daß jeweils die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparates mit dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen werden. Das Beurteilunpsschema zur festgestellten Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist wie folgt:

unwirksam? Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer: 3» ^

409838/1059 -6-

~ 6 —

wirksam; a) angedeutett Errsgeraicbte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2

b) unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich reduziert. Bewertungsziffer: 1

c) Keine Erreger nachweisbar. Bewertungsziffer: 0

Tabelle 1

Erregerdichte

Präparat	Dosis in	mg/kg	Trichomonas foetus
	Maus per	OS	an 4 Mäusen
I	. 2 χ 150		0 0 0 0
	2 χ 100		0 0 0 0
	2 χ 50		0 0 0 0
	2 χ 25		0 0 0 0
	2 χ 12,	5	0 2 13
II	2 χ 150		2 3 4 4
	2 χ 100		4 4 4 4
III	2 χ 150		0 0 0 0
	2 χ 100		0 0 0 0
	2 χ 50		0 0 0 0
	2 χ 25		0 2 0 1
	2 χ 12,	5	4 4 4 4
Infektions-			4 4 4 4
kontrollen

Verfahrenserzeugnis 0-(2-Diäthylarainoäthyl)-1-methyl ■ 5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

Vergleichspräparat 1-Methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxitn

III s Vergleichspräparat Metroindazol

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Die Prüfung gegen Entamoeba histolytica erfolgt im allgemeinen am Goldhamster beiderlei Geschlechts aus fremder Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wässrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert, derart, daß die erste zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeben werden. Pro Prüfsubstanz werden jeweils h Hamster verwandt.

Die Infektion erfolgt intrahepatical, 130.000 Erreger/Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (E.hist.-Crithidia Kultur). Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere). '

Frühestens 6, spätestens 8 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller 'Versuchstiere. Es schließt sich die Deurteilung der Leber nach dem Grad der sich ausgebildeten Lebernekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unter« zogen*

Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards werden mit denjenigen der Infektionskontrolle verglichen. Das Beurteilungsschema der Leberbefunde (Prüfpräparat und Standard) ist wie folgtt

unwirksam: Lebernekrosen zeigen gegenüber Infektionskontrollen keinen signifikanten Unterschied. Mögliche Bewertungsziffer: 3; h (selten 2).

409838/1059 .₈ ~

wirksam:

a) angedeutet: Lt-bernekros^ geringer ausgebildet als bei Infektionskontrollen. Mögliche Bewertungsziffer: gehäuft 2 (selten 1).

b) unbefriedigend: Lebernekrosen im Vergleich zur Infektionskontrolle deutlich reduziert. Mögliche Bewertungsziffer: 0 (selten), überwiegend 1; (selten 2).

c) gut: Keine Lebernekrosen vorhanden. Bewertungsziffer: 0.

Tabelle 2

Präparat

Dosis in mg/kg Goldhamster per os

Leberbefunde Entamoeba histolytica (extraintestinal) an 4 Goldhamstern

4 χ 150 4 χ 100 4 χ 50 4 χ 25

0 0 0 0

0 3 0 1

II

4 χ 150 4 χ 100 4 χ 50 4 χ 25

0 0 0 0 10 0 0 3O2O

1 4 2 0

III

4 χ 150 4 χ 100 4 χ 50 4 χ 25

0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 2 3020

Infektionskontrollen

4 4 3 4

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= Verfahrenserzeugniε 0-( 2-DiL.vliylaminoäthyl)-1-methyl- 5-nitroimidazol-( 2)-aldoxim lionohydi^cchlorid

II = Vergleichspräparat 1 -Methyl-5-nitroirnidazol-( 2) -

aldoxim

III = Vergleichspräparat Motronidazol

Darüberhinaus besitzt das Verfahrenserzeugnis I eine überlegene in vitro Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis bis 0,3 y/nil» während das Vergleichspräparat II nur bis 5 7/ml und das Vergleichspräparat III bis 2,5 γ/ml wirksam ist.

Gleichfalle besitzt das Verfahrenserzeugnis I eine überlegene in vitro Wirkung gegenüber Entamoeba histolytica bis 0,6 γ/ml, während das Vergleichspräparat II nur bis 10 y/ml und das Vergleichspraparat III bis 5 y/ml wirksam ist.

Herstellungsbeispiele:

1). 0-(2-Diäthylaminoä thyl) -1 -me thyl-5-ni troiinidazol-( 2) aldoxitn Monohydrochlorid

2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium werden in kleinen Anteilen in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Diese Natrium-Methylat-Lösung wird im Vakuum restlos eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 17»0 g (0,1 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim in 200 ml Dimethylacetamid und danach mit 13»6 g (0,1 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid versetzt, und die Reaktionsmischung eine Stunde auf 120°C am Oelbad erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum restlos abgedampft und der Rückstand mit Wasser/Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der ölige Rückstand in 70 ml abs. Äthanol gelöst und durch Zugabe von 4n-äthanoliucher Salzsäure das Endprodukt als Hydrochlorid zur Abscheidung gebracht.

Man erhält so 19,5 g 0-( 2-Diäthylai;iinoäthyl)-1 -methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid (entsprechend 6k <jo d. Theorie) in Form von gelblichen Kristallen,

. I8o°c. 409838/1059 . ₁₀.

Die gleiche Verbindung erhält man durch Umsetzen äquimolarer Mengen 1 -Methyl-5-n.itroimidazol-( 2) -aldehyd und 0-( 2-Diäthylaminoäthy1)-hydroxylamin in alkoholisch-wässriger Lösung.

2) . 0-( 2-Piperidinoäthyl) -1 -methyl--5-nitroimidazol-( 2) -aldoxini Monohydrochlorid

^.65 g (0,03 Mol) 1-Methyl-5-nitroirnidazol-( 2)-aldehyd verden in 50 ml wannen Äthanols gelöst. Nach Zugabe von 6,52 g (0,03 Mol) O-[2-Piperidyl-(1)-äthylj-hydroxylamindihydrochlorid in 15 ml Wasser wird mit dem Zutropfen einer Lösung von 3»2 g (0,03 Mol) Soda in 15 ml Wasser begonnen. Anschließend läßt man k Stdn. lang bei ca. ^+0 C nachrühren, destilliert dann das Äthanol im Vakuum ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Oxirn mit Essigester. Der Extrakt hinterläßt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum die Rohbase in kristalliner Form (ca. 100 $ d.Th.). Zur Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Base in trockenem Essigester gelöst und unter Rühren und intensiver Kühlung tropfenweise mit 0,03 Mol äthanolisolier Salzsäure versetzt. Eine weitere Reinigung des abfiltrierten Produktes ist im allgemeinen nicht erforderlich, kann aber ggf. durch Umkristallisieren.aus Äthanol erfolgen. Man erhält so 7,3 g 0-(2-Piperidinoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid (77 $ d. Th.), Fp. 208-209°C (Zers.).

Auf eben beschriebene Veise können erhalten werden:

3) · 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

k), 0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-1-methyl-5~nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlori d

5) · 0-(2-Morpholinoäthyl)-1-methyl~5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Fp 103°

409838/ 1059 -n -

6) . 0-( 2-N-Methylpiperazinoäthyl)-1 -methyl-5-nitroiinidazol-

(2)-aldoxim Dihydrochlorid

7) · 0-( 2-Dimetliylamino-i -propyl) -1 -methyl-5-nitroimidazol-

(2)-aldoxim Monohydrochlorid Fp 197°

8 ) . 0-( 3-Dimethylamino-1 -propyl) -1 -methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid Fp 215°

9) · 0-( 3-Diäthylatnlno-1 -propyl)-1 -methyl-5-nitroiinidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

10) . 0-(3-Pyrrolidino-1 -propyl)-1 -methyl-5-nitroiinidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

11). 0-( 3-Piperidino-1 -propyl )-1 -niethyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

1 J&) . 0-( 3-Morpholino-1 -propyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

1 3)· 0-(3-N-Methylpiperazino-1-propyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Dihydrochlorid

Die aufgeführten Verbindungen erhält man gleichfalls durch Umsetzung äquimolarer Mengen von 1-Methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxira mit Halogenalkylaniinen wie unter Beispiel 1 beschrieben

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim wurde auf übliche Weise aus dem Aldehyd oder durch Umsetzung von 1 -Methyl^-chlorrnethyl-S-nitroimidazol mit überschüssigem Hydroxylamin dargestellt.

Der als Ausgangsstoff verwendete 1 -Methyl^-nitroimidazol^- aldehyd wurde durch Oxydation des literaturbekannten 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol nach üblichen Methoden gewonnen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenalkylaminc, sowie O-Dialkylaminoalkyl-hydroxylamine sind literaturbekunnt.

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Claims

Patentansprüche ·

0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxime der Formel I

Ί /^{R x}

\-CH=N-O-Z-N ] . (HX)

worin R ein Vasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und

2 3
R und R zwei gleichartige oder verschiedenartige

2 niedrige Alkylreste darstellen oder die Gruppe -NR R Teil eines gesättigten heterocyclischen Ringes sein kann, welcher weitere Substituenten oder/und Heteroatome enthalten kann, wie beispielsweise der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid- und Piperazinring, und HX ein nichttoxisches, physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen sein kann.

2). 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

3). 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-1-methyl-5-nitroiinidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

k). 0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

5). 0-(2-Piperidinoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

6). 0-(2-Morpholinoäthyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

7) . 0-( 2-N-Methylpiperazinoäthyl)-1-niethyl-5-nitroimidazol-

(2)-aldoxim Dihydrochlorid

8) . 0-( 2-Dimethylamino-1 -propyl)-1 -inethyl-5-nitroiraidazol-

(2)-aldoxim Monohydrochlorid

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-13 -

9). 0-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-metLyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

10). 0-(3-Diäthylamino-1-propyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

11). 0-(3-Pyrrolidino-1-propyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

12). 0-(3-Piperidino-1-propyl)-1-methyl-5-nitroiniidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

13). 0-(3-Morpholino-1-propyl)-1-methyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxim Monohydrochlorid

i4). 0-(3-N-Methylpiperazino-1-propyl)-1-inethyl-5-nitroiniidazol-(2)-aldoxim Dihydrochlorid

15)· Verfahren zur Herstellung von 0-(Dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5-nitroiraidazol-(2)-aldoxime der Formel I

l VcH=N-O-Z-N ; . (HX)

₂ V.

R¹

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, Z eine gerade oder verzweigte

2 *i

Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R und R^J zwei gleichartige oder verschiedenartige niedrige Alkyl-

2

reste darstellen oder die Gruppe -NR R Teil eines gesättigten heterocyclischen Ringes sein kann, welcher weitere Substituenten oder/und Heteroatome enthalten kann, wie beispielsweise der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Tetrahydro-1,4-thiazin-i,1-dioxid- und Piperazinring, und HX ein nichttoxisches, physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen sein kann, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man entweder a) 1-Al!cyl~5-nitroimidazol-(2)-aldehyde der Formel II

O₂N

[I V-CH=O (II)

R¹

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» 1¹J ■■·

oder deren reaktionsTahige Aldebyd-nerivate, wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit O-substituierten Hydröxylaminen oder deren Salzen der Formel III

H₂N-O-Z-N ' (HX) (Hl)

2 *ϊ
wobei R und R und Z die genannte Bedeutung besitzen, oder b) 1-Alkyl-5-nitroimidazol-(2)-aldoxime der Formel IV

I=N-OH (IV)

R¹

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit Halogenalkyl aminen oder deren Salzen der Formel V

X-Z-N · (HX) (V)

wobei X ein Halogenatont oder eine Arylsulfonsäureestergruppierung bedeutet in Gegenwart säurebindender Mittel um setzt und gegebenenfalls in ihre Salze überfuhrt.

i6). Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis lh.

17). Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis zur Bekämpfung von Protozoen.

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