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Arzneimittel mit antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von weitgehend bekannten 1,2,4-Triazolidin-5-thionen
al Arzneimittel mit antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß Arzneimittel, wie z.B.
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Indometacin oder N-Acetylsalicylamid, für die o.g. Indikation therapeutisch
angewendet werden. Ihre absolute Wirkungsstärke wie auch die therapeutische Breite
weisen jedoch Mängel auf.
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Es wurde gefunden, daß die weitgehend bekannten 1,2,4-Triazolidin-5-thione
der Formel
in welcher Rt für Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls
susstituiertes Aralkyl steht, Rc für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, R3 für Alkyl steht und fernerhin
R2 und-R3 zusammen für eine mehrgliedrige Alkylengruppe stehen die ggfs. durch Alkyl
substituiert ist.
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starke antiphlogistische und analgetische Eigenschaften aufweisen.
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Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren 1 2,4-Triazolidin-5-thione
eine höhere absolute Wirkungsstärke und/oder eine größere therapeutische Breite
bezüglich ihrer antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften als die für diese
Indikationen therapeutisch angewendeten Arzneimittel, wie Indometacin oder N-Acetylsalicylamid,
und stellen somit eine Bereicherung der Pharmakotherapie dar.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden 1,2,4-Triazolidin-5-thione sind
durch die Formel (I) allgemein definiert und weitgehend bereits bekannt (vgl. H.Schildknecht
und G.Renner, Liebigs Ann..Chem. 761, 189 (1972); I.Arai, Bull.
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chem.Soc. Japan 46, 2215 (1973). Ihre Verwendung als Arzneimittel
ist aber neu.
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In der allgemeinen Formel (I) steht R1 vorzugsweise fiir geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, filr
Cycloal.kyl mit 5 bis 8, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
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Weiterhin steht R1vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Aryl
lmd Aralkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Aryl- und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, insbesondere für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Benzyl.
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Der Arylteil kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere
1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien
beispielhaft aufgeführt Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl und Aethyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy mit Aethoxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, insbesondere
Fluor und Chlor; Cyano; Nitro ; Amino ; Carboxyl Aminosulfonyl.
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R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls substituiertes
Aryl und Ara].kyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Aryl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, insbesondere für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Benzyl.
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Die vorzugsweisen Substituenten des Arylteils entsprechen denen von
R1.
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R3 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 6,insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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R2 und R3 können abt auch zusammen vorzugsweise für eine geradkettige
oder verzweigte AlkylenbrUcke mit bis zu 7 Kohlenstoflatomen stehen.
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Als Beispiele filr die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe
seien genannt 3-Aethyl-1,3-dimethyl-1,2,4-triazolidin-5-thion 1-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(2-Nitrophenyl)-3-propyl-3-phenyl-1,2,4-triazolidin-5-thion 1-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-3,3-dibutyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(4-Aminosulfonylphenyl)-3,3-tetramethylen-1,2,4-triazolidin-5-thion l-(3-Chlorbenzyl)-3-äthyl-3-propyi-l,
2,4-triazolidin-5-thion l-t.-Butyl-3,3-pentamethylen-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(4-Fluorphenyl)-3-i-propyl-3-benzyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
l-Phenyl-3-(4-chlorbenzyl)-3-methyl-1,2,4-triazol.idin-5-thion 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-t.-butyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
l-( 3-Aethoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-l, 2, 4-triazolidin-5-thion l-Phenyl-3,3-hexamethylen-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(2-Methylphenyl)-3-propyl-1,2,4-triazolidin-5-thion l-Aethyl-3,3-diäthyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(4-Aethylphenyl)-3-propyl-3-methyl-1,2,4-tri.azolidin-5-thion l-Cyclohexyl-3,3-dimethyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-3-äthyl.-1,2,4-triazolidin-5-thion 1-(4-Aminobenzyl)-3,3-diäthyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
1-(2-Cyanophenyl)-3-benzyl-3-methyl-1,2,4-triazolidin-5-thion Einzelne der erfindungsgemäß
zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können aber nach bekannten
Verfahren in einfacher Weise hergestellt werden, indem man (a) Hydrazone der Formel
In welcher R² und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
Alkalithiocyanat in einem sauren Medium (z.B. in Einessig) bei Raumtemperatur umsetzt
(vgl. H. Schildknecht iind enner, Liebigs Ann. Chem. 76], 189 (1972) ), oder (b)
Hydrazine bzw. Hydraziniumsalze der Formel R¹-NH-NH2 (. HX) (III) in welcher R¹
die oben angegebene Bedeutung hat und X fiir einen Mineralsäurerest steht, mit einem
Alkalithiocyanat und einer Carbonylverbindung der Formel
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bdeutung haben, in wäßriger, mineralsaurer
Lösung bei Raumtemperatur umsetzt (vgl. I.Arai, Bull.chem.Soc. Japan 46, 2215 (1973)
), oder
(c) in Abwandlung der Variante (b) statt eines. Hydrazins
ein Hydrazin-N-sulfonat der Formel fl1-NH-NH-SQM (V) in welcher R1 die oben angegebene
Bedeutung hat und M für Na, K, NH4 steht, einsetzt, welches durch die Mineralsäure
dann im Reaktionsgemisch in das Hydrazin gespalten wird.
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Die Reaktionsprodukte fallen bei allen drei Varianten als Niederschläge
aus. Die Isolierung erfolgt durch Absaugen, Waschen mit Wasser, Trocknen und, wenn
erforderlich, anschließende Umkristallisation.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) sind
Arzneimittel mit antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften und können demzufolge
bei allen Erkrankungen, die mit Schmerzen und/oder entzündlichen Vorgängen verbunden
sind, therapeutisch verwendet werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B.
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1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder
einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste4, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) FUll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohpl, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel,
z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel,
z.
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B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.
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Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe.
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enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsiiiittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,
Aethylcarbonat, Aethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbcnzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid,
Oele, insbesondere Baurnwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und
Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B.
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äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, insbesondere von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 10 bis etwa zQQ., vorzugsweise 20. bis 50. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von. der Art tmd dem Körpergewicht des zu behandelnden
Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der
Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben angefuhrte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils
erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch
jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann
durch die folgenden Versuche demonstriert werden.
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Im Tierexperiment wurden die akute Toxizität an der Maus, die antiphlogistische
Wirkung am Einfluß auf das Kaolin-Oedem an der Ratte und die analgetische Wirkung
mit Hilfe des Phenylchinon-Writhing-Testes an der Ratte untersucht.
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Diese Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäen Substanzen hinsichtlich
der Wirkung auf das Kaolin-Oedem der Ratte der Vergleichsverbindung N-Acetylsalicylamid
sowohl nach der absoluten Wirkungsstärke als auch wegen ihres größeren therapeutischen
Indexes (Abstand der wirksamen von der toxischen Dosis) überlegen sind.
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Der Vergleichsverbindung Indometacin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
wegen ihres größeren therapeutischen Indexes, bezogen auf die Wirksamkeit auf das
Kaolin-Oedem der Ratte zerlegen.
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Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind den Vergleichsverbindungen
N-Acetylsalicylamid und Indometacin wegen absolut stärkerer analgetischer Wirksamkeit
und großer therapeutischer Breite im Hinblick auf analgetische Wirksamkeit überlegen.
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Versuchsbeschreibungen 1) Hemmung des Kaolinoedems an der Rattenpfote
Die Versuche werden an weiblichen Ratten in Gewichten von 125-200 g durchgeführt.
Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgt 1 Stunde vor Oedem-Provokation mit einer
Sonde in einer Menge von 10 mg/kg, wobei die Tiere maximal 250 mg Substanz/kg erhielten.
Zur Oedemprovokation wurde 0,1 ml der Kaolinsuspension (100 mg/ml Wasser) in die
rechte Hinterpfote injiziert. Die Pfotenvolumina wurden am Tage vor dem Versuch
und 5 Stunden nach Oedemprovokation bestimmt. Die versuchsbedingten Oedemvolumina
ergaben sich jeweils als Differenzen zwischen den Meßwerten.
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Zum Vergleich erhält eine Gruppe Phenylbutazon per os 50 mg/kg; eine
weitere Gruppe dient zur Kontrolle.
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Kontroll- und Substanzgruppen bestanden jeweils aus 5-10 Tieren.
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Zur Auswertung wurden die mittleren Oedemvolumina jeder Gruppe in
ein Schema eingetragen, bei dem das Kontrollvolumen = 100 % gesetzt und der erfaßte
Bereich in 4 gleichgroße Bezirke geteilt wird.
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Es bedeuten # 0 - 25 % + 25 - 50 % + 50 - 75 % +++ 75 - 100 % Die
Substananenge wurde so lange mit dem Faktor 2 abgestuft, bis die Wirkung den - Bezirk
erreichte DE50 ist diejenige Dosis bei der bei 50% der eingessetzten Tiere (5 Tiere
pro Dosis) das Oedemvolumen 15 oder weniger beträgt.
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2.) Phenylchinon-writhing-Test an der Ratte Phenylchinon wird in 5%igem
Alkohol unter Erwärmen gelöst.- 100 µg der Substanz gelöst in 0,5 ml werden Ratten
im Gewicht um 100 g beiderlei Geschlechts i.p. iniiziert. Wenige Minuten nach der
Applikation zeigen die Tiere die charakteristische writhing-Reaktion, die darin
besteht, daß die Tiere die Hinterpfoten extrem nach hinten strecken, den Recken
durchbiegen und den Schwanz heben. Dabei laufen häufig wellenförmige Kontraktionen
einer die Bauchmuskulatur ab.
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Die Hemmung dieseswrithing-Syndroms wird als analgetischer Effekt
gewertet.
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Die zu untersuchende Substanz wird 30 min (bei s.c.
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Applikation) oder 60 min (bei oraler Applikation) vor der i;p. Injektion
von Phenylchinon zugefilhrt. Nach der Applikation von Phenylchinon werden die Tiere
30 min lang beobachtet und dabei die Häufigkeit der writhing-Reaktionen gefehlt.
Dabei werden die Anzahl der writhing-Reaktionen eines unbehandelten Kontroll-Kollektives
= 100 gesetzt und die Anzahl der writhingreaktionen, die bei behandelten Kollektiven
auftreten, auf diesen Kontrollwert berechnet.
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Pro Substanz und Dosis werden 5 Tiere eingesetzt.
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Die DE50 ist diejenige Dosis, die bei den eingesetzten Tieren die
Anzahl der writhing-Reaktionen im Mittel auf die Hälfte derjenigen des Kontroll-Kollektivs
herabsetzt.
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Literatur SIEGMUND, E. R. CADMUS and G. LU': A Method for Evaluation
both Non-Narcotic and Narcotic Analgesics.
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Proc.Soc.exp. Biol.Med. 95, 729-731 (1957)
| Yersuch sergebnisse |
| Tox. Kaolin- Ther. Phenylchinon- Ther. |
| Verbindun Maus Oedem Index Writhing-Test Index |
| DL DL 50 Ratte DL 50 Ratte DL 50 |
| m«/kg DE 50 DE 50 DE 50,mg/kg DE 50 |
| p.o, m/k p.o. |
| . p.o. |
| NH 43 |
| I i9H3 ~630 (18-87) 14,7 | ~ |
| 1H3 |
| N sNH ~ - (13-122) |
| HNA |
| 5 |
| /JNHtI 14 |
| (4-63) 45 |
| HNNI$%2H3H5 s 14 (5-10) 87,5 |
| 5 36 |
| CH3 2 sNH S (22-50) 17,5 - |
| HN % H3 |
| CH3 |
| s |
| 56 |
| CH3\NI¼NH 56 (34-113) 11,3 |
| HN < (34-113) |
| Versuchserebnisse |
| Tox. Kaolin- Ther. Phenylchinon- Ther. |
| Maus Oedem Index Writhin-Test Index |
| Verbindung mg/k DE 50 DL 50 DE 50 m/k DL 50 |
| p.o. mg kg D 0.0. j u |
| 0.0. |
| m N1 A5 NR sSX0 29 21,7 0,29 ' 2172 |
| HN 5 H3 (9-52) (0,1R-0,49) |
| CH3 |
| N NH |
| HN CH3 - 20,5 - - |
| CH3 (5,8-49) |
| CFIII |
| N1NH -630 25 25 1 - - |
| HN d 3 (10-59) |
| I |
| C1 C1 - 73 |
| HN15H3;. (38-113) - |
| Cl 5 |
| g N,1sNH N'hNK ß - 1 - |
| HN (5-83) |
| CH3 |
R e f e r e n z s u b s t a n z e n
| Substanz Tox.Maus Kaolin-Oedem Ther. Phenylchinon Ther. |
| DL 50 Ratte Index Writhing-Test Index |
| mg/kg p.o. DE 50 DL 50 Ratte DL 50 |
| mg/kg p.o. DE 50 DE 50 |
| mg/kg p.o. |
| Indomoetacin 18,4 2,20 8,4 8,80 2,1 |
| (137-3.26) (8,22-9,37) |
| N-Acetylsali- >5000 1002 5 703 |
| cylamid (538-1945) (550-1063) 7,1 |
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Verfahrensvariante (a)
Zu einer Lösung von 33,9 g (0,173 Mol) Butanon-4-chlorphenylhydrazon in 250 ml Eisessig
gibt man bei Raumtemperatur 19,4 g (0,2 Mol) Kaliumrhodanid - gelöst in 50 ml Wasser.
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Nach Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 550C lMßt man langsam auf
Raumtemperatur abkühlen. Nach 15 h wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Isopropanol
umkristallisiert.
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Man erhalt 33,0 g ( 75% d. Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-3-äthyl-3-methyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
vom Schmelzpunkt 130-131°C.
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Beispiel 2 Verfahrensvariante (b)
Zu einer Suspension von 53,5 g (0,2 Mol) 3-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid
(53,3 proz. bez. auf Base) in 800 ml (0,2 Mol) 0,25 m Salzsäure gibt man bei Raumtemperatur
19,4 g (0,2 Mol) Kaliumrhodamid und 11,6 g (0,2 Mol) Aceton und riihrt 15-20 h bei
Raumtemperatur. Während sich das Hydrazin-hydrochlorid allmählich auflöst, fällt
das Reaktionsprodukt als dicker Niederschlag aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 600C getrocknet.
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Man erhält 41,5 g (86%) l-(3-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,2,4-triazolidin-5-thion
vom Schmelzpunkt 1640C (Zers.).
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Beispiel 3 Verfahrenvariante (-1
52,0 g (0,2 Mol) 92,4 porz. 4-Methoxyphenylhydrazin-Nßnatriumsulfonat werden in
400 ml Wasser suspendiert, 16,2 g (0,2 Mol) Natriumrhodamid und 11,6 g (0,2 Mol)
Aceton zugegeben und 400 ml (0,2 Mol) 0,5 m Salzsäure bei Raumtemperatur zugetropft.
Das Sulfonat löst sich allmählich auf, während das Reaktionsprodukt langsam ausfällt.
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Die Mischung wird 15-20 h bei Raumtemperatur gerührt,
der
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet.
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Man erhält 23,8 g (50,2%) 3,3-Dimethyl-l-(4-methoxyphenyl) l,2,4-triazolidin-5-thion
vom Schmelzpunkt 1650C (Zers.).
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Analog - nach allen drei Verfahrensvarianten - können die Beispiele
der Tabelle 1 hergestellt werden.
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Tabelle 1
| Beispiel R¹ R² R³ Fp °C |
| Nr. |
| 4 C6H5 CH3 CH3 135-136,5 |
| 5 C6H5 C2H5 C2H5 118-119 |
| 6 C6H5 C3H7 C3H7 143,5-144,5 |
| 7 C6H5 -(CH2)4- 133,5-134 |
| 8 C6H5 -(CH2)5- 157 |
| 9 C6H5 C2H5 CH3 109-110 |
| 10 C6H5 C6H5 CH3 146-147 |
| 11 4-CH3-C6H4 C2H5 C2H5 138-139 |
| 12 4-CH3-C6H4 C2H5 CH3 127-128 |
| 13 CH -CH2)- 153-154 |
| 14 CH3 CH3 CH3 124-126 |
| 15 CH3 C2H5 CH3 104-106 |
| 16 CH3 C6H5 CH3 165-166 |
| 17 4-CH3-C6H4 C3H7 CH3 112-114 |
| 18 4-Cl-C6H4 C2H5 C2H5 156-157 |
| 19 3-NO2-C6H4 CH3 CH3 177-178 |
| 20 4-CH3-C6H4 CH3 CH3 161-162 |
| 21 4-Cl-C6H4 CH3 CH3 161-162 |
| 22 4-N2HSO2-C6H4 CH3 CH3 168-170 |
| 23 3-HOOC-C6H4 CH3 CH3 189 |
Tabelle 1 (Fortsetzung)
| Beispiel R1 R2 R3 Fp °C |
| Nr. - |
| 24 3,4-Cl2-C6H5 CH3 CH3 168-168,5 |
| 25 3-Cl-4-CH3-C6H3 CH3 CH3 157-158 |
| 26 2-Cl-C6H4 CH3 CH3 173-174 |
| 27 3-Cl-4-CH3O-C6H5 CH3 CH3 172-173 |
| 28 4-F-C6H4 CH3 CH3 165-166 |
| 29 C6H5-CH(CH3) CH3 CH3 152-152,5 |
| 30 2-CH3-C6H4 CH3 CH3 161-162 |
| 31 4-Cl-C6H4-CH2 CH3 CH3 181-181,5 |
| 32 4-HOOC-C6H4 CH3 CH3 191-191,5 |
| 33 C6H5 C4H9 CH3 152-153 |
| 34 C6H5 C5H11 CH3 115-117 |
| 35 C6H5 C6H5-CH2-CH2 CH3 126-128 |
| 36 C6H5 C6H5 C2H5 160-161 |
| 37 C6H5 -(CH2)6- 160-162 |
| 38 C6H5 C3H7 CH3 112 |
| 39 C6H5 (CH3)2CH CH3 130,5 |
| 40 C6H5 (CH3)3C CH3 167 |
| 41 C6H5 (CH3)2CH-CH CH3 136,5 |
| 42 C6H5 H CH3 96,5 |
| 43 C6H5 H C2H5 125 |
| 44 C6H5 H C3H7 125,5 |
| 45 C6H5 H (CH3)2CH 130 |