DE1695656C3 - - Google Patents

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DE1695656C3
DE1695656C3 DE1967R0047487 DER0047487A DE1695656C3 DE 1695656 C3 DE1695656 C3 DE 1695656C3 DE 1967R0047487 DE1967R0047487 DE 1967R0047487 DE R0047487 A DER0047487 A DE R0047487A DE 1695656 C3 DE1695656 C3 DE 1695656C3
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phenyl
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Andre Dr.-Ing. Les Lilas Allais
Jean Coeuilly-Champigny Meier
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Description

Die Erfindung betrifft l-AlkyI-4-aryl-2(l H)-chinazolinone der allgemeinen Formel I
(D
in der R ein Chloratorn oder eine Methoxygruppe in Stellung 6 oder 7, X einen Methyl- oder Äthylrest und Y einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bemerkenswerte physiologische Eigenschaften, insbesondere als antiinflammatorische Mittel und/oder Analgetika. Man verwendet sie bei der Behandlung von inflammatorischem Rheumatismus, bei Wirbelsäulenversteifung, bei Arthrosen und Gelenkkrankheiten. Sie sind nichtsteroidische, sehr wirksame antiinflammatorische Mittel, die bemerkenswert gut verträglich und frei von mit Cortisonmitteln verbundenen Effekten sind.
S;e ziehen keinen der Sekundäreffekte nach sich, die antiinflammatorische nichtsteroide Mittel aufweisen. Sie bringen weder Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen, Magenerkrankungen noch Darmsc1 ;imhaulreizungen mit sich. Sie rufen keine Blutbh. .ränderung mehr hervor. Sie können an Kranke verabreicht werden, bei denen sich bereits Nieren- oder Herzerkrankungen oder Sensibilisierungserscheinungen gegenüber Pyrazolabkömmltngen gezeigt haben. Sie bringen keine Sedations- oder Hypnosewirkungen mehr mit sich.
Schließlich sind sie bei der Humantherapie bemerkenswert aktiv im Gegensatz zu anderen Derivaten, die bei pharmakologischen Tests aktiv und in der Humanmedizin ohne Akiivität sind.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
Antiinflammatorische Wirkung
Test mit Naphthoylheparamin
Da3 Prinzip des angewandten Tests ist durch R. Jequier et coil, in »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 152, 15 (1954), beschrieben.
Es besteht in der Verabreichung von 0,5 mg Naphthoylheparamin durch einmalige Injektion in eine der Hinterpfoten von Ratten von etwa 150 g Gewicht unter Bildung eines Entzündungsödems.
Die untersuchten Produkte werden in wäßriger Suspension I Stunde vor der die Reizung hervorrufenden Injektion buccal verabreicht.
Das Volumen der Pfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Reiz-Injektion gemessen. Die Zunahme des Volumens der Pfote stellt ein MaD für das
Ausmaß der Entzündung dar.
Man bestimmt anschließend die Dosis DA4O, d. h. die Dosis, die das Ausmaß der Entzündung um
bezogen auf Vergleichstiere, verringert.
Die Testergebnisse sowie die Ergebnisse der akuten Toxizität (ausgedrückt als DL») sind in der folgenden Tabelle in Gegenüberstellung mit den für Phenylbutazon erhaltenen Ergebnissen zusammengefaßt
R X izon Y DA40 DL50 Therapeutischer I
mg/kg mg/kg (oral) incicx Beispiel 1
6-Cl CH3 -C6H5 10 1500 150 Tabelle, 4. Verbindung
6-Cl CH3 -C6H4-CH3 10 1700 170 Tabelle, 1. Verbindung
6-OCH3 CH3 -C6H5 10 1850 185 Beispiel 4
7-CI CH3 -C6H5 15 2400 160 Beispiel 4,2. Verbindung
6-Cl C2H5 -C6H5 10 1700 170 Tabelle, 3. Verbindung
6-Cl CH3 -C6H4Ci 10 1600 160 Beispiel 5
6-Cl C2H5 -C6H4-CH3 15 >2500 167 Beispiel 3
6-OMe CH3 -C6H4Cl 12 2000 166 Tabelle, 5. Verbindung
6-Cl CK, -C6H4F 13 2100 160
Phenylbut 5 700 140
Die erfindungsgemäßen Chinazolinone werden auf buccalem, transkutanem oder auf lokalem Weg durch topische Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg verwendet.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme verpackt sind. Tabletten, Dragees, Kapseln. Suppositorien, Salben, Cremes, jo Sprühformuüerungen oder topischen Pulverformulierungen angeboten-werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie injizierb; re Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, K. 'sein, Suppositorien, Salben, Cremes, Sprühformulierungeii und topische Pulverformulierungen, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Bis jetzt waren solche am Stickstoff in 1-Stellung substituierte Chinazolinone nicht bekannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel Il
NH2
(II)
in der R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat, das die Struktureinheit N-C-O enthält, kondensiert und das so v, erhaltene Chinazolinon der allgemeinen Formel III
(III)
in der R und Y die obige Bedeutung haben, erst mit einem basischen Mittel und dann mit einem Derivat der
allgemeinen Formel X-Q, in der X die vorstehende Bedeutung hat und Q ein Halogenatom, eine Sulfatgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylsulfonatgruppe bedeutet, umsetzt oder ein am Stickstoff durch die Gruppe X substituiertes o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel IV
NH
O
I Y
in der R und Y die obige Bedeutung haben, mit dem die Struktureinheit N-C-O enthaltenden Kohlensäurederivat kondensiert.
Die Durchführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:
Zu den Reaktionspartnern, die man mit dem o-Aminobenzophenon II kondensiert, gehören vorzugsweise Harnstoff oder in situ gebildete Cyansäure, wobei man ein Alkalimetallcyanat, vorzugsweise Kaliumcyanat, einsetzt und in saurem Milieu bei gemäßigten Temperaturen im Bereich von 50 bis 6O0C arbeitet. Als Reaktionspartner kommen ferner z. B. ein CarbamidsäureesteroderCarbamylchlorid in Frage.
Die Kondensation des o-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit Harnstoff wird vorzugsweise durch Mischen dieser Verbindung mit dem Harnstoff durchgeführt. Sodann erhitzt man. Eine Temperatur im Bereich von 2000C und eine Erhitzungszeit von 15 bis 30 Minuten ergeben im allgemeinen befriedigende Ergebnisse. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und das rohe Chinazolinon der allgemeinen Formel III wird gereinigt.
Das basische Agens, das man mit dem Chinazolinon der allgemeinen Formel III reagieren läßt, ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid und insbesondere Natriumhydrid. Man kann auch andere basische Agentien, wie Natrium, Natriumamid, Nalriumäthylat oder selbst Natriumhydroxyd, verwenden. Bei Verwendung eines Alkalimetallhydrids arbeitet man vorteilhaft in Dirne
thylformamid. Diese Arbeitsweise erfolgt bequem bei Raumtemperatur.
Der Reaktionspartner X-Q, der mit dem Alkalisalz des Chinazolinons der allgemeinen Formel III kondensiert wird, ist vorzugsweise ein Halogenderivat (Q = Halogen), Diese Reaktion erfolgt vorteilhaft bei Raumtemperatur.
Die Mshrzahl der o-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen. Nachstehend ist im Detail die Herstellung des noch nicht in der Literatur beschriebenen 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenons angegeben:
Stufe A:
konzentriert sie dann unter reduziertem Druck zur Trockne, Man erhält so 6,2 g 2-Amino-5-methoxy 3'-chlorbenzophenon.
Eine Probe dieses Produkts wird aus Methanol kristallisiert, F=86° C.
Analyse: C14H,2C1NO2=261,71.
Berechnet: C64,25, H 4,62, Cl 13,55, N 5,35%;
gefunden: C 64,2, H 4,7, Cl 13,5, N 5,3%.
IO
15
2-Acetamide-5-methoxy-3'-chIorbenzophenon
Man stellt eine ätherische Lösung von m-Chlorphenylmagneshimbromid auf folgende Weise her. Zu 1,45 g blankgemachtem Magnesium, das von 10 ecm Äthyläther bedeckt ist, fügt man unier inerter Atmosphäre eine Lösung von 6,95 ecm m-Chlorbenzol in 10 ecm 2Ö Äthyläther. Nach 30 Minuten Rückfluß ist der Angriff des Magnesiums vollständig.
Sodann löst man unter inerter Atmosphäre 9,05 g 2-Methyl-6-methoxy-3,1-benzoxazin-4-on (unter Anwendung des Verfahrens von Morrisson und Mulholland, »Soc.«, 2702 [1958] hergestelltes Produkt) in einer Mischung von 100 ecm Benzol und 40 ecm wasserfreiem Äther. Man führt dann bei 00C die vorstehend hergestellte ätherische Lösung von m-Chlorphenylmagnesiumbromid ein und läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dann Eis und verdünnte Salzsäure zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren, wäscht sie erst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Man erhält so 163 g 3d rohes 2-Acetamido-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B:
2-Amino-5-methoxy-3'-chIorbenzophenon
In eine Mischung von 100 ecm Methanol und 35 ecm Salzsäure (22° Βέ) führt man die vorstehend erhaltenen 16,3 g rohes 2-Acetamido-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon ein, bringt die Reaktiousmischung zum Sieden und behält das Sieden 3 Stunden bei. Man kühlt, entfernt das Methanol durch Konzentrieren unter reduziertem Druck, fügt Wasser zu, extrahiert mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extrakte, die man erst mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser wäscht. Die ätherische Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert Das erhaltene Rohprodukt wird über das Pikrat gereinigt. Hierzu wird es in siedendem Äthanol gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 10,8 g Pikrinsäure, kühlt, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 12 g Pikrat des 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenons, F= 164° C.
6fl
Berechnet: C48.9, H 3,1, Cl 7,2, N 11,4%;
gefunden: C49.5, H 3,2, Cl 7,2, N 11,3%.
Die Gesamtmenge des erhaltenen Pikrats wird mit einer wäßrigen l.ithiumhydroxydlösung in Anwesenheit von Äthyläther versetzt. Man rührt, trennt die ätherische Phase chirch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
1 -Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[l H]chinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = Phenyl, R=6-Chlor)
Stufe A:
4-Phenyl-6-chlor-2[lK]ch;.nazo!inon
a) Durch Kondensation mit Kaliumcyanat in Essigsäuremilieu
Zu 58 ecm Essigsäure gibt man 11,6 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem von Dippy und Moss, »J. Chem. Soc«, S. 2205 bis 2210 [1952] beschriebenen Verfahren) und 4,4 g Kaliumcyanat, erhitzt 15 Stunden auf 55° C und gießt in Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser, dann mit Äther und trocknet ihn. Man erhält so 7,5 g Rohprodukt. Durch Extrahieren der Mutterlaugen mit Methylenchlorid und anschließendes Konzentriere.·: zur Trockne erhält man darüber hinaus 1,5 g Rohverbindung, das sind insgesamt 9 g, die man aus Butanol kristallisiert. Man erhält 7,2 g 4-Phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 318° C; dieses Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Aceton ziemlich löslich, in Alkohol, Benzol und Chloroform wenig löslich, in Wasser und Äther unlöslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum bei 233 πιμ(ε = 40 700;
Inflexion bei 265 ιημ(ε = 9 250)
Maximum bei 365 Γημ(ε = 4 650)
Dieses Produkt ist identisch mit dem auf anderem Weg von Sulkowski und Childress, »J. Org.«, 27, S. 4424 (1962) erhaltenen Produkt, F=312° C.
b) Durch Kondensation mit Harnstoff
Man mischt 80 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 20 g Harnstoff. Man bringt die Mischung auf 195°C und behält diese Temperatur 25 Minuten bei. Man kühlt die Reaktionsmischung, teigt mit Petrolätner (Kp = 60 bis 80°C) an and kristallisiert dann das erhaltene Produkt aus Butanol. Man erhält so 44 g 4-Phenyl-6-chlor-2[1 H]chinazolinon, F = 318°C, identisch mit dem im Absatz a) der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Produkt.
Stufe B:
1 -Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[1 H]chinazolinon
Mim misch1 7,50 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Vaselinöl mit 570 ecm Dimethylformamid, fügt langsam unter Beibehaltung einer Temperatur von bis 25°C eine Suspension von 40 g 4-Phenyl-6-chlor-2riHlchinazolinon in 915 ecm Dimethylformamid zu
und rührt 30 Minuten, fügt dann eine Lösung von 20 ecm Methyljodid in 100 ecm Dimethylformamid zu und läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, fügt Wasser zu, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser, dann mit Äther und kristallisiert ihn aus Äthanol; man erhält 27 g
1-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[1H]chinazolinon,
F = 220° C.
A.nalyse:C,5HnClN2O = 270.72.
Berechnet: C 66,54, H 4.09. Cl 13,10, N 10.35%:
gefunden: C66.6. H4.I. Cl 13.4, N 10.1%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum bei 234 ιημ(ί = 46 100)
Inflexion bei 267 πιμ(Ε = 8 600)
Maximum bei 368 ιτιμ (ε = 5 120)
Beispiel 2
l-Methy!-4-phenyl-6-chIor-2[l H]chinazolinon
Man kann das l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[l HJchinazolinon gemäß folgender Variante erhalten:
In 100 ecm Essigsäure erhitzt man 10 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem von Bell, Sulkowski et coil, »J. Org. Chem.«, 27, S. 566 [1962] beschriebenen Verfahren) und 3,6 g Kaliumcyanat 16 Stunden auf 55°C, kühlt, gießt in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, den man mit Äther wäscht, und kristallisiert aus Äthanol. Man erhält 5 g 1-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[IH]chinazolinon, identisch mit dem in Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Produkt.
Beispiel 3
l-MethyM-m-chlor-phenyl-e-methoxy-
2[lH]chinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = m-Chlorphenyl, R = 6-Methoxy)
Stufe A:
4-m-Chlor-Dhenvl-6-methoxv-2Tl Hlchinazoünon
Zu 40 ecm Essigsäure gibt man nacheinander 4 g auf die oben beschriebene Weise erhaltenes 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon und 1,55 g Kaliumcyanat. rührt 15 Stunden bei 58°C, fügt weitere 135 g Kaliumcyanat zu und rührt nochmals 3 Stunden bei 58=C. Man fügt Wasser zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 4J2 g
4-Chlor-phenyl-6-methoxy-2[lH]chinazolinon,
F = 228° C.
Analyse: CsHnQN2O2 = 286Λ
Berechnet: C6233, H3,87, N9,77, Cl 1237%;
gefunden: C62Ä H 33, N 9,5, Cl 12^%.
Stufe B:
l-Methyl-^m-chlor-phenyl-e-methoxy-2[1 H]chinazolinon
Zu 100 ecm Dimethylformamid gibt man 4 g 4-m-Chlor-phenyl-6-methoxy-2[1 H]chinazolinon und anschließend 0,74 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Vaselinöl. Man rührt 3 Stunden und erhält 305 ecm Wasserstoff. Man fügt diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,15 ecm Methyljodid in 5 ecm Dimethylformamid zu, rührt 2 Stunden, entfernt das Dimethylformamid unter reduziertem Druck, fügt
Wasser zu. rührt, extrahiert die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, imeknei sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, und man erhält so 1,89 g 1 -Methy!-4-m-chlor-phenyl-6-methoxy-2[l HJchinazolinon, F=199°C.
Analyse: C„,HnCIN2O2 = 300.5.
Berechnet: C63.90, H 4,36. Cl 11,79. N 9,32%;
gefunden: C 64.2, H 4.4, Cl 11,8. N 9.0%.
Beispiel 4
l-Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[1H]chinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = Phenyl. R = 7-Chlor)
Stufe A:
4-Phenyl-7-chlor-2[IH]chinazolinon
Man mischt 15 g 2-Amino-4-chlor-benzophenon (unter Anwendung des Verfahrens von L. H. Sternbach, »j. Org.«, 27, 3781 [1962] hergestelltes Produkt) mit 3,9 g Harnstoff und taucht den diese Mischung enthaltenden Behälter in ein Metallbad von 2200C. Nach 40minütigem Erhitzen bringt man das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur, teigt den gebildeten Feststoff in der Wärme mit Äthanol an und erhält 8 g rohes 4-Phenyl-7-chlor-2[1 H]chinazolinon, F = 286 bis 287°C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird
Analyse: C14H9N2OCI = 256.69.
Berechnet: C65.50, H 3,53, N 10,92, Cl 13,81%;
Ji gefunden: C 65,8, H 3,6, N 10,9, Cl 13,5%.
Stufe B:
1 -Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[1 H]chinazolinon
4» Zu 26 ecm Dimethylformamid gibt man 1,31 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Vaselinöl, fügt uaiiii irmci iiai'u i Siuiiuc bei Rauiiuciiipci aiui cmc Lösung von 7 g 4-Phenyl-7-chlor-2[lH]chinazoIinon in 100 ecm Dimethylformamid zu. rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden und 30 Minuten bei 500C und erhält 720 ecm Wasserstoff. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4,65 g Methyljodid in 8 ecm Dimethylformamid zu. Man läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, konzentriert ur'er reduziertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, und man erhält 4,8 g
1 -Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[l HJchinazolinon,
F= 1900C.
Analyse: Ci5HnN2OC] = 270,72.
Berechnet: C 6634, H 4,09, N 1035, Cl 13,10%;
gefunden: C 663. H 4,4, N 10,2, Cl 13,0%.
Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von 4-PhenyI-6-chIor-2[l HJchinazolinon, mit Äthyljodid das 1 -ÄthyI-4-phenyl-6-ch!or-2[1 H]chinazolinon, F = 168° C Analyse:
Berechnet: C67.49, H 4,60, N 9,84, CH2,45%;
gefunden: C 67,6, H 43, N 93, CIl 23%.
Beispiel 5
IO
Stufe B:
I -Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[l H]chinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X
= CH2CHj, Y = o-Tolyl, R = Cl in Stellung 6)
Stufe A:
4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Man mischt 9,4 g 2-Amino-5-chlor-2'-methyl-benzophenon und 3,84 g Kaliumcyanat mit 95 ecm Essigsäure, rührt und erhitzt 16 Stunden auf 56°C, gießt die erhaltene Lösung in eine Eis/Wasser-Mischung, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 75° C im Vakuum löst den Rückstand in 300 ecm Methanol unter Rückfluß, behandelt mit Kohle, filtriert in der Wärme und destilliert 230 ecm des Lösungsmittels ab, kühit i Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet bei 75"C im Vakuum. Man erhält so 4,87 g Rohprodukt, F = 263°C. Durch Konzentrieren der methanolischen Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,735 g, das ist eine Gesamtausbeute von 54%. Zur Analyse reinigt man das 4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon durch Umkristallisieren aus Toluol unter Erwärmen und Abkühlen.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F = :O7bis268°C.
Analyse: C5HIiClN2O = 270,6.
Berechnet: C66.54, H4.10, N 10,35, Cl 13,10%;
gefunden: C 66,3, H 4,3, N 10,5, Cl 12,9%.
Das Ausgangsprodukt, 2-Amino-5-chlor-2'-methylbenzophenon, kann gemäß dem von Sternbach, »J. Org.«, 27,3781 (1962) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Man löst 3,63 g 4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon ι in 80 ecm Dimethylformamid, fügt 680 mg einer 50%igen öligen Natriumhydridsuspension zu, rührt 20 Minuten und erhält 310 ecm Wasserstoff; man fügt 2,73 g Äthyljodid zu, rührt 3 Stunden, führt erneut 1,9 g Äthyljodid ein und rührt 19 Stunden und 30 Minuten,
κι dann destilliert man im Vakuum zur Trockne, fügt zu dem Rückstand Eis zu, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man teigt den Rü:kstand mit Petrolälher an und trocknet ihn, löst den Rückstand in 25 ecm Essigsäureäthylester unter Rückfluß, behandelt
i") mit Kohle, filtriert in der Wärme, kühlt während I Stunde mit Eis, wäscht mit eisgekühltem Essigsäureäthylester und trocknet im Vakuum. Man erhält so 1,83 g rohres i-athyiiertes Produkt, das man durch erneutes Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester reinigt; man
-Ό erhält 1,44 g l-Äthyl^-o-tolyl-e-chlor^
non (Ausbeute 36%), F = 174 bis 175°C.
Das l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon fällt in Form klarer gelber Nadeln an, die in dem größten Teil der gewöhnlichen organischen Lösungsmittel löslich, in
2) Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C7Hi5CIN2O = 298,77.
Berechnet: C 68,34, H 5.06, Cl 11,87, N 938%;
gefunden: C68.3, H 5.1, Cl 12,0, N9,2%.
ill Ausgehend von verschiedenen o-Aminobenzophenonen erhält man auf zu der vorstehend beschriebenen analogen Weise ebenfalls die entsprechenden Ni-H-Chinazolinon-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Herstellungsweisen und Eigenschaften in der folgenden Tabelle zusammengefaßt ■=· J. Der Reaktionspartner zur Einführung des Substituenten X in den erhaltenen l-Methy'-chinazolinonen ist in allen Fällen Methyljodid.
Ausgangsmaterial und Erhaltene NiH-Chinazolinone: F Erhaltene NiX-Chinazolinone: F
Verfahrea nach dem es Substituenten und Namen Substituenten und Namen
hergestellt wurde
Y R CQ XY R CQ
2-Amino-5-methoxybenzophenon (Sternbach,
»J.Org.«, 27, 3781 [1962])
2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon (Sternbach,
»J. Org.«, 26, S. 4488)
2-Amino-4\5-dichlorbenzophenon (Sternbach,
»J.Org.«, 26, S.4488)
2-Amino-5-chlor-2'-methylbenzophenon
(Sternbach et coll., »J. Org.«,
27, 3781 [1962])
Pheny'i 6-Methoxy
4-PhenyI-6-methoxy-
2[1H] chinazolinon
o-Chlor- 6-Chlor
phenyl
4-o-Chiorphenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
p-Chlor- 6-Chlor
phenyl
4-p-Chlorphenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
o-Tolyl 6-Chlor
4-o-TolyI-6-chlor- bis
2[lH]chinazolinon
Methyl Phenyl 6-Methoxy
1 -Methyl^-phenyl-e-methoxy-2[1 H]chinazolinon
Methyl o-Chlor- 6-Chlor
phenyl
l-Methyl^-o-chlorphenyl-ö-chlor-2[1 H]chinazolinon
Methyl
6-Chlor
p-Chlor-
phenyl
l-Methyl^-p-ohlorphenyl-ö-chlor-2[lH]chinazolinon
Methyl o-Tolyl 6-Chlor
1 -Methyl^-o-tolyl-ö-chlor-2[lH]chinazolinon
Auf die vorstehend beschriebene analoge Weise erhält man ebenfalls das folgende Chinazolinon der allgemeinen Formel I:
l-Methyl-4-p-fluor-phenyl-6-chior-2[l H]chinazolinon, F = 236° C.

Claims (3)

1 Patentansprüche:
1. l-Alkyl-4-aryl-2(l H)-chinazolinone allgemeinen Formel I
(D
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygjuppe in Stellung 6 oder 7, X einen Methyl- oder Äthylrest und Y einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
(H)
in der R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat, das die Struktureinheit N-C-O enthält, kondensiert und das so erhaltene Chinazolinon der allgemeinen Formel IH
(III)
in der R und Y die obige Bedeutung haben, erst mit einem basischen Mittel und dann mit einem Derivat der allgemeinen Formel X-Q, in der X die vorstehende Bedeutung hat und Q ein Halogenatom, eine Sulfatgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylsulfonatgruppe bedeutet, umsetzt oder ein am Stickstoff durch die Gruppe X substituiertes o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R und Y die obige Bedeutung haber mit dem die Sirukturcinheii N -C-O enthaltenden Kohlensäurederivat kondensiert.
3. Therapeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägermitteln.
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