DE2656468A1 - N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2656468A1 DE19762656468 DE2656468A DE2656468A1 DE 2656468 A1 DE2656468 A1 DE 2656468A1 DE 19762656468 DE19762656468 DE 19762656468 DE 2656468 A DE2656468 A DE 2656468A DE 2656468 A1 DE2656468 A1 DE 2656468A1
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Max Dr Rer Nat Thiel
Otto-Henning Dr Rer N Wilhelms
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Description

S^NiH-C-C-O-X '
in der
R,, R-, R3, R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen Phenyl-, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl*- oder einen niederen Alkoxy-Rest, die Nitro- oder Tri fluorine thy !gruppe, oder R„ und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, und
X Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß X eine Äthylgruppe bedeutet, R,, R«, R3 und R^ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung
von Arzneimitteln mit antiallergischer Wirkung.
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Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I1 sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung solcher Präparate, wobei für den Fall, daß X Wasserstoff bedeutet, die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in der Form von anorganischen Salzen, vorzugsweise von Alkali-Metallen, oder von organischen Salzen vorzugsweise von Ammonium-Salzen Anwendung 'finden.
Unter "niederer Alkyl"- und "niederer Alkoxy-Rest" der Substituenten R,, R^, R,, R. und X sind Reste mit 1 - 6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Insbesondere findet bei dem niederen Alkylrest für den Substituenten X die Äthylgruppe Verwendung.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor und Brom zu verstehen, vorzugsweise Chlor.
Die niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylreste der Substituenten R,, R?, R- und R4 sollen vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl oder tert. Butylgruppe bedeuten.
Es wurde gefunden, daß die neuen N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-Derivate der Formel I bei parenteraler und auch peroraler Gabe eine ausgeprägte antiallergische Wirkung aufweisen, wie sie im pharmakölogischen Test der passiven cutanen Anaphylaxie (PCA-Test) in vivo bei Ratten nachgewiesen werden kann. Die Hemmpotenz dieser Substanzklasse kann auch in vitro an Hand der Antigen-induzierten Mastzellendegranulation überzeugend dargestellt werden.
Aus der Literatur ist der unsubstituierte Vertreter der erfindungsgemäßen Substanzklasse I bekannt, und zwar der N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-äthylester (vgl. P.A. Petjunin, Zh. Obshch. Khim. 34 (1), 28-32[l964]), Für diesen Äthylester wird jedoch
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keine therapeutische Verwendung bzw. Wirksamkeit angegeben, lediglich seine Verwendung als Zwischenprodukt zur Herstellung von N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-hydrazid, einem Antituberkulose-Mittel.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmazeutisch verwertbarer Substanzen z.B. neuen N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-hydraziden mit Antituberkulose-Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
0 ° (I)
NH-C-C-O-X '
in der
R1, R2, R3, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen Phenyl-, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl- oder einen niederen Alkoxy-Rest, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, oder R0 und R, zusammen eine Methylendioxygruppe, und
X Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, . wobei für den Fall, daß X eine Äthylgruppe bedeutet, R,, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
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sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, vorzugsweise in dem man eine 2-Aminobenzthiazol-Verbindung der allgemeinen Formel II.
in der
R1 , R„, R„.und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxalsäure-Derivat der allgemeinen Formel III
Y-C-C-OX
Il H (III),
0 O
in der
X. die oben angegebene Bedeutung hat, und Y einen niederen Alkoxyrest oder Halogen darstellt,
odejr einem Salz dieses Derivats
umsetzt,
wobei die entstehenden Oxamidsäure-Derivate der Formel I, in der X Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten^oder deren Salze als Zwischenprodukte durch an sich bekannte Methoden der Veresterung bzw. Verseifung wechselseitig ineinander übergeführt werden können, während freie Carbonsäuren der Formel I, in der X Wasserstoff bedeutet, in spezieller Verfahrensvariante aus"dem tertiären Butylester thermolytisch erhalten werden können.
Weiterhin ist es möglich, Oxamate der Formel I, bei der R-, R„, R3 oder R* Hydroxy oder Alkoxy bedeuten, durch Verätherung bzw. Ätherspaltung wechselseitig ineinander zu
809824/0428 ·
überführen, wobei gleichzeitig eine Umesterung oder Verseifung bei dieser Reaktion stattfinden kann.
Die als Ausgangsverbindung zur Anwendung kommenden 2-Aminobenzthiazole der allgemeinen Formel II sind z.T. neu und werden nach den in der Literatur bekannten Ringschlußreaktionen hergestellt,'indem man vorzugsweise
a) nach der Hugershoff-Reaktion
einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV
NE-C-NH2
in der
R-, R„, R3, R^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, unter Bildung von II dehydrierend cyclisiert, oder
b) nach der Kauf mann-Methode
ein Anilin-Derivat der Formel V
*4
in der
R^, R2, R_, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Orthostellung rhodaniert und gegebenenfalls ohne Isolierung der Thiocyan-Verbindung VI
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-yr-
(VI), • S-CH-
in. der
R,, R«, R_ , R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu 2-Aminobenzthiazolen der Formel II cyclisiert.
Die als Zwischenprodukte benötigten Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV sind zum Teil ebenfalls neu und können nach literaturbekannten Methoden aus den oben genannten Änilinen der allgemeinen Formel V, wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden (Org. Synth. Coil, Vol. III, 735 [1955]).
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Oxalsäure-Derivaten der allgemeinen Formel III erfolgt mit Oxalsäureester-halogeniden, insbesondere Oxalsäureäthylesterchlorid, in aprotischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Pyridin, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur (Methode A). Umsetzungen der 2-Amino-Verbindung der Formel II mit Oxalsäuredialkylestern, wie Oxalsäurediäthylester und oxalsäure-äthyl-tsrt. Butylester, erfolgen vorzugsweise lösungsmittelfrei unter Rückfluß bzw. bei Temperaturen bis ca. 150°C (Methode B). Bei der Verwendung von Oxalsäure-äthyl-tert.butylester entstehen direkt die freien Oxamidsäure-Derivate, da nach dieser Methode B unter den Reaktionsbedingungen 2—Methylpropen-(1) thermo— lytisch abgespalten wird.
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzuführende Umwandlung der Substituenten R,, R2, R_, R4 oder X kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So kann bei-
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spielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, z.B. eine Hydroxygruppe bedeutet, durch entsprechende Alkylierungsmittel in eine Alkoxygruppe umgewandelt werden. Umgekehrt können Alkoxygruppen nach üblichen Methoden in Hydroxygruppen überführt werden. Ferner können Carbonsäureester der allgemeinen Formel I (X=Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (X=Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton)verseift werden. Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest X durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest X umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharaakologisch vertraeglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Katriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Horpholin oder Aethanolamin koennen die Carbonsaeuren mit den. entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsaeuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst. " . . .
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Inj-ektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.&. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges PoIyäthylenaxid)-zur Viskositätsregulierung oder Polyäthylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuxe, hoehermolekulare Fett-Baeuren (vie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fixer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gevuenschtenfalls Geschaiacks- und Sueßstoffe enthalten. Puer die aeusserliche Anwendung koennen die erfindungsgemaeßsen Substanzen I auch in I'orm von Pudern und Saiten verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverfoennigen, physiologisch vertraeglichen Verduennungsmitteln bzw. ueblichen Salbengxundlagen vermischt.
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26564W
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern,, ohne sie 5e<3£>Gfr zu beschränken.
Die Struktur der folgenden Beispiele ist durch CHN-Analyser IR-, UV-, NMR- und Maasenspektrum gesichert. An der Gesamtanalytik werden in den einzelnen Beispielen charakteristische Einzelbestimmungen physikalischer Daten offenbart.
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Beispiel 1
N-(4-Kethoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
Methode A
18.02 g 2-Amino-4-niethoxy~benzth.iazol (O.l'mol) werden in 250 ml Methylenehlorid unter Zusatz von 16.1 ml Pyridin geloest und innerhalb von 15 Minuten "bei 8 - 10*C mit einer Loesung von 15.01 g Oxalsaeureaethylestereiiloricl (12*5 ml / 0.11 mol) in 30 ml Methylenehlorid versetzt.
Anschließend ruehrt man weitere 20 Minuten bei 100C nach, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Eindampfrueckstand wird danach mit verduennter Salzsaeure (ca. 0.5 N) ausgeruehrt und der Feststoff durch Absaugen isoliert. Man waescht mit verduennter Salzsaeure und Wasser nach, trocknet (Rohausbeute 27.8 g, Pp. 173-174-0C) und kristallisiert aus Nitromethan um.
Man erhaelt 24.8 g des gewuensehten Produkts vom Pp: 174-175°C.
Ausbeute: 88,47 $ der Theorie.
Die Struktur ist durch CHN-Analyse, IR-, TJV-, HMR- und Massen-Spektrum
(MG. 280) gesichert. _ ,.
Methode B
18.02 g 2~Amino-4-niethoxy-benzthiazol (O.l mol) werden in 135 ^l Oxalsaeürediaethylester (l mol) 4 Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Man filtriert heiß, saugt nach dem Abkuehlen den Niederschlag ab, waescht mit kaltem Alkohol nach und kristallisiert aus Nitromethan um. Es werden 18.1 g (64.6 <fo der Theorie) des gewuenschten Produkts vom Schmelzpunkt 175·C erhalten.
Im IR-Spektrum erweist sich die Identitaet mit der nach Methode A erhaltenen Substanz (u.a., Carbonylbanden bei 1705 cm""1 [5·87λι] und 1740 cm"i [5*75yu]}.
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Beispiel 2
]T~(4-Methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure / Fatriumsalz
Methode A
a) 5 g des im Beispiel 1 "beschriebenen Aethylesters (O.OI78 raol) werden in 150 ml Wasser suspendiert und innerhalb 45 Minuten bei Raumtemperatur mit 17»8 ml 1 F Natronlauge versetzt. Man filtriert nach zveistuendigem Kachruehren und isoliert durch Gefriertrocknung· das Fatriumsalz der Oxamidsaeure als Rohprodukt. Danach wird die Substanz in 100 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und durch Zugabe von 2'BT Salzsaeure die gewuenschte Saeure in Freiheit gesetzt. Man erhaelt nach dem Trocknen 5·05 S (68 io der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 223-2250C.
t>) 1.2 g der Saeure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 4· 75 Jnl. 1 N Natronlauge neutralisiert. Die klare Loesung wird anschließend gefriergetrocknet. Man erhaelt l.%1g des Matriumsalzes der H-(4-Me thoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure (Wassergehalt 8 fo) mit einem • Schmelzpunkt von 255-256°C (Zers.).
Methode B
5 g 2-Amino-4-methoxy-benzthiazol (0.0277 mol) werden mit 24.13 g Oxaleaeure-aethyl-tert.butylester 2 Stunden auf 15O0G erhitzt. Fach dem Abkuehlen wird der Kolbeninhalt mit Aether verduennt und abgesaugt. Man waescht mit Aether nach und erhaelt 6.17 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 221-223*0, die sich u.a. durch das IR-Spektrum als identisch mit der unter Beispiel 2, Methode A hergestellten F-(4-Methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure erweist»
Ausbeute: 88.3 io der Theorie.
MassenspektnuE gefunden% MG. 252
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Beispiel 3
N-(6-Mei;hQxy-benzthiazol-2-yll-oxanddsaeuTe-aethylester
Vie in Beispiel 1, Methode A beschrieben werden 18.02 g 2~Amino-6-methoxy-benzthiazol (0.1 mol) mit 15·01 g Oxalsaeure-aethylesterchlorid (O.H mol)_ in "280 ml Methylenehlo-rid irii Gegenwart von l6 ml Pyridm umgesetzt. Der Niederschlag wird durch Absaugen i&oliert und mit vexduennter Salzsaeure und Wasser gewaachen. Nach TJmkristallisation aus Essigester verbleiben. 9.1 g Substanz vom Sahmelzpunict 193-1?4°Ο· Das erste Piltrat wird im-Vakuum eingedampft, der Rueckstand mi"t Aether vermehrt-und das Pestprodukt durch Absaugen isoliert. Man waescht mit verduennter Salzsaeure und mit Wasser und kristallisiert nachfolgend aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle um. Es werden weitere 11.7 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 132CC gewonnen. Die Gesamtausbeute an gewuenechtem. Oxamidsaeureaethylester betraegt damit 20.8 g (74.20 io der ThejorfeJ. ·
IR-Spektrum: 1750 cm"* (5·78- /α), 1710 em"1 (5·84 ρ) fuer die Carbony!banden? 327GtCnT1 (3^.06 αϊ) fuer äie ίΓΗ-Bande. Maesenspektrum: MG-. 280.
■ Beispiel 4
N-(6-Methoxy-benathiazol-2-yl)-oxamidsaeure
Gemaeß Beispiel 2» Methode A werden 5 B des unter Beispiel 3 genannten Oxamidsaeureesters (0.0178 mol) in 150 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 17»8 ml 1 K Natronlauge durch zweißtuendiges Euehren bei Zimmertemperatur verseift. Man filtriert- und isoliert das Natriumsalz der gesuchten Oxamidsaeure durch Gefriertrocknung (Pp> 300°C). Ausbeute: 4.1 g (84.01 # der Theorie}.
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2 g des Natriuinsalzes wi-rdcnin 50 ml Wasser geloest und die klare Loesung mit 2 F Salzsaeure bis zu einem pH-Wert von 2 angesaeuert. Den gelben Niederschlag saugt man ab, waescht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum bei 500C. Es werden 1.4 g der freien Oxamidsaeure mit einem Schmelzpunkt von 227-2280C isoliert. Analytisch wird die Struktur u.a. durch das Kernresonanz-Spektrum bewiesen. Masse: 252.
Beispiel 5
N-(6-Aethoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeureaethylester
Gemaeß Beispiel 1, Methode A werden 5·8 g 2-Amino-6-aethoxybenzthiazol (0.O5 mol) und 4·5 8 Oxalsaeureaethylesterchlorid (O.O33 mol) in 85 ml Methylenchlorid unter Zusatz von 4·83 ml Pyridin innerhalb einer Stunde umgesetzt. Man erhaelt 6.7 g des gevuenschten Oxamidesters (76 i<> d. Th.) vom Schmelzpunkt 183-1840C (Mtromethan).
Masse: 294.
Buennschichtchromatogramm: Chloroform:Methanol = 9 s1
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• Beispiel 6 ,
-( 5-Methoxy-benzthiazol-2-yl5-oxainidsaeure-aethyleßter
In Analogie zu Beispiel 1, Methode A werden 18.02 g 2-Amino-5-methoxybenzthiazol (0*1 mol) mit 15·01 g Oxalsaeureaethylesterchlorid (0.11 mol) unter. Zusatz von 16.1 ml Pyridin in 280 ml Methylenchlorid waehrend einer Reaktionszeit von insgesamt 55 Minuten bei 100C timgesetzt. Anschließend saugt man ab, waescht mit Salzsaeure (2 N) und Wasser nach und kristallisiert das Rohprodukt (26.4 g; 94.2 # Ausbeute; Fp: 165-166°C) aus Nitromethan um.
Man erhaelt 22.9 g der Titelverbindung (Ausbeuter 81.7 i° der Theorie) vom Schmelzpunkt l68-l69°C. Gefundenes Molgewicht: 280. IR: 1738 cm*"* (5.77 /u), I698 cm"1 (5.89 /*0 fuer Carbonyl-Banden 3265 cm"1 (3.Ο6 /u) fuer NH-Bande.
Beispiel 7
N-(5-Methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure / Katriumsalz
5 S des in Beispiel 6 beschriebenen Esters (O.OI78 mol) werden gemaeß Beispiel 2 a, b, Methode A in I50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 17.8 ml Natronlauge innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur verseift. Nach Filtration wird die waeßrige Loesung gefriergetrocknet. Man erhaelt 3*4 g des gewuenschten Natriumsalzes (69.7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 3290C; Wassergehalt: 5 $.
Eine Probe des Natriumsalzes wird in Wasser geloest und mit 1 N Salzsaeure versetzt« Die auf diese Weise isolierte Saeure ist analysenrein und hat einen Schmelzpunkt von 228-2290C.
0^824/04
.-VS-
Beispiel 8
U-(7-Isopropyl-4-meth03ty-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
a) 7·Ο3 E Benzoylchlorid (0.05 mol) werden in 25 ml Aceton geloest und bei 15-2O0C mit einer Loesung von 3.8 g (O.O5 inol) Ammonium-rhodanid in 25 ml Aceton versetzt. Zu dieser Loesung tropft man innerhalb 10 Minuten die Loesung von 8.26 g 2-Amino-4-isopropyl-anisol (0.05 raol) in. 25 ml Aceton, erhitzt 4·5 Stunden unter Rueckfluß, gießt den Ansatz auf Eis und erhaelt durch Absaugen aus Zwischenprodukt l-(5-IßOpropyl-2-methozy-phenyl)-3-benzoyl-thioharnstoff, der sich im Duennschichtchromatogramm als genuegend rein fuer die Weiterverarbeitung erweist.
b) Der nach Beispiel 8 a hergestellte N-Benzoyl-thioharnstoff wird in 150 ml Methanol suspendiert und mit 4 S Natriummethylat versetzt. Es tritt sofortige Loesung ein, man ruehrt anschließend eine Stunde bei Haumtemperatur nach, versetzt mit 2 Ef Salzsaeure bis zum pH-Wert 4 - 4·5ι engt im Vakuum ein und verreibt den oeligen Rueckstand mit Ligroin. Das festprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet. Auf diese Weise erhaelt man l-(5-Ißopropyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 109-1110G Die Ausbeute betraegt 8.1 g (72.25 $ der Theorie, besagen auf 2-Amino-4-isopropyl-anisol).
c) Der Thioharnstoff wird nach der Hugershoff-Methode zum substituierten '2-Amino-benzthiazol ringgeschlossen:
7.85 g des nach Beispiel 8 b hergestellten substituierten Phenylthioharnetoffs (Ο.Ο35 mol) werden in 70 ml Chloroform geloest und bei 20-3O0C innerhalb von 5 Minuten mit einer Loesung von 5·7 g Brom (Ο.Ο357 mol) in 10 ml Chloroform versetzt. Unter starker Bromwasserstoffentwicklung wird 45 Minuten zum Rueckfluß erhitzt.
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- 1*6 -
Man laeßt dann abkuehlen, saugt den Niederschlag ab und ruehrt ihn zuerst mit Natriumhydrogensulfit-Loesung und anschließend mit 2 N Natronlauge aus. Der erneut gesammelte Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhaelt 6.4 g (82.26 $> der Theorie) 2-Amino-7-isopropyl-4-methoxy-"benzthiazol vom Schmelzpunkt
d) Zur Herstellung des Oxamats werden 4*45 g des nach Beispiel 8 c hergestellten 2-Amino-benzthiazols (0.02 raol) gemaeß Beispiel 1, Methode A mit 2.99 g Oxalesterchlorid (0.022 mol) in 60 ml Methylenchlorid unter Zusatz von 3·2 ml Pyridin umgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung erhaelt man aus dem Rohprodukt durch Umkristallisation aus Alkohol unter Zusatz von Aktivkohle 4.6 g (71.31 ^) N-(7-Isopropyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 180-1810C.
Maseenspektrum: Molgewicht gefunden 322.
Beispiel 9
N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
a) Gemaeß Beispiel 8 a erhaelt man aus 9·96 g (0.05 mol) 2-Amino-4-phenyl-anisol, 3·8 g (O.O5 mol) Ammonium-rhodanid und 5.8 ml Benzoylchlorid (0.05 mol) in 50 ^l Aceton als Rohprodukt in praktisch quantitativer Ausbeute 1-[(2-Methoxy-5-phenyl)-phenyl]-3-benzoylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 138-142°C.
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- yr -
b) In Analogie zu Beispiel 8 b erhaelt man aus der N-Benzoylverbindung des Beispiels 9 & durch Zugabe von Hatriummethylat zur niethanolischen Suspension 10.68 g (82.79 i° ^er Theorie, "bezogen auf das eingesetzte Anisol-Derivat) l-[(2-Kethoxy-5-phenyl)-phenyl]-thioharnstoff vom Schmelzpmakt 19O-192°C.
c) In Analogie zu Beispiel 8 c erhaelt man nach der Hugershoff-Methode aus 8 g (0.03I mol) des im Beispiel 9 t> beschriebenen Thioharnstoffs mit I.98 ml Brom (O.O388 mol) in 75 ml Chloroform 7.17 g Feststoff vom Schmelzpunkt 187-1900C. Es handelt sich um eine Additionsverbindung des 2-Am^no-4-methoxy-7-phenyl-benzthiazol/Hydrobromids mit 1 mol der freien Base. Durch Nachbehandlung mit vaeßriger Kaliumhydrogencarbonat-Loesung verbleiben 5·82 g des gewuenschten substituierten 2-Aminobenzthiazols vom Schmelzpunkt 202-2040C.
Ausbeute: 73 $ der Theorie.
d) Die Umsetzung zum Oxamat wird nach Beispiel 8 d durchgefuehrt.
Aus 5·8 g (Ο.Ο226 mol) des nach Beispiel 9 c hergestellten 2-Aminobenzthiazols erhaelt man mit 3*95 ml Oxalesterchlorid in 90 ml Methylenchlorid und 5 ml Pyridin 7.45 g (92.38 ^ der Theorie) N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 183-185°C.
Molgewicht gefunden 356·
Weitere Analytik, einschließlich des Kernresonanz-Spektrums, bestaetigt die Struktur.
Beispiel 10
N-(7-t-Butyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethy!ester
Die Herstellung erfolgt nach den im Beispiel 8 a - d beschriebenen Herstellungsvorschriften!
a) l-(5-t-Butyl-2-iuethoxy-phenyl)-3"'benzoyl-thioharnstoff erhaelt man aus 2=Amino-4-t-butylanisol, Ammonrhodanid und Benzoylchlorid in nahezu quantitativer Eohausbeute, Schmelzpunktί l60-l62°C.
b) l-(5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wird durch alkalische Debenzoylierung des im Beispiel 10 a beschriebenen Benzoylthioharnstoffs mit verduennter Natronlauge oder methanolischer Hatrium-methylat-Loesung in 75proz. Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Anisol-Derivat, erhalten. Fp: 166-167°C.
c) Nach der Hugershoff-Reaktion erhaelt man gemaeß Beispiel 8 c aus 4»76 g (0.02 mol) des nach Beispiel 9 "b hergestellten Phenylthioharnstoffs mit 3.27 g Brom (0.0204 mol) in 40 ml Chloroform 4.1 g (86,86 fo der Theorie) 2-Amino-7-t-butyl-4-methoxy-benzthiazol vom Schmelzpunkt 225-2260C.
d) In Analogie zu Beispiel 1, Methode.A werden 3·54 g (O.OI5 mol) des nach Beispiel 10 c hergestellten 2-Amino-benzthiazols mit 2.25 g Oxalesterchlorid in 45 ml Methylenchlorid und 2.4 ml Pyridin umgesetzt. Man erhaelt nach ümkristallisation des Rohprodukts aus Alkohol 3·5 g (69^44 <fo der Theorie) N-(7-t-Butyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamid-Baeure-aethylester vom Schmelzpunkt 181-1820C. Massenspektrum: Molgewicht gefunden 336. W (MeOH): 308 nyu log£ 4.Ο4 .
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• / ■
- Iß -
Beispiel 11
ii~(4.7-Mmethoxy-ben2thiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
Die Herstellung erfolgt nach den im Beispiel 8 a - d gegebenen Vorschriften:
a) l~(2f 5-Dimethoxy-phenyl)-3-benzoyl-thioharnstoff erhaelt man aus 2j 5-Dimethoxyanilin, Benzoylchlorid und Ammonium-rhodanid (Molverhaeltnis 1:1:1) in Aceton.
Das praktisch quantitativ anfallende Rohprodukt hat einen Schmelzpunkt von 140-1440C.
b) l-(2/5-Dimethoxy-phen3'-l)-thiohamstoff wird aus dem in Beispiel 11 a beschriebenen Rohprodukt durch Behandlung mit methanolischem liatriumraethylat hergestellt. Aus 15·! g 2f 5-Dimethoxyanilin (0.1 mol) werden I3.I2 g (6I.9 <fo der Theorie) des gewuenschten Thioharnstoffe vom Schmelzpunkt 16O-162°G isoliert.
c) Durch Hugershoff-Ringschluß erhaelt man aus 12 g (O.O56 mol) des unter Beispiel 11 b beschriebenen Thioharnstoffs mit Brom in Chloroform 9.4I g (79·54 i° der Theorie) 2-Amino-4j7-dimethoxy-benzthiazol vom Schmelzpunkt 210-2130C.
d) 7 S des Amino-benzthiazols des Beispiels 11 c (O.03 mol) werden nit 4.78 sil Oxalesterchlorid in 100 ml Kethylenchlorid und 6.3 ml Pyridin umgesetzt. Man erhaelt 7·55 g (81.1 $ der Theorie) N-(4/7-Dimethoxybenzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 223-225°C. Massen-Spektrum: Molgewicht gefunden 310.
UV (MeOH), Λ max: 308 m/u log £ 4.01 .
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- 2Ö -
Beispiel 12
H-(5/6-Dimethoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
a) Gemaeß Beispiel 8 a und b erhaelt man aus 100 g 3j.4-Mmethoxy-anilin (O.65 inol), 94.2 g Benzoylchlorid (O.67 mol) ur.d 49·7 g Ammoniumrhodanid in 620 ml Aceton II3.6 g (83.3I $> der Theorie) 1-(3,4-M-methoxy-phenyl)-thioharnstoff (nach Umkristallisation aus Alkohol). Schmelzpunkt: 228-2300C.
"b) Nach der in Beispiel 8 c beschriebenen Hugershoff-Methode erfolgt der Ringschluß aus IO6.I3 g (O.5 mol) des nach Beispiel 12 a hergestellten Thioharnstoffs in 89.1proz. Ausbeute (93*7 g nach Umkristallisation aus Alkohol) unter Bildung von 2-Amino-5/6-cümethoxy-benzthiazol.
Schmelzpunkt: 220-2210C.
c) Nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 1, Methode A laeßt man 6.3 g (0.03 mol) des nach Beispiel 12 b hergestellten Amino-benzthiazols mit 4·3 nil Oxalesterchlorid in 100 ml Methylenchlorid und 5.6 ml Pyridin reagieren und erhaelt 7»14 S (76.7 f° der Theorie) N-(5/6-Dimethoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 19O-191°C (aus Alkohol).
Massenspektrum: Molgewicht gefunden 3IO.
TTV (MeOH): Tlmax 531 m/u log£ 4.09 .
Beispiel 13 H-(4i6-Dimethoxy-benzthiazol-2-yl)-oxaaidsaeure-aethyleBter
Auf analoge Weise wie in Beispiel 11 fuer das 4.7-Dimethoxy- und in Beispiel 12 fuer da& 5«6-Dimethoxy-Derivat beschrieben, erhaelt man' ausgehend vom 2.4-Dimethoxy-anilin den Oxamidsaeureester des 2-Amino-4.-6~d ime thoxy-benz th£asoIs.
Beispiel 14
N-(6-Methoxy-5/7-aimethyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
Es wird nach den in den Beispielen 8 a - d angegebenen Arbeitsbedingungen verfahren:
a) l-(4-Methoxy-3/5-dimethyl)-3-benzoyl-thioharnstoff in praktisch quantitativer Auebeute aus 4-AnUnO-^76-dimethyl-anisol, Ammoniumrhodanid und Beiizoylchlorid.
Schmelzpunkt: 118-12O0C (acetonfeuchtes Rohprodukt).
b) l-(4-Methoxy-3f5-dimethyl)-thioharnstoff durch Debenzoylierung der nach Beispiel 14 a erhaltenen Verbindung. Ausbeuteί 81.35 $ der Theorie.
Schmelzpunkt: 216-217°C.
c) 2-Amino-6-methoxy-5/7-(3.ii!Qethyl-benzthiazol erhaelt man durch Hugershoff-Eingschluß des nach Beispiel 14 b erhaltenen Thioharnstoffs (z. B. Ansatzgroeße 8g- 0.038 mol) in 65proz. Ausbeute. Schmelzpunkt:
d) Aus 4.7 g (0.0225 mol) des nach Beispiel 14 c hergestellten Aminobenzthiazols erhaelt man durch Umsetzung mit 3·2 ml Oxalesterchlorid (0.0286 mol) in 75 ml Methylenchlorid und 4.I ml Pyridin 6.45 g (93 fo der Theorie) K-(6-Kethoxy-5,7-dimethyl-benzthiazol-2-yl)-oxamideaeure-aethylester.
Schmelzpunkt: 159-l6O°C.
Massenepektrum: Molgewicht gefunden 308. UV-Spektrum:'λ-max 327 m/u log £ 4.Ο9 .
8 0 982 A/OA28
35" ·
ι 2Ö5Ö468
Beis-pJel 15
H~(4_Methoxy~5/7-dimethyl-benzthiazol--2-yl)-oxamiaBaeure-aethylester
a) Iti Analogie zu der in Beispiel 8 a, b gegebenen Vorschrift erhaelt man aus 7.56 g 2-AnUnO^, 6-dimethylanisol (0.Ό5 mol), Benzoylchlorid und Ammonrhodanid ohne Charakterisierung der H-Benzpyl-Zwischenstufe 8,1g l-»(2-Methoxy-3/5-dimethyl)-thioharnstoff. Ausbeute: 77 f° &er Theorie.
Schmelzpunkt:
b) Der substituierte Thioharnstoff (7»56 g / O.O35 mol) des Beispiels 15 a wird in Analogie zu Beispiel 8 c mit Brom in Chloroform zu 2-Amino-4-methoxy-5A7-ctiinethyl~benzthiazol umgesetzt.
Ausbeute: 97.3 ^ der Theorie (7.1 g)
Schmelzpunkt: 164-166°C.
c) 4·16 g (OiO2 mol) des in Beispiel 15 b beschriebenen Amino-benzthiazols werden nach Beispiel 1, Methode A mit 2.99 S Oxalesterchlorid (O.O22 mol) in 60 ml Methylenchlorid und 3.2 ml Pyridin umgesetzt.
Man erhaelt nach Umkristallisation aus Alkohol 5·0 g (81.16 fo der Theorie) N-(4-methoxy-5^7-ä.imethyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeureaethylester vom Schmelzpunkt 143-1440C.
Massenspektrum: Molgewicht gefunden 308.
UV-Spektrum:'/I max 308 m/u log £.4.10 .
Las Kernresonanz-Spektrum (DDMSO) bestaetigt die Struktur.
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- 23 —
Beispiel 16
K-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
Handelsueblich.es 2-Amino-benzthiazol (4· 5 S / 0.03 mol) wird nach der Vorschrift des Beispiels 1, Methode A mit 4>5 g Oxalesterchlorid umgesetzt. Man erhaelt 6,6 g der Titelverbindung (88 $ der Theorie) vom Schmelzpunkt 187-188°C (aus Alkohol).
P.A. Petjunin beschreibt diese Substanz als chemisches Zwischenprodukt [Zh. Obshch. Khim ^, 28-34 (I964) (russ.)] mit einem Schmelzpunkt von
Beispiel I7
N-(4-Methyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethjrlester
a) In Analogie zu Beispiel 8 a, b wird mit Ammonrhodanid und'Benzoylchlorid l-(2-Methy1-phenyl)-thioharnstoff hergestellt. . Schmelzpunkt: 158-159°C.
"b) Gemaeß Eeispiel 8 c wird mit Hilfe der Hugershoff-Reaktion aus dem Thioharnstoff des Beispiels 17 a (I6.6 g / 0.1 mol) 2-Amino-4-methylbenzthiazol hergestellt.
Ausbeute: 12.5 g (76.21 fo der Theorie).
Schmelzpunkt:
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34 -
c) Nach Methode A des Beispiels 1 erhaelt man aus 4·9 S (0·03 mol) des Amino-benzthiazols des Beispiels 17 h mit 4·5 g Oxalesterchlorid (0.033 mol) in 90 ml Methylenchlorid und 4·8 ml Pyridin nach ueblicher Aufarbeitung 7·4 S (93·7 /» der Theorie) K-(4-Methyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 191-1920C. Nach tJmkristallisation aus Essigester steigt der Schmelzpunkt nicht mehr an. IH: 5.74 /U und 5.86 /u. (Carbonyl).
Massenepektrum: Molgewicht 264.
UV (MeOH) :?vmax 3Q9 m/u. log ^.4.10 .
Beispiel 18
N-(5·6-Dimethyl-benzthiazol-2-yl)-ozamidsaeure-aethylester
Handelsuebliches 2-Amino~5;6-diinethyl-benzthiazol (17·8 g / 0.1 mol) wird nach Beispiel lf Methode A mit I5 g Oxalesterchlorid (O.ll mol) in 250 ml Methylenchlorid und 16.1 ml Pyridin umgesetzt. Man erhaelt 23.3 g (94·6 fo der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 155-157°C. Nach TJmkristallisation aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 156.5-1570C.
Massenspektrum: Molgewicht gefunden 278.
TTV-Spektrum: /I max (MeOH) 316 myu log £. 4.12 . IR: I74O cnfi (5.75 /u)
I705 cm~i (5.87 /u)
8&9824/042&
- 25 -
Ii
E-(4-Chlorbenzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethy!ester
Handelsuebliches 2-Ainino-4-chlorbensthiazol (O.I mol / 18.4 g) wird nach Beispiel 1, Methode A mit 15 g Oxalsaeureesterchlorid (0.11 mol) in 280 ntl Methylenchlorid und 16.1 ml Pyridin umgesetzt. Man erhaelt 23-3 g (82.04 % der Theorie) der analysenreinen Titelverbindung vom Schmelzpunkt 238-2390C. Eine Umkristallisation aus Aethoxyaethanol veraendert den Schmelzpunkt nicht mehr. Massenspektrum: Molgevficht gefunden 284· IE: Estercarbonyl 1732 cm"1 (5·77 /V.) Amidcarbonyl 1710 cm"1 (5.85 Ai)
Beispiel 20 N-(7-Chlor-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
a) Gemaeß Beispiel 8 a werden 157·6 g 2-Methoxy-5-chloranilin (l mol) .mit 145·! E Benzoylchlorid und 78.3 S Ammoniumrhodanid in 1000 ml Aceton umgesetzt. Es entsteht l-(2-Methoxy-5-chlor-phenyl)-3-'benzoylthioharnstoff, der als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
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b) Die gesamte, noch acetonfeuehte IT-Benz.oylverbindung wird in 2.8 ltr. 2 Ή Batronlauge eingeruehrt, 10 Minuten unter Rueckfluß erhitzt und heiß filtriert. Anschließend kuehlt man auf 5°C» saugt den Niederschlag ab, ruehrt ihn mit Bikarbonat-Loesung und waescht den abfiltrierten Feststoff mit Wasser. Man erhaelt l-(2-Methoxy-5-chlorphenyl)-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 125-13O°C.
Ausbeute! 182.5 S (84< >23 f° der Theorie, bezogen auf eingesetztes Chloranisidin).
c) Gemaeß Beispiel 8 c setzt man 108«4 g des Thioharnstoffs aus Beispiel 20 b nach Hugershoff um.
Man erhaelt als ersten niederschlag 46«4 g (43*2 ^ der Theorie) 2-Amino-7-chlor-4-methoxy-benzthiazol vom Schmelzpunkt 200-2030C. Aus den Mutterlaugen koennen weitere 30-40 ^ an gewuenschter Verbindung isoliert werden.
d) Das nach Beispiel 20 c erhaltene 2-Amino-benzthiazol wird in einem. O.O3 mol-Ansatz (6.44 g) in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 d bzw. Beispiel 1, Methode A umgesetzt. Man erhaelt N-(7-Chlor-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 233-2350C in 70-80proz. Ausbeute.
Massenspektrum: Molgewicht gefunden 314·
UV-Spektrum: 71 max (MeOH) 305 m/n log£"4.08 .
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~ 27 -
Ιό
Beispiel N-(5-Chlor-4-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxaiaiäsaeure-aethylester
a) l~(3~Chlor-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wird in Analogie zu den Beispielen 8 a und b ueber die N-Benzoyl-Verbindung hergestellt. Schmelzpunkt: 116-1190C Gesamtausbeute: 90·55 i° der Theorie.
b) 2-Amino-5-chlor-4-methoxy-benzthiazol erhaelt man in 83proz. Ausbeute aus dem Thioharnstoff des Beispiels 21 a nach der Hugershoff-Methode gemaeß Beispiel Sc. Schmelzpunkt: 185-1870C.
c) 10.75 E (0·05 mol) des 2-Amino-benzthiazols aus Beispiel 21 b v/erden mit 7· 5 S Oxaiesterchlorid (θ·55 mol) in 150 ml Methylenchlorid und 8 ml Pyridin analog Beispiel 8 d zu N-(5-Chlor-4-methoxybenzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aeth3'-lester umgesetzt. Nach ümkristallisation aus Alkohol isoliert man 15 g (82.8 fo der Theorie) des gewuenschten Produkts. Schmelzpunkt; 186-1870C. Massenspektrum: Molgewicht gefunden 514· IR-Spektrum: 1^94 cm™1 (5·90 /u) Amidcarbonyl
-- 28 -
Beispiel lI-(4-Chlor-7-methoxy-'benzthiazol-2~yl)-oxamiäsaeure-aethylester
a) In Analogie zu den in den Beispielen 8 a-c genannten Arbeitsvor-Bchriften werden die folgenden Zwischenprodukte synthetisiert:
l-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-5-'benzoyl-thioharnstoff, Schmelzpunkt: 159-l6l°C. Ausbeute praktisch quantitativ.
1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-thioharnstoff, Schmelzpunkt: 168-17O0C. Ausbeute: 80.97 <f-> der Theorie.
2-Amino-4-chlor-7~methoxy-benzthiazol, Schmelzpunkt: 266-2670C. Ausbeute: 92.16 <fo der Theorie.
b) Nach der in Beispiel 1, Methode A genannten Synthese werden 6.44 g 2-Amino-4-chlor-7-methoxy-benzthiazol (0.03 mol) mit 4·5 S Oxalsaeureaethylesterchlorid (0.033 mol) in 85 ml Methylenchlorid und 4·8 ml Pyridin umgesetzt. Man isoliert 8.7 g (92.16 <fa der Theorie) F-(4-Chlor~ 7-methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 266-267o0.
Kassenspektrum: Molgewicht gefunden 314· UV-Spektrum:"^ max (MeOH) 300 m/U log£ 4.07 IR-Spektrum: 5·78 /u; 5·85 /U Ester- bzw. Amid-carbonyl.
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Beispiel 23
lI-(4-Trifluormethyl-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethy!ester
a) 2-(Trifluormethyl)-phenyl-thioharnstoff erhaelt man nach Beispiel 8 a und T) aus 2-Trifluormethyl-anilin in 81proz, Ausbeute. Schmelzpunkt: 158-l60°C.
b) Aus dem unter Beispiel 23 a genannten Thioharnstoff erhaelt man durch oxidativen Ringschluß gemaeß Beispiel 8 c 2-Amino-4-trifluormethyl-"benzthiazol vom Schmelzpunkt
c) 4·3<5 g (O.O2 mol) 2-Amino-4-trifluormethyl-benzthiazol setzt man gemaeß Beispiel 1, Methode A mit 2.99 g (0.022 mol) Oralesterchlorid um.
Man erhaelt nach Umkristallisation aus Essigester 5·0 g (78.6 io der Theorie) N-(4-Trifluormethyl)-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 219-22O0C.
Massenspektrum: Molgewicht gefunden 3I8·
UV-Spektrum: 3I7 m/U (MeOH) log 4.16
IR-Spektrum: 3246 cm"1 (3.08 /u) NH-Bande; I742 cm"1 (5.74 /u), I7OO cm"1 (5.88 /u) Ester- und Amid-carbonyl.
Beispiel 24
N-(6-iritro-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
Handelsuebliches 2-Amino-6-nitrobenzthiazol (5·85 g / 0.03 mol) werden nach der Vorschrift des Beispiels 1, Methode A mit 4·5 g Oxalsaeureesterchlorid (Ο.Ο33 mol) in 85 ml Methylenchlorid in 4.8 ml Pyridin innerhalb Minuten umgesetzt.
Man erhaelt 7·7 g (87 $ der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 253-2540C
MasBenepektrum: Molgewicht gefunden 295·
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Seis-piel 25
li-(4-liitro-'benzthiazol-2-yl)-oxaiDidsaeure-aethyle3ter
a) 2-Amino-4-n,itro~benzthiazol wird in Analogie zu den Literaturangaben von H. Erlenmeyer und H. Ueberwasser .(HeIv. chim. Acta £3_, 528 [l94O]) in 88proz. Ausbeute aus 2-Fitro-phenyl-thioharnstoff hergestellt. Schmelzpunkts
fc) 5·85 g (0.03 mcl) 2-Amino~4-nitro~benzthia.zol werden gemaeß Beispiel 1, Methode A mit 4.5 S Oxalsaeureaethylesterchlorid (0.033 mol) in 85 ml Methylenchlorid und 4·8 ml Pyridin innerhalb 1»5 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird von Verunreinigungen durch Aufkochen in Mtromethan befreit. Man erhaelt 6.7 g (75.7 % der Theorie) N-(4-Nitrobenzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester vom Schmelzpunkt 269-27O0C, Massenspektrum: Molgewicht gefunden 295·
IR-Spektrum: 329Ο cm~* (3.Ο4 λι) NH-Bande. 1728 cm"1 (5.79 /u), I7IO cm"! (5.85 /u) Ester- bzw. Amid-carbonyl.
Beispiel 26
IT-(4-Methoxy-6-nitro-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylester
a) 2-Amino-4-methoxy-6-nitro-benzthiazol wird nach der Kaufmann-Ehodanierung wie folgt hergestellt:
250 g (I.49 niol) 2-Methoxy-4-nitro-anilin werden in 440 ml Eisessig suspendiert und mit 300 g Kaliumthiocyanat (3·! mol) versetzt. Anschließend tropft man 237 8 Brom in 440 ml Eisessig bei Raumtemperatur zur stark geruehrten Loesung und ruehrt 72 Stunden bei Raumtemperatur. Danach verduennt man mit 2.5 Itr. Wasser, saugt den Niederschlag ab, ruehrt ihn mit verduenntem waeßrigen Ammoniak aus und eaugt erneut ab. .
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Der Niederschlag wird mit reichlich Wasser, mit wenig Alkohol und etwas Aether nachgev/aschen und getrocknet. Das gewuenschte Produkt wird in einer Ausbeute von 282.6 g (84»4 $ cLer Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 26O-265°C isoliert. Es ist genuegend rein fuer eine Veiterverarbeitung.
Nach Methode A in Beispiel 1 setzt man 6.75 S (0.05 mol) des nach Beispiel 26 a hergestellten 2-Aminobenzthiazols mit 4*5 B Oxalesterchlorid (0.053 mol) in 85 ml Methylenchlorid und 4.85 ml Pyridin innerhalb 30 Minuten um. Das isolierte Rohprodukt wird mit 300 ml Alkohol ausgekocht und heiß filtriert. Es verden 6»3 8 (&4·9Α % der Theorie) M"-(4-Methoxy-6-nitro-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeureaethylester vom Schmelzpunkt 2?0-271°C isoliert.
Ilt-Spektrum; 5270 cm"1 (3.06 /u) HH-Bande.
1700 cm"1 (5.88 /u), 1710 cm"1 (5·85 ai) Doppelbande und 1728 cm"1 (5-79 /u) fuer Amid- bzw. Ester-carbonyl.
TJV-Spektrunii ^-max 364 m/U log£4»10 .
Bas Massenspektrum bestaetigt das Molgewicht 325·
Beispiel 27
I/3-Dioxolo[4f5-f]benzthiazol-6-yl)-oxamidsaeure-aethy!ester
a) l-(3*4-Methylendioxy-phenyl)-5-benzoyl-thioharnstoff wird analog Beispiel 8 a aus 5> 4--'fethylendioxy-anilin, Ammonium-1hiocyanat und Benzoylchlorid in 91»7proz. Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt: l60-l6l°C (aus Methanol).
809824/0428
b) 1-(3; 4-Methylendioxy-phenyl) -thioharnstoff wird aus ö.er N-Benzoyl verbindung mit Natriumraethylat in Methanol geraaeß Beispiel 8 b in 76.53p^°z-· GeEamtausbeute (bezogen auf eingesetztes Anilin) hergestellt.
Schmelzpunkt: 2O5-2.O6°C.
c) Aus dem Thioharnstoff des Beispiels 27 b (14.7 g / 0.075 mol) wird nach der Hugershoff-Reaktion in Analogie zu Beispiel 8 c durch oxidativen Ringschluß mit Brom 6-Amino-l,3~dioxolo[4;5-f]' benzthiazol hergestellt« Ausbeute: 12.4 S (85.1 % der Theorie). Schmelzpunkt: 228-2290C.
d) In Analogie zu Beispiel 1, Methode A setzt man das Methylendioxy-Derivat des 2-Aminobenzthiazols (Beispiel 27 c / 5·8 S I 0.03 mol) mit 4·5 g Oxalesterchlorid (0.033 mol) innerhalb einer Stunde in 85 ml Methylenchiοrid und 4·83 ml Pyridin um. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan urakristallisiert.
Die Ausbeute an reinem N-(l>3-Dioxolo[4j5-f]benzthiazol-6-yl)~ oxamidsaeure-aethylester betraegt 7·1 g (80.5 i° der Theorie). Schmelzpunkt: 241-242°C»
809824/042
- ys -
Beispiel 26
N-(4-Hydroxy-benzthiazo1-2-yl)-oxamids aeuree s t er (Gemisch Methyl - Aethylester)
5.6 g (O.O2 mol) des nach Beispiel 1, Methode A hergestellten N-(4-Methoxy-benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure-aethylesters loest man in 200 ml Chloroform, kuehlt auf -200C ab und versetzt innerhalb von 15 Minuten mit einer Loesung von 10 g Bortribromid (O.O4 mol) in 50 ml Chloroform.' Anschließend laeßt man auf Raumtemperatur erwaermen, fuegt danach die gleiche Menge (5.78 ml) Bortribromid bei -100C dazu und ruehrt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Weitere 0.01 mol Bortribromid vervollstaendigen die Reaktion. Man versetzt dann mit Methanol und saugt den entstandenen Hzederschlag ab. Man erhaelt 5 g Niederschlag vom Schmelzpunkt 205-2120C, der sich als Gemisch des Methylesters mit dem Aethylester der gewuenschten Oxamidsaeure erweist, das durch Entmethylierung und gleichzeitiger teilweiser Umesterung entstanden ist. Massenspektrum: gefunden 252 (Methylester)
266 (Aethylester).
8^98 24/04

Claims (4)

  1. ί.. N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-Derivate der allgemeinen Formel I ·
    —IT
    ti n
    NH-C-C-O-X
    in der
    R1, R2, R3, R. Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen Phenyl-, einen gera&kettigen oder verzweigten niederen Alkyl- oder einen niederen Alkoxy-Rest, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, oder R„ und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, und
    X Wasserstoff oder einen niederen Alleylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß X eine Ä'thylgruppe bedeutet, R,, R2, R3.und R. nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-(Benzthiazol-2-yl)-oxamidsäure-Derivateh der allgemeinen Formel I
    00 (ι)
    H it νχ/ .
    I-C-C-O-X '
    in der
    R , R„, R3, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen Phenyl-, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl- oder einen niederen Alkoxy-Rest, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, oder R„ und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, und
    X Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß X eine Äthylgruppe bedeutet, R-, , R , R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 2-Aminobenzthiazol-Verbindung der al]gemeinen Formel II
    in der
    R, , R , R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben',
    mit einem Oxalsäure-Derivat der allgemeinen Formel III
    Y-C-C-OX
    Il H (in),
    0 O
    in der
    X die oben angegebene Bedeutung hat, und Y einen niederen Alkoxyrest oder Halogen darstellt,
    oder einem Salz dieses Derivats
    umsetzt,
    wobei man gegebenenfalls die Substituenten R1, R„, R-, R4 oder X anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in andere Substituenten R,, R?, R_, R4 oder X umwandelt und die gegebenenfalls erhaltenen Säuren in
    pharmakologisch verträgliche Salze überführt„
    809824/0428
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiallergischer Wirkung .
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharitiakologx sch verträglichen Salzen uni üblichen Trägerstoffen.
    809824/0428
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