DE2106038A1

DE2106038A1 - Substituierte Benzothiophene und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE2106038A1
Application number: DE19712106038
Authority: DE
Inventors: Hans-Jürgen Ernst Old Lyme; Nelson Roger Peter Waterford; Conn. Hess (V.StA.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-03-02
Filing date: 1971-02-09
Publication date: 1971-09-30
Also published as: BE762726A; FR2085659A1; DE2106038C3; US3808335A; GB1282535A; DE2106038B2; FR2085659B1; US3740417A

Description

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DR. J J si. C!^:.--\. H-J. WOLFF

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Unsere Nummer 16 895

Pfizer, Inc., New York, N.Y., V.St.A.

Substituierte Benzo(b)thiophene und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer pharmazeutischer Mittel, die gegen Hochdruckerkrankungen wirksam sind. Bei diesen erfindungsgemäßen Mitteln handelt es sich um (2-imidazolin-2-ylamino)-substituierte Benzo(b)thiophene. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel bzw. •/erbindungen sowie die Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der genannten Verbindungen auftreten.

Die üuche nach v/irksamen l.iitteln zur Behandlung von Hochdrucicevkrankun.i?en, bei denen es sich um weit verbreitete und komplizierte Erkrankungen unbekannten Ursprungs handelt, hat zur Entwicklung einer großen Zahl von pharmakologiscüeri Mitteln mit unterschiedlicher und häufig beziehungsloser Struktur geführt, Zu den bekannten Mitteln gehören beispielsweise 2-substituierte

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« 2 —

1 , 3-Mazocycloalkene, d.h. Imidazolin- und 1,.-,, 3,4" pyrimidinderivate, in welchen der 2-Substituent eine (1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl)-, eine (1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-, eine Phenylamino- oder eine Naphthylaminogruppe ist (USA-Patentschriften 2 876 222; 2 876 229; 2 899 434 bzw. kanadische Patentschrift 62t) 631) und 2-(2 '-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentene (Belgische Patentschriften 687 566 und 687 567).

Trotz des Vorhandenseins dieser großen Zahl sehr unterschiedlicher antihypertensiver Mittel ist bisher kein Mittel bekannt, welches gegen alle hauptsächlich vorkommenden Arten von Hochdruckerkrankungen wirksam ist. Viele der z.Zt. erhältlichen Mittel besitzen außerdem unerwünschte Nebenwirkungen, wenn man sie Tieren und Menschen verabreicht. Die Wirksamkeit, der Y/irkungsmechanismus und die Ilebenwirkungen einer Reihe von Mitteln für die chemotherapeutische Behandlung von Hochdruckerkrankungen ist von Gifford in "Drugs of Choice, 1968-1969," The CV. Mosby Company, 3t. Louis, Mo., 1967, Kapitel 24, Seiten 376-388 beschrieben worden.

Es besteht infolgedessen ein dringender Bedarf nach v/eiteren wirksamen antihypertensiven Mitteln.

Wie jetzt gefunden werden konnte, sind bestimmte neue substituierte Benzo(b)thiophene, in v/elchen die äubstituenten aus folgenden Gruppen

(a)5-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlor-, (b)5-(2-imidasolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-, (c)4-(2-imidasolin-2-ylamino)-5-chlcr-, (d)4-(2-imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-, (e)4-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlor-, • (f)6-(2-imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-, (g)7-(2-imidazolin-2-ylamino)-6-chlor-, (h)3-(2-imidazolin-2-ylamino)-2-chior-, (i) 2-(2-imidazolin-2-ylamiiio)-3-ehlo:i—,

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bestehen, einschließlich, der entsprechenden Bromanaloga und iiirer pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze hochwirksame antihypertensive Kittel. Diese Mittel sind auch als Vasolconstriktoren brauchbar.

Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören sowohl v/asserlösliche als auch wasserunlösliche Salze wie Hydrochloride Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Propionate, Butyrate, SulOhosalicylate, I.'aleate, Laurate, Malate, Pumarate, Succinate, Oxalate, Tartrate, Amsonnte (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonate), Pamoate (1,1'-I,Iethylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), Stearate, 2-Hydroxy-3-naülithoate, Hexafluorophosphate, Toluol-p-sulfonate und Glycolate,

Die erfindunpsgemäßen neuen Produkte lassen sich in bekannter Weise herstellen. Die Gesamtausbeuten sind im allgemeinen zufriedenstellend und das Verfahren läßt sich leicht in industrielle Maßstäbe überführen. Das Verfahren besteht in der Umsetzung eines Isothiouroniumderivates einer entsprechenden Benzo(b)thiop".enverbindung mit iithylendiamin. Das Isothiouroniumderivat wird in Form eines Säureanlagerungssalzes, z.B. in Form seines Hydrochlorides, Hydrobromides, Hydroxdides, Sulfates oder p-Toluolsulfonates verwendet. Die Umsetzung des Isothiouroniumsalzes mit -ethylendiamin \vii'd im allgemeinen in einem polaren hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel wie V/asser oder einem niederen Alkanol, d.h. einem Alkanol mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder einem niederen Alkandiol wie Äthylen- oder Trimethylenglykol durchgefülirt. Es ist jedoch, vri.e im Folgenden noch gezeigt werden wird, nicht unbedingt notwendig, ein Lösunrsmittel zu verwenden.

Die Umsetzungstemperatür ist nicht kritisch und kann innerhalb eines Bereiches von etwa 20 bis etwa 200⁰C liegen. Als bevorzugter Temperaturbereich ist bei Verwendung eines Lösungsmittels der zwischen 60 und 120 C anzusehen«- \7ird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgefüiirt, so arbeitet man am besten bei

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Temperaturen zwischen 14-0 und 2üO°C.

Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsbedingungen, insbesondere von der Temperatur ab. Die Reaktionsdauer Kann zwischen nur wenigen Minuten, z.B. etwa 15 Hinuten, und 2 bis 3 Tagen liegen. Liegen die Reaktionsteilnehmer fest, so gilt jedoch, daß die Reaktionsdauer umαο kür3er ist, je höher die Reaktionstemperatur gewählt wird. Das Arbeiten bei erhöhten Reaktionstemperaturen läßt sich leicht erreichen, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit eines JjöGungsmi ttels durchrührt. Unter diesen Bedingungen läßt sich die Umsetzung im allgemeinen in einer Zeitspanne zwischen etwa 15 Minuten und etwa 8 btunden durchführen.

'■','eiterhin gilt, daß - bei festliegenden Ausgangsmaterialien die Umsetzung bei Durchführung in einem polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel längere Zeit erfordert als bei Durchführung ohne Lösungsmittel, v/eil im ersteren Falle niedrigere Temperaturen angewandt werden. Die Verwendung eines niederen Alkandiols als Lösungsmittel erlaubt die Anwendung höherer Temperaturen und damit die Erzielung kürzerer Reaktionszeiten.

Die Anwesenheit von Essigsäure scheint die Ausbeuten bei der umsetzung zu begünstigen. Die zu verwendende Menge an Essigsäure wird nach der Isothiouroniumsalzmenge festgesetzt und kann zwischen etwa 1:1 bis etwa 10:1 (LIoI Essigsäure pro Mol Isothiouroniumsalz) betragen.

Das Isothiouroniumsalz und das Äthyl end iamin v/erden in einem Molverhältnis von wenigstens etwa 1:1 umgesetzt. Da das Isothiouroniumsalz -von den beiden Reaktanten das weniger leicht erhältliche ist, ist es vom wirtschaftlichen Standpunkt her günstig, das Äthylendiamin im Überschuß zu verwenden, damit eine maximale Umwandlung des Tsothiouroniumsnlzes in das gewiinschte Imidazolin erreicht wird.

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!Das Molverliältnis von Isothiouroniumsalz zu .athyleridiainiri kann im Bereich von etwa 1:1 bis etv.a 1:10 verändert v/erden. Mun kann auch mit noch größeren Überschüssen an Äthylendiamin arbeiten, erreicht jedoch hierdurch keine weiteren Vorteile. In der Praxis haben sich Mo!Verhältnisse von etwa 1:1 bis etwa 1:4 am besten bewährt, weil sich dabei bei der anschliei3enden Aufarbeitung die geringsten Probleme ergeben.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen (2-imidazolin-2-ylamino)-substituierten Benzo(b)thiophene v/erden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Zugabe der ent-, sprechenden Säure zu einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Älkanol (Methanol, Äthanol, Isopropanol), Aceton, Äther oder v/asser. In der Praxis wird auch die Säure zu der gewählten Base in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel der vorstehend genannten Art gegeben. Die gebildeten. Säureanlagerungssalze können abfiltriert, mit einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt oder durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen werden.

Die erforderlichen Isothiouroniumderivate der Benzo(b)thiophenverbindungen (im vorliegenden Zusammenhang als Pseudoharnstoffe bezeichnet) werden in bekannter Weise aus den entsprechenden Thioharnstoffderivaten hergestellt. Diese Umsetzung besteht ganz allgemein in der Behandlung eines geeigneten Thioharnstoff-benzo-(b)thiophens mit Methyljodid in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Isopropanol, im Molverhältnis von etwa 1:1 "bis etwa 1:10. Die Menge an Methyljodid ist nicht kritisch. Es ist günstig, einen Überschuß an Methyl3οdid zu verwenden, um eine maximale Ausnutzung des Thioharnstoffes zu erreichen. Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich durchgeführt werden, der sich von etwa 40 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erstreckt. Die Thioharnstoff-Verbindung wird ihrerseits aus dem entsprechenden Amino-benzo(b)thiophen hergestellt, indem man das Aminoderivat mit Benzoylisothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton umsetzt. Der Benzothioharnatoff fällt aus und

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wird abgetrennt; die Benzoylgruppe wird dureia alkalische Hydrolyse entfernt.

Die benötigten aminsubstituierten Benzo(b)thiophene, von denen einige bekannt sind, werden in üblicher './eise hergestellt. Beispielsweise kann man 3-Aminobenzo(b)thiophan durch Nitrierung -/on Beiiao(b)thiophen und anschließende katalytische Reduktion unter Verwendung von 10bigem Pd-C und EaBH. herstellen. In entsprechender V/eise läßt sich 3-Amino-2-chlorben.zo(b)thiopj:i.en durch direkte Nitrierung von 2-Chlorbenzo(b)thiophen und an-

ψ schließende katalytische xieduktion der Nitrogruppe in der beschriebenen V/eise herstellen. Chlor- und Bromgruppen können in den Benzo(to)thiophenring in jeder beliebigen Stufe der verschiedenen Synthesen eingeführt werden. Chlor läßt sich beispielsweise leicht in ein geeignetes Benzo(b)thiophen, z.B. 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)benzo(b)thiophen, durch Behandlung mit N-Ohlorbernsteinsäureimid einführen. Me entstehende Mischung aus 3;4"DIcIiIOr- und 3,4,6-Trichlorderivaten kann durch Chromatographie getrennt werden. Durch direkte Chlorierung von Bexizo-[QJthiophen läßt sich 3-0hlorbenzo(b)thiophen gewinnen, f.Iit Hilfe einer weiteren Methode können Chlorgruppen in den Ring über eine Diazoniumreaktion eingeführt v/erden. 6-Chlor-r7-aD:ino-

_k benzo(b)thiophen kann beispielsweise durch Nitrierung von 6-Acetareidobenzo(to)thiophen(hergestellt durch Acylierung von 6-Aminobenzo(b)thiophen, J. Org. Chem. 21, 265-270, 1956) hergestellt werden, wobei man zunächst 6-Acetamido-7-nitrobenzo-(b)thiophen gewinnt, welches dann in das entsprechende Diasoniumsalz umgewandelt v/ird, welches scliließlich mit Hilfe von Cuproch ι ο rid "UiIu Chlorwasserstoff säure in 6-Chlor~7-nitrobenzG(fc)-thioplien übergeführt wird. Durch katalytische Reduktion der ITitrogruppe gelangt man schließlich zu der gewünschten Yerbin-

Bromgruppen lassen sich in den Benzo(b)thiophenring in bekannter Weise einführen, z.B. durch Umsetzung mit elementarem Brom in Chloroformlösung. Auch der V/eg über die Diazoniumverbindung

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ist gangbar; dabei verwendet man Cuprobromid und Bromwasserstoffsäure anstelle der entsprechenden Chlorverbindungen. Im Hinblick auf den Stand der Technik ist es überraschend, daß nicht alle chlor- oder bromsubstituierten (2-Imidazolin-2-ylomino)benzo(b)thiophene wirksame antihypertensive Mittel sind, In den erfindungsgeinässen neuen Verbindungen ist eine gewisse spezifische Strukturaktivität zu erkennen. Substituierte Benzo-(b)thiophene, in welchen die Substituenten aus einer

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-, i1-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2,3,5-trichlor- oder 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-5,6-dichlorgruppe

bestehen, sind als antihypertensive Mittel nicht brauchbar.

Die antihypertensive ϊ/irkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wird durch intra-arterielle Verabreichung an anästhetisierte normotensive Hunde (Constantine et al., European J. Pharmacol. 4, 109, 1968) und/oder durch orale Verabreichung an bevußte hypertensive Hunde (Goldblatt et al., J. Exptl. Ked. ?9, 347, 1934) bestimmte Bei der oralen Auswertungsmethode lag der systolische Blutdruck der Hunde zwischen 140 und 18υ rnmo Die Substanzen wurden oral in Kapseln an aufeinanderfolgenden Tagen in Form ihrer Hydrochloride verabreicht. Der systolische Blutdruck wurde an der Steiffbeinarterie nach der Methode von Priolo und Winbury (J.Appl. j.>siol. 15, 323, 1960) bestimmt, und zwar vor der Verabreichung des Medikamentes und jeweils 2, 4, 6 und 24 Stunden danach. Es wurden jeweils 3 Hunde zur -auswertung jeder Verbindung verwendet. Die ermittelten Daten sind nachfolgend angegeben. Die maximale antihypertensive V/irkung wird im allgemeinen nach 2 bis 4 Stunden beobachtete

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Orale Verabreichung

Benso(b)thiophen

Ergebnisse bei bewußten Hunden

3-(2-Iraidazolin-2-ylamino. 2-brom-

4-(2-Imiaazolin-2-ylamino)· 3 , 5-dichlor-

4-(2-Imidazolin-2-ylamino 5 ,7-dichlor

5-(2-Imiuazolin-2-ylan;ino 3,4,6-trichlor

5-(2-Imidazolin-2-ylamino 3,4-dichlor-

Ιιο ε is	Zahl der	Erniedrig	20
mcg/kg	Hunde	d.Blut	35
		druckes	15
		(mm)	20

1^f'^0	3	25
		35
100	3	4 ο
		4 υ
		18
100 0	•7	20
		20
		10
1 f 0	3	1o
		15
		2o
4 00	3	10
		40
		55
400	3	4 5

2< .··	3

fc Lie eri'indungsgemäßen Verbindungen können hyoertensiven Paticriten als solche verabreicht weraen; im a.llr«:.einen v/erden fjie jedoch sufiarjiien mit einem roei.^neteii pharmazeutischen Trixgfcrni^-terial verv/endet. üo können sie beispielsweise oral in For:/, von Tablett er, verabreicht werden, die übliche jtreck- und Füllmittel v.ie otärke, LIilch, Zucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten, uie können Mich in Form von Kapseln entweder allein o'ier in Mischung mit »ien genannten oder ähnlichen ütreck- bzw. Füllmitteln vorabreic- t werden. Eine orale Verabreichung ist weiterhin in Forr. von Elixieren oder Suspensionen möglich, die geeignete Gescliüiacksstoffe oder Färbemittel enthalten Können. Die Verbindungen i.önnen auch parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan, injiziert

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v/erden« Pur die parenterale Verabreichung verwendet man sie am besten in Form von sterilen wässrigen LÖsunge/tylie auch noch .andere Zusätze, beispielsweise ausreichende Mengen an balz oder Glukose enthalten können, so daß die Losungen isotonisch werden«

Die im Einzelfall beste Dosis richtet sich nach dem Alter, dem Gewicht und der Anaproschbarkeit des Patienten. Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,05 mg und etwa 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Es hat sich gezeigt, daß Dosierungs" einheiten, die 0,1 bis 10 mg enthalten, im allgemeinen brauchbar sind. Solche Einheitsdosierungsformen sollen, wenn sie fur die subkutane Verabreichung gedacht sind, die niedrigst mögliche Konzentration an aktivem Bestandteil aufweisen. Dosierungsformen für die intramuskuläre Verabreichung können etwas höhere Konzentrationen aufweisen; Dosierungsformen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Elixiere oder Kapseln können eine noch höhere Konzentration an aktivem Bestandteil aufweisen.

V/ie bereits gesagt, .Können die erfindungsgemäßen Mittel in verschiedenen Formen vorliegen. Verschiedene Verdünnungs- und ,streckmittel können verwendet werden und der prozentuale Gehalt an aktiver Substanz in den Mitteln kann beliebig verändert werden» Es ist jedoch notwendig, daß der aktive Bestandteil in solcher Kenire in dem Mittel vorhanden ist, daß eine brauchbare Dosierung möglich ist. Es liegt auf der Hand, daß das Mittel in verschiedenen Verabreichungsformen gleichzeitig verabreicht werden kann. Obwohl man auch Mittel verwenden kann, die weniger als 0,05 i° an aktivem Bestandteil enthalten, arbeitet man vorzugsweise mit ,solchen Mitteln, die wenigstens 0,05 fo des aktiven Mittels enthalten« Die Wirkung des Mittels erhöht sich mit der Konzentration des aktiven Bestandteiles. Es hat sich gezeigt, dais die prozentualen Mengen an aktivem Bestandteil 10 ⁰A_t 50 ^gp_t 75 $, 90 ^Li oder sogar noch mehr betragen können. Tabletten lassen sich beispielsweise bo herstellen, daß sie nur eine gerinne Menge Bincie- oder streckmittel enthalten und zur Hauptmenge aus aktiver LJubstanz bestehen. Tabletten, die 0,1 bis 10 n?g der aktiven Substanz

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enthalten, sind besonders brauchbar.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beisniel 1

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo(b)thiophen

A) 1-(5-Benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff

Zu einer Lösung von 2,81 g (0,0369 Mol) Ammoniumthiοcyanat in 60 ml Aceton wurden unter einer ötickstoffatmosphäre 4,71 g (0,0335 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch v/urde 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann auf 40°C abgekühlt. Danach setzte man eine Lösung aus 5,00 g (0,0335 Kol) 5-Amino~ benzo(b)thiophen in 60 ml Aceton im Verlauf von 15 Minuten zu, worauf das Reaktionsgemisch nochmals 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt v/urde.

Das Gemisch wurde dann abgekühlt und auf 600 ml zerstoßenes Eis gegossen; der ausgefällte Benzoylthioharnstoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der getrocknete Benzoylthioharnstoff wird eine halbe Stunde in einer Lösung aus 20 ml.Äthanol und ml 2 η Natriumhydroxid unter Verwendung eines Dampfkegeis erhitzt, Anschließend wird das Äthanol verdampft, die Mischung wird abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffoäure angesäuert. Schließlich wird die Mischung mit konzentriertem Amraoniurahvöroxid schwach basisch gemacht und durch Filtrieren von den; erix-sterienden Ki-iaersohlag befreit. Bas Rohprodukt wird mit Atlier ££vYa~oI:-:;n und über Pliosphorpentoxid getrocknet, Man erhält so 6,20 g, 89 ■'' Ausbeute, Thioharnstoff mit F. 203-205⁰C₁

B) 2-Me thyl-2-thio-1 - ( 5-feenso (b) thi ο phenyl j p seudohamstc-f f Hydrojoäid.

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Zu einer Suspension von 5,95 g (0,0286 Mol) 1-(5-Benzo(b)thiophenyl-2-thioharnstoff in 200 ml Methanol gab man 16,2 g (0,114 Mol) Methyljouid. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann auf einem Dampfkegel eingeengt, wobei das Methanol durch Isopropyläther ersetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt v/urde abfiltriert und mit Isogewaschen. Man erhielt so 9,50 g (95 7$ige Ausbeute)

eines Produktes mit F. 183 - '185⁰C.

C) 5-( 2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo (b)thiopjtien

Eine Lösung aus 900 g (0,0257 Mol) 2-Metiiyl-2-thio-1-(5-benzo-(b-)th:nr»i.oT).yi)pseudoharnstoff-Hydro;jodid, 2,28 ml (0,0514 Mol) Essigsäure, 4,60 g (0,103 Mol) Athylendiamin und 50 ml tert.-Eutylalkohol wurde 16 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das lieaktionsgemisch abgekühlt und zu einem öl eingeengt. Das Cl wurde mit 100 ml 2 η Natriumhydroxid basisch gemacht, worauf die L-Iischung mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte wurden mit \7asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt. Nach der Entfernung sowohl des Natriumsulfates und der Kohle als auch des Chloroforms lagen 4,24 g eines ö'li;;en iiücl·:- standes vor. Dieser Rückstand wurde in Allylacetat- gelöst und über eine Kolonne (3 x 25 cm) mit Silikagel (K. 0 bis 6400 Maschen/ cir/) chromatographiert. Die Substanz, die am Anfang aus der Kolonne gewonnen wird, ist das Nebenprodukt 5-Aminobenzo(b)thiophen (2,20 g). Erhöht man die Polarität des Eluierungsmittels su !.!ethanol, so ergeben sich keine weiteren Verbindungen. Man läSt dann die Kolonne trocknen und extrahiert anschließend mit Essigsäure. Nach Entfernung der Essigsäure liegt ein Cl vor, welches aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht wird. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Athylacetat gewaschen. Man erhält auf diese Weise 500 mg eines Produktes mit F. 79 - 81⁰C. Durch Einengen des Filtrates (Athylacetat) erhält man v/eitere 0,60 g des gewünschten Produktes.

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BAD

KBr
^max

I.E. (cm ¹) 3450, 2860, 1690.

Beispiel 2

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlorbenzo(b)thiophen ■und 5- (2-Imidazolln-2-ylamino)-3 ,4,6-trichlorbenzo (b) thiophen

Zu einer Lösung von 0,738 g (0,00552 KoI) N-Chlorsuccinimid in 30 ml Benzol vrarden 0,600 g (0,00276 I.Iol) 5-(2-Imidazolin-2-,ylamino)-benzo(b)-thiophen gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann mit v/eiteren 0,185 g (0,00138 LoI) N-Chlorsuccinimid versetzt, worauf das Erhitzen zum Rückfluß weitere 16 btunden fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde schließlich abgekühlt und von unlöslichem Material durch Filtrieren befreit, uer Niederschlag v/urde mit Chloroform beiiandelt und filtriert; das FiItrat wurde nacheinander mit 1 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Durch Trocknen der Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließende Behandlung mit Aktivkohle sowie Einengen der Lösung erhielt man 0,280 g eines öles. Dieses Ol wurde über Platten mit einer dicken Schicht aus Silikagel chromatographiert, wobei eine P Mischung aus -athylacetat mit 5 f° Diäthylamin als Eluierungsmittel verv/endet v/urde. Nach 2 Durchgängen des Eluierungsmittol durch die Platte schieden sich 2 Materialien ab. Die stärker polare Substanz wurde entfernt und mit äthanoldscher Balzsäure behandelt; man erhielt so 0,102 g der Dichlorimidazolinverbindung in Porra des Hydrochlorides mit F. 261 bis 264°C P.U.R. T/_CD ν _8Q

J C-

(Hydrochlorid) -0,1 (1H, Singlett), 1,52 (2H, Singlett), (1H, Dublett, J = 6,5 Hz), 1,88 (1H, Üinglett, 2,48 .(1H, Düblett, J = 6,5 Hz), 6,33 (4H, Singlett).

Der weniger polare Fleck wurde aus dem bilikagel mit Hilfe von I'.Iethylenchlorid ausgewaschen; das liethvlenehlorid v/urde verdf-r-.nft,

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der Rückstand wurde in Äther gelust und mit äthanolischer oalzsäure behandelt. Man erhielt so 0,086 g der trichlorierten Imidazolinverbindung in Form des Hydrochlorides.

P.I:'.R. Tf_n-T, s ,_n (Hydrochlorid) -1,07 (1H, Öinglett),

1,4ü (2H, binglett) 1,48 (1H, Singlett), 1,84 (1H, Singlett, 6,33 (4H, Singlett).

Beispiel 3

4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-clichlorbenzo(b) thiophen

A) 5-0hlor-4-nitrobenzo(b)thiophen

Zu 170 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf 5°C abgekühlt worden war, gab man 24»4 g (0,345 Mol) Natriumnitrat und erhitzte die Lösung zunächst auf 70 C und kühlte sie dann auf 5 G ab. Zu der so gewonnenen Lösung gab man eine Lösung von 23,66 g (0,122 Mol) 5-Amino-4-nitrobenzo(b)thiophen in 414 ml Essigsäure bei einer Temperatur unter K)⁰C. Die Diazoniumlösung wird dann zu einer Lösung von 50,0 g (0,51 Hol) Cuprochlorid in 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten und dann bei 60 C gerührt, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hat. Danach wird die Mischung abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt so 23,51 g (90,8 $ige Ausbeute) an 5-Chlor-4-nitrobenzo-(b)thiophen mit F. 119 - 12o°C.

B) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen

Eine Suspension von 23,5 g (0,111 Mol) 5-Chlor-4-nitrobenzo(b)-thiophen in 5Oi; ml Essigsäure wird auf 70°C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 124,5 g (0,55 Mol) Stannochlorid-I)ihydrat in 280 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das ^eaktions^emisch wurde bei 75⁰C eine halbe Utunde gerührt.

4 0/18Oi

-H-

Der dicke weiße Niederschlag, der sich, gebildet hatte, wurde abfiltriert und in 3,4 1 heißem Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde mit 150 ml 50$iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde 5 Minuten erhitzt und dann abgekühlt, v/o rauf der gebildete leicht grau gefärbte niederschlag abfiltriert v/urde. Die feste Substanz wurde in Äther gelöst. Me i-therlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des Filtrates erhielt man 12,5 g (51,5 $ige Ausbeute) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen mit F. 86 - 88°C. Nachdem Umkristallisieren aus Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 96,5 - 97,5⁰C

| C) 1-(5,7-Dichlor-4-benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff

Zu einer Lösung von 5,70 g (0,075 Mol) Ammoniumthiocyanat in 50 ml Aceton gab man unter Stickstoff y,56 g (0,068 Hol) Benzoylchlorid. Das Keaktionsgemisch v/urde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 12,51 g (0,057 MoI) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen in 75 ml Aceton behandelt, iias rceaktionsgemisch v/urde 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in 300 ml vYasser gegossen. Der entstandene Niederschlag von Bensoylthioharnstoff (F. 193 - 195°C) v/urde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in eine lösung von 10bigem wässrigen Natriumhydroxid in 1200 ml Wasser gegeben. Diese Mischung v/urde auf einem Dampfkegel 45 Minuten erhitzt, dann filtriert, abge-" kühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach v/urde die Mischung basisch gemacht (pH etwa 8), und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit .Äther gewaschen. Man erhielt so 16,4 g, nahezu 100 #, des gewünschten Produktes mit F. 222,5 - 224°C.

D) 2-Meth.yl-2-th.io-1 -(5 ,7-dichlor-4-benzo(b) thiophenyl)pseudoharnstoff-Hydrojodid

Eine Lösung von 16,4 g (0,059 Mol) des -Produktes von Präparat C) und 10,4 g (0,0733 Mol) Methyljodid in 225 ml Methanol wurden eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nach der Zugabe von Äther fiel das Produkt aus. Ausbeute: 19,3 g, 7B,1 /'>,

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einer weißen festen Substanz mit F. 209 - 21O⁰G.

E) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichiorbenzo(b)thiophen

Eine LIischung aus 2,0 g (0,00479 Mol) des gemäß vorstehendem Abschnitt D) gewonnenen Psaudoharnstoffes und 0,51 g (0,0085 Mol) üthylendiamin wurden auf einem Ölbad eine Stunde auf 160 G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 5 ml lO'/.i^ein wässrigen Natriumhydroxid behandelt. Das überschüssige -»,tiiylendiamin wurde im Vakuum entfernt; das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformextrakte v/urden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses ul wurde in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Bei der zunächst ausfallenden Substanz handelt es sich um das Hydrochloric! von 4-Amino-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen, während es sich bei dem zweiten festen Produkt um die gewünschte Substanz handelt. P. 251,5 - 253°C. Ausbeute: 35 $.

Kbr ₁
I.R. (cm ) 3400, 3080, 2860, 1660.

Ρ.Ϊ.Τ.Η. T(_CD % ₃₀ (Hydrochlorid) -1,25 (1H₁ Singlett), J C-

1,53 (2H, Singlett), 1,95 (1H, Dublett, J = 5,5 Hz), 2,22 (1H, Singlett), 2,52 (B, Dublett, J = 5,5 Hz, 6,38 (4H, Singlett)

Beispiel 4

4-(2-Imidasolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo(b)thiophen A) 4-Amino-5-chlorbenzo(b)thiophen

Zu einer Suspension von 0,96 g tObigem Palladium-auf-Kohle in 212 ml V<^rasser gab man unter Stickstoff eine Lösung von 15,09 g (0,399 Hol) Natriumborhydrid in 339 ml Y/asser. Eine Lösung von 42,4 g (0,1985 Mol) 5-Chlor-4-nitrobenzo(b)thiophen in 3 1 !.!ethanol wird anschließend zugesetzt, worauf das Heaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt wird. Der Katalysa-

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tor v/ird dann unter Stickstoff abfiltriert; das Filtrat wird eingeengt, die feste Substanz v/ird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels gewinnt man eine feste bubstanz. Die vereinigten festen Substanzen werden in Hexan gelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt. Nach Entfernung der Aktivkohle v/ird die Hexanlösung abgekühlt; man gewinnt so 28,7 g (80 °/o) 4-Amino-5-chlorbenzo(b)thioühen mit F. 94 - 95 C.

B) 1-(5-Chlor-4-benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff

Zu einer Lösung aus 13,1 g (0,172 Mol) Ammoniumthiοcyanat in KG ml Aceton gab man unter Stickstoff 21,9 g (0,156 Mol) JBenzoylchlorid. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 28,7 g (0,156 Mol) 4-Amino-5-chlorbenzo(b)thiophen in 135 ml Aceton behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend weitere 1,2 ,'jtunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen. Der so entstandene niederschlag von Benzoylthioharnstoff (F. = 190 - 192⁰C) v/ird abfiltriert, mit Äther gev/aschen und in eine Lösung von 500 ml 10bigem wässrigen Hat riumhydr oxid in 300 ml ,/asser gegeben. Die Mischung v/ird auf einem Dampfkegel 45 Minuten erhitzt, danach filtriert, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wird danach basisch gemacht (pH ungefäihr 8), und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag ;vird mit Jither gewaschen. Man erhält so 38,2 g, etwa 100 ^c/j_f des gewünschten -CroduKtes mit F. 170 174 C. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol erhält man das reine Produkt mit F. 194 - 196°C.

C) 2-Methyl-2-thio-1-(5-chlor-4-benzo(b)thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydrojodid

Eine Lösung aus 37,9 g (0,156 Mol) des Thioharnstoffes vom vorstehenden Absatz B) und 25,5 g (0,179.Hol) Methyljodid in 200 ml

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2106039

Methanol wurde 1,25 Stunden znm Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zu einem kristallinen. Rückstand eingeengt, der mit Äther verrieben wurde. Haa erhielt so 46j75 g> 78 >j, des gewünschten Chlorpseuäoharnstoffes mit 210 bis 211 ⁰O.

D. 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo(b)th.iQph.en

Ξίίηβ Lösung aus 35,12 g (0,0914 Mol) des öhlorpseudohamstoffes vom vorstehenden Abschnitt C, 10,5 ml (0,184 Mol) Essigsäure und 24,5 ml ( 0,367 Mol) Ithylendiamin in 280 ml . tert.-Butylalkoh.ol wurde 53 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden tert.-Butylalkoh.ol und Ithylendiamin durch "Vakuumdestillation entfernt, so daß ein Öl zurüekblieb. Dieses Ul wurde mit 10bigem wässrigen. Ifatriumhydroxid "basisch gemacht und die entstandene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Ohloroform-üxtrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Durch Behandlung des ules mit ii.th.er erhielt man ein kristallines Material in einer Menge von 11,60 g, 50,7 '/<>, bei dem es sich um das gewünschte Imidazolin mit ]?. 159,5 bis 161 ⁰O handelte. Dieses Produkt wurde in ätherischer Losung mit äthanolischer Salzsäure "behandelt waü so in das Hydrochlorid umgewandelt.

ICBr _Λ
I.R. (cm"¹) 5390, 3080, 2860, 1660. V max

P.M.R.

^)₂S₀ (Hydrochlorid) -1,44 (1H_t Single«), 1,53 (2H, Singlett), 1,84 (1H, Dublett), J = 8,4 Hz), 2,00 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz), 2,41 (1H, Dublett, J = 8,4 Hz), 2,55 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz), 6,33 (4H, Singlett).

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Beispiel 5

3- (2-Imidazolin-2-ylamino-2-chlorbenzo (b) thiophen

A) 3-Aminobenzo(b)thiophen

Zu einer Suspension von 1,12 g ^O ^c/o Pd-C in 96 ml Wasser gab man in einer Stickstoffatmosphäre eine lösung von 4,GO g (0,105 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Wasser. Nach Beendigung der Borhydridzugabe wurde eine Lösung von 7,80 g (0,0434 Mol) 3-Nitrobenzo-(b)thiophen in 180 -ml Methanol dem Reaktionsgemisch zugesetzt. P Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg dabei auf etwa 40 C. Anschließend wird 5 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann durch ein Supercelkissen abfiltriert. Das FiItrat wird mit i^ther extrahiert und die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des Filtrates erhält man 3,00 g, 46,3 $> 3-Aminobenzo(b)thiophen.

B) 1-(3-Benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff

Eine Lösung von 1,68 g (0,0221 Mol) Ammoniumthiocyanat und 2,82 g (0,0201 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Aceton wird in einer Stickst off atmosphäre 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Man setzt eine Lösung von 3,00 g (0,0201 Mol) P 3-Aminobenzo(b)thiophen in 20 ml Aceton zu und erhitzt nochmals 30 Minuten zum Rückfluß, Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der entstandene Benzoylthioharnstoff (F. 207 - 210°C) wird abfiltriert. Die feste Substanz wird in ungefähr 300 ml 1Obigem wässrigem Natriumhydroxid gelöst und auf etwa 85⁰C eine Stunde erhitzt. Danach wird abgekühlt, zunächst mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid schwach basisch (pH etwa 8) gemacht; der Niederschlag wird abfiltriert. Durch Waschen des Niederschlages mit Äther erhält man 1,30 g (31 $) der gewünschten ThioharnstoffVerbindung mit P.191,5 - 193°C.

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C) 2-Methyl-2-thio-1-(3-benzo(b)thioT)henyl)pseudoharnstoff-Ilydrojodid

Ξχβ^ Lösung aus 1,30 g (0,0063 Mol) der Thioharnstoffverbindung vom /orstehenden Absatz B) und 1,06 g (0,0075 Mol) Methyljodid in 1l'» ml Methanol wird 1,25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das iieaktionsgemisch wird dann eingeengt und das Produkt wird mit iither ausgefällt. Durch Filtrieren und Trocknen der festen Substans erhält man 1,98 g, 90 'folge Ausbeute, des gewünschten Pseudoharnstoffes mit J¹. 187 - 188⁰C _c

D) 3-(2-lmidazolin-2-ylamino)-benzo(b)thionhen

Eine Lösung von 1,48 g (0,0042 Mol) des Pseudoharnstoffes vom vorstehenden Absat::, 1,06 g (0,0168 Mol) Äthylendiamin und 1,87 ml (0,ü312 Mol) Essigsäure in 42 ml tert_e-Butylalkohol wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10bigem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und unter Wasserstrahl-Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende ül-Y/asser-Gemisch wurde mit natriumchlorid behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit Aktivkohle ("Darco") behandelt. Nach Entfernung der Aktivkohle und des Lösungsmittels blieb ein ι_·1 zurück, welches durch Behandlung mit Methanol zur Kristallisation gebracht werden konnte. Die Kristalle wurden abfiltriert und gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 0,342 g des gewünschten Imidazoline mit F. 151,5 - 153,5°C.

KBr __Ί
I.E. (cm ^χ) 3390, 3080, 2860, 1645.

P.1.1.R. T_CI)C1 1,89 (1H, Multiplett), 2,70 (3H, Multiplett), 3,33 (IH, Singlett), 5,66 (2H, Multiplett), 6,60 (4H, Singlett).

1 0 9 8 A 0 / 1

E) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlorbenzo(b)thiophen

Eine Lösung von 0,250 g (0,00115 Mol) des Imidazolins vom vorstehenden Abschnitt D in 15 ml Benzol wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,234 g (υ,00173 Mol) Sulfurylchlorid versetzt und dann eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend v/urde das Gemisch abgekühlt; der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton verrieben. Man erhielt auf diese V/eise 0,269 g des gewünschten Chlorimidf.zolins in Form des Hydrochlorides mit P. 236 - 238 C.

KBr __Ί
I.R. (cm ) (Hydrochlorid) 3080 (breit), 1645, 1600.

P.M.R. T(_CD ) _s ο (Hydrochlorid) 1,41 (2H, Singlett), 2,0 (1H, liultiplett), 2,50 (3H, Multiplett), 6,36 (4H, Singlett).

Beispiel 6

4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlorbenzo(b)thiophen

Zu einer auf 15°C abgekühlten Lösung von 300 g (0,218 Mol) 2-Chlorbenzonitril in 1500 ml konzentrierter Salpetersäure gfjb man troüfenweise 1200 ml konzentrierte Schwefelsäure. Lie Temperatur der Lösung v/urde während der Schwefelsäurezugabe unter 20⁰C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionc^emisch bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann in 7 Liter Eiswasser gegossen; der ausfallende niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 323 g, 82 #, des 2-Chlor-5-nitrobenzonitrils mit P. 101 - 103°C erhielt.

B) Methyl-3-amino-5-nitrobenzo(b)thiophen-2-carboxylat

Zu einer auf 15°C abgekühlten Mischung aus 277,5 g (2,475 KoI) Kalium-t-butoxid in 2250 ml Tetrahydrofuran gab man eine Lösung von 262,5 g (2,475 KoI) Methylthioglycolat in 300 ml Tetrahydro-

1 0 9 8 4 0 / 1 8 0 I*

~ 21 -

furan, und zwar so, daß für die Zugabe 0,75 Stunden erforderlich waren. Man ließ ds.s Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und setzte dann eine Lösung von 300 g (1,65 Mol) 2-Chlor-5~nitrobenzonitril in 1500 ml Tetrahydrofuran in Verlauf einer Stunde zu. Das iteaktiorisgemisch wurde bei 30⁰G 40 Minuten gerührt und dann in 7 Liter Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknete Man erhielt so 376 g, 91/4, des gewünschten Aminoesters mit P. 240 242⁰G.

G) Hethyl-3-chlor-5-iiitrobenzo(b)thiophen-2-carboxylat

Das Produkt vom vorstehenden Abschnitt B, 130 g (0,515 Mol), und 1190 ml heißer Eisessig wurden in ein Becherglas gegeben; diese Suspension wurde auf 15 C abgekühlt. Sie wurde anschließend unter gutem Rühren allmählich zu einer Lösung von Natriumnitrit in konzentrierter Schwefelsäure gegeben; die letztgenannte Lösung war zuvor durch Zugabe von 79,3 G (1,15 Mol) Natriumnitrit zu 554 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure, erwärmen der Mischung auf 70⁰G bis zur Lösung des Nitrits und anschließendem raschen Abkühlen auf 10⁰G hergestellt worden. Nach Beendigung der Zugabe des Aminoesters wurde die Diazoniumlösung langsam zu einer Losung von 99,06 g (1,01 Mol) Cuprochlorid in 793 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das üeaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann in 3,5 Eiswasser gegossen. Man ließ die wässrige Mischung über Nacht stehen, filtrierte dann und trocknete₀ Man erhielt auf diese V/eise 103,9 g, 76,5$, des im Titel genannten Ghloresters mit i¹. 160 - 164°C. Das Rohprodukt zeigte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 195 - 197 C.

D) Natrium-3-chlor-5-nitrobenzo(b)thiophen-2-carboxylat

In einen 5-1-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 303 g (1,11 Mol) des Ghloresters vom vorstehenden Abschnitt C), 800 ml 95$iges Äthanol und 600 ml 10biges wässriges Natriumhydroxid gegeben, Die Suspension wurde 30 Min.

1098 A 0/18 CU

auf 40⁰G erhitzt, danach, abgekühlt und schließlich durch Filtrieren von dem Säureanlagerungssalz "befreit, welches getrocknet warde. Die Ausbeute betrug 264 g, 85 ^c/>,

E) 3-Chlor-5-nitrobenzo(b)thiophen

Eine Lösung von 66 g (0,24 Mol) des Säureanlagerungssalzes vom vorhergehenden Abschnitt D) in 660 ml Tetramethylensulfon wurde unter gutem Rühren etwa 25 Minuten (noch 10 Minuten, nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte) auf 18O⁰G erhitzt. Das i:e- ^ aktionsgemisch wurde nach aem Abkühlen mit einem Liter ,<asse~- behandelt; das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert. Durch Trocknen des Rohproduktes erhält man 37,9 g, 76 $, 3-Chlor-5-nitrobenzo(b)thiophen mit F. 147 - 150 G. Durch Umkristallisieren eines kleines Teiles des Rohproduktes aus Äthanol erhält man ein Material mit F. 153 - 154⁰G.

F) 5-Amino-3-chlorbenzo(b)thiophen

Zu einer Suspension von 112,7 g (0,528 Mol) 3-Chlor-5-nitrobenzo-Cb)thiophen und 310 g Eisenfeilspäne in 565 ml Wasser gab man tropfenweise 127 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Das de— aktionsgemisch wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abge- ^ kühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit heii3em Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, welches sich verfestigte. Ausbeute: 78,8 g, 81,3 $, Rohprodukt mit F. 62 - 65⁰C

G) 5-Acetamido-3-chlorbenzo(b)thiophen

Eine Mischung aus 165 ml Essigsäureanhydrid und 78,8 g (0,430 Mol) des Chloramine vom vorstehenden Abschnitt F) wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann in 1000 ml V/asser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 66,6 g, 69 #, des gewünschten Amids mit F. 174 - 175°C

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H) 5-Acetamido-3-chlor-4-nitrobenzo(b) tMophen

11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden tropfenweise zu einer auf ungefähr 10 C abgekülilten Suspension von 22 g (0,098 Mol) 5-Aeetamido-3-chlorbenzo(b)thiophen in 264 ml konzentrierter Salpetersäure gegeben. Die Meaktionstemperatur wird während der Zugabe der Schwefelsäure unter 10⁰C gehalten. Die Suspension wird dann eine Stunde bei 5 C- gerührt und schließlich auf zerstoienes Eis gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird entfärbt, filtriert und eingeengt. Man erhält so 20,33 g, 17 ^, des nitrierten Produktes mit P. 165 - 168⁰C. Eine kleine Probe zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 178 - 179⁰C.

I) 5—Amino—3_chlor-4—nitrobenzo(b)thioohen

Zu einer Suspension von 2o,33 g (0,075 Mol) des nitrierten Produktes vom vorstellenden Abschnitt H) in 350 ml 90$igem Äthanol gibt man 3,30 g (0,(83 Hol) Hatriumhydroxidkörnchen. Das Reaktions· gemisch wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf üiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält so 14,06 g, 84 ⁱ;'o_t des gewünschten Produktes mit P. 127 - 129°C.

J) 3,5-üichlor-4-nitrobenzo(b)thiophen

Eine ruf 15°C abgekühlte Suspension aus 37,54 g (0,164 Mol) des Nitroamins vom voraufgehenden Abschnitt i) in 390 ml Eisessig wird allmählich unter gutem Rühren zu einer Lösung (hergestellt wie im Abschnitt C)) von 25,28 g (0,367 Mol) Natriumnitrit in 177 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Diazoniumlösung wird dann langsam zu einer Lösung aus 31,8 g (0,322 Mol) Cuprochlorid in 255 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure hinzugefügt. Nach Beendigung der Diazoniumzugabe wird 'das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 25⁰C gerührt und dann in Biswasser gegossen; der gebildete gelbe Niederschlag wird ab-

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filtriert. Nach dem Trocknen des Produktes liegen 32,03 g, 79 c^ 3₎5_Dichlor-4-nitrobenzo(l3)thiophen mit F. 134 - 137⁰C vor.

K) 4-Amino-3,5-dicblorbenzo(b) thiophen

Eine Lösung aus 0,300 g (0,00795 Mol) Uatriunrborhydrid in 10 ml 'Wasser wird unter Stickstoff zu einer wässrigen Suspension von 0,00198 g 10bigem Pd/C in 10 ml Wasser gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man dann eine Lösung von 1,0 g (0,0040 Hol) 3,5-Dichlor-4-nitrobenzo(b)thionhen in 100 ml Methanol. Das iieaktionsgemisch wird bei 25°C 1,75 Stunden gerührt, worauf der Katalysator unter Stickstoff abfiltriert wird. Das Methanol wird verdampft, die grüne feste Substanz abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält so 373 mg, 43,2 ^>, des gewünschten Produktes. Ilach dem Umristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol zeigt das gereinigte Material einen Schmelzpunkt von 94 - 95,5⁰C".

L) 1-(3,5-Dichlor-4-benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff

I.Ian gibt Benzoylchlorid (4,12 ml - 0,0357 Mol) unter stickstoff zu einer Lösung von 2,99 g (0,0393 Mol) Ammoniumthiocyanat in 25 ml Aceton. Das keaktionsgemisch wird 15 Minuten zum ^ückflu/J ™ erhitzt und dann mit einer Lösung von 8,0 g (0,0357 Mol) des Dichloramins vom voraufgehenden Abschnitt E) in 100 ml Aceton behandelt. Das lieaktionsgemisch-v.^rird. weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und in Jlinwas er gegossen. Der entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff mit F. 215 217 C wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in eine Losung von 250 ml 10bigem wässrigem Natriumhydroxid in 350 ml v/asser gegeben. Die Lösung wird bei 8O⁰C 2 Stunden gerührt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach wird die Mischung bis auf einen pH-.,ert von etwa 8 basisch remacht, und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit j-tiier ;:e-

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waschen. Ausbeute: 6,57 g, 66,5 #, an Dichlorthioharnstoff mit Ϊ¹. 198 - 2Ou⁰C.

M) 2-Methyl-2-thio-1-(3,5-dichlor-4-benzo(b)thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydrojodid

Eine Lösung aus 6,371 g (0,0230 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten Dichlorthioharnstoffes und 5>62 g (2,46 ml, 0,0395 Mol) Methyljodid in 100 ml Methanol wurde 0,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Bas Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Die Lösung wurde dann mit Äther behandelt, abgekühlt und durch Filtrieren von dem aus- geJaLlenen Niederschlag befreit. Ausbeute: 9,12 g, 95 $, an Thiouroniumsalz mit I¹. 203 - 205⁰C

N) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlorbenzo(b)thiophen

Eine Mischung aus 5»0 g (0,0119B Mol) des Thiouroniumsalzes vom vorstehenden Abschnitt M) und 2,38 ml (0,03579 Mol) Äthylendiamin wurden bei 130⁰O auf einem Ölbad 7 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemische wurde dann abgekühlt, mit 10bigem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem 01 eingeengt. Dieses 01 wurde in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Der gebildete Niederschlag, d.h. das Hydroohlorid des Äthylendiamins, wird entfernt, worauf man eine Ätherschicht über das Mitrat gibt. Der Niederschlag, der sich so bildet, wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man gewinnt 0,980 g des rohen Imidazolinproduktes. Durch Wiederholung der Ätherbehandlung kann man weitere 1,438 g des Produktes gewinnen. Die vereinigten festen Substanzen werden aus einem G-emisch aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man gewinnt so 1,23 g, 32 #, des reinen Imidazolins mit I¹. 337 - 338 G.

KBr _Ί
I.E. (cm""^x) 3090, 1670, 1600

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- 26 P.1.1.R. 1((Tn)₂SO -1,0 (1H, Singlett), 1,55 (2H, Multiplett), 1,75 (1H, Dublett), 1,88 (1H, Singlett), 2,27 (1H, Dublett), 6,34 (4H, Singlett).

Beispiel 7

3- (2-Imidazolin-2-ylamino) -2-brombenzo(b) thiophen-Hydrobromid

Zu einer Lösung von 0,1577 g (0,000724 Mol) 3-(2-Imidazolin-2- ^ ylamino)-benzo(b)thiophen (siehe Beispiel 5-I>)) in 16 ml Chloroform wurde eine Lösung von 0,1215 g (0,000758 Hol) Brom in 8 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Me Ausbeute betrug 0,2170 g, 79,5 $>_t des gewünschten Hydrobromids. P. : 233 - 234⁰C.

KBr ,
I.R. (cm"^x) (Hydrobromid) 3180, 1670, 1627.

Beispiel 8

6-( 2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen

In der in Beispiel 1 A) bis C) beschriebenen Weise wurde 6-Aminobenzo(b)thiophen in 6-(2~Imidazolin-2-ylamino)benzo(b)thiopiien umgewandelt. Durch Chlorierung dieses Produktes mit Thionylchlorid (2-molare Menge) in Benzol bei Rückflußtemperatür erhält man in 2 Stunden die Titelverbindung, die durch Entfernung aller flüchtiger Substanzen unter vermindertem Druck isoliert wird.

Beispiel 9

7-(2-Imidazolin-2-ylamino)-6-chlorbenzo(b)thiophen

A) 6-Acetamidobenzo(b)thiophen

Eine Lösung aus 7,45 g (0,05 Mol) 6—Aminobenzo(b)thiophen und

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6 ml (0,056 Mol) Essigsäureanhydrid in 15 ml Eisessig wird 20 I.Tinuten auf 6O⁰G erhitzt. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und in 100 ml V/asser gegossen; das gebildete Produkt wird abfiltriert.

B) 6-/icetamido-7-nitrobenzo(b)thiophen

Eine Lösung aus 7,3 g (0,038 Mol) 6-Acetamidobenzo(b)thiophen in 30 ml Essigsäure wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 2,5 ml (0,039 Mol) konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Mischung läßt man unter Rühren Raumtemperatur annehmen und läßt dann bei dieser Temperatur 4 Stunden stehen. Das Produkt wird durch Ausgießen des lieaktionsgemisches in eine Eis-Wasser-Mischung ausgefällt. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

Die so gewonnene Verbindung wird dann in der genannten Reihenfolge zu den angegebenen Produkten umgewandelt:

6-1: ergibt 6-Amino-7-nitrobenzo(b)thiophen; 6-C: " 6-Chlor-7-nitrobenzo(b)thiophen; 6-K: " 6-Chlor-7-aminobenzo(b)thiophen; 6-L: " 1-(6-Ohlor-7-benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff; 6-M: " 2-Methyl-2-thio-1-(6-chlor-7-benzo(b)thiophenyl)-

pseudoharnstoff-Hydrojodid; 6-K: " 7-(2-Imidazolin~2-ylamino)-6-chlorbenzo(b)thio-

phen.

Beispiel 10

2-(2-Imidazolin-2-3^rlamino)-3-chlorbeiizo(b) thiophen

3-Chlorbenzo(b)thiophen wird in der in Beispiel 6-H) beschriebenen Weise zu 3-Chlor-2-nitro-benzo(b)thiophen nitriert. Verwendet man dieses Produkt für die Behandlung gemäß folgendem Schema, so erhält man die genannten Produkte:

109840/ 1 8OA

210B038

6—IC: ergibt 2-Amino-3-chlorbenzo(b)thiophen; 6-L: " 1-(3-Chlor-2-benzo(b)thiophenyl)-2-thioharnstoff; 6-M: " 2-Methyl-2-thio-1-(3-chlor-2-benzo(b)thiophenyl)-

pseudoharnstoff-Hydrojodid; 6-N: " 2-(2-Imidazolin-2-ylaTnino)-3-chlorbenzo(b)-

thiophen.

Beispiel 11

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dibrombenzo(b)thiophen und 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,G-Tribrombenzo(b)thiophen

Bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2, jedoch Verwendung von IT-Bromsuccinimid anstelle von 11-Chlorsuccinirnid gewinnt man die Titelverbindungen.

Beispiel 12

Die folgenden Verbindungen wurden aus geeigneten Auagangsrnateri?:.lien ne,ch den vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt:

-I*	X	Y	Z
2	3-Br		h'
4	H	5-Br	H
4	H	5-Br	7-Br
4	3-Br	5-Br	H
6	H	5-Br	7-Br
7	H	6-Br	H

10

3-A), 4-A)-Jj)

4-C)-Ii)

6-0), E), L), K), i:

^n allen Beispielen wurde das Chlor-Reagenz durch aas entsprechende Brom-Reagenz ersetzt, z.B. J(CIp
durch CUpBr₂-HBr.

AI* = (2-Imidazolin-2-ylamino)

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durch L.OBr_? oder

Claims

Patentansprüche

1. Substituierte Benzo(b)thiophene, die als ,jubstituenten eine

(a) 5-(2-Imida2olin-2-ylamino)-3,4-dichlor-,

(b) 5- (2-lnidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-,

(c) 4-(2-lmidazolin-2-ylamino) -5-chlor-,

(d) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-,

(e) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlor-,

(f) 6-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-,

(g) 7-(2-Imidazolin-2-ylamino)-6-chlor-,

(h) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlor- oder (i) 2-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-chlorgruppe - einschließlich der entsprechenden Bromanaloga enthalten scwie die pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben.

2. 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3»5-dichlorbenzo(b)thiophen, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 (e), einochließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.

3. 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlorbeiizo(b)thiophen, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 (h), einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen öäureanlagerungsralze.

4. 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichiorbenzo(b)thiophen, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 (a), einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.

5. 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzo(b)thiophen, eine Verbindung gernäß Anspruch 1 (d), einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.

6. 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-brombenzo(b)thiophen, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.

1098A0/1804

Όο"

7. 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlorbenzo(b)thiophen-Hydrochlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 2.

8. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem substituierten Benzo(b)thiophen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als aktiver Substanz und einem Binde- oder Streckmittel.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz in einer solchen Menge enthalten ist, daß sich bei der Verabreichung etwa 0,05 bis etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag ergeben.

Für Pfizer, Inc., liew York II.Y., T.St.A.

Rechtsanwalt

ι
109840/1804