AT258283B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[2,1-b]-thiazolverbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[2,1-b]-thiazolverbindungen und ihren Salzen

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AT258283B
AT258283B AT414565A AT414565A AT258283B AT 258283 B AT258283 B AT 258283B AT 414565 A AT414565 A AT 414565A AT 414565 A AT414565 A AT 414565A AT 258283 B AT258283 B AT 258283B
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Imidazo[2, 1-b]-thiazolverbindungen   und ihren
Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Imidazo[2, 1-b]thiazolverbindungen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin die gestrichelte Linie zwischen der 2- und 3-Stellung eine wahlweise Bindung darstellt und Ar Thienyl, Furyl, Phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl oder Benzyl ist, wobei für den Fall, dass das genannte Ar Benzyl ist, eine gesättigte Bindung zwischen der 2-Stellung und 3-Stellung des   Imidazo[2, 1-b]thiazolkerns   besteht, und ihren Salzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin die gestrichelte Linie und Ar die oben genannte Bedeutung besitzen,   R'ein   Acylradikal oder Wasserstoff und R Wasserstoff oder ein Acylradikal darstellen, wobei für den Fall, dass R'Acyl ist, R ebenfalls Acyl ist, cyclisiert, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), wenn Ar ein Phenylradikal ist, zur Bildung der entsprechenden   6- (4-Nitrophenyl)-verbindung   nitriert und gegebenenfalls die erhaltene   6- (4-Nitrophenyl)-verbindung   zur entsprechenden   6- [4-Aminophenyl)-verbindung   reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre therapeutisch wirksamen,

   nicht toxischen Säureadditionssalze durch Reaktion mit entsprechenden Säuren umwandelt. 



   Wenn zwischen der 2- und 3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, werden die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen als   5, 6-Dihydro-6-Ar-imidazo[2, I-b]thiazole   bezeichnet und wenn eine solche Doppelbindung nicht vorhanden ist, d. h. wenn eine gesättigte Bindung zwischen der 2- und 3-Stellung besteht, werden die Verbindungen als   2, 3, 5, 6-Tetrahydro-6-Ar-imidazo[2, I-b]thiazole   bezeichnet. 



   Hinsichtlich der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsprodukte und deren Vorstufen wird in der Folge folgende Bezeichnung gewählt : 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Es können während der erfindungsgemässen Reaktionen vorteilhafterweise erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorteilhafte organische Lösungsmittel zur Durchführung der notwendigen Reaktionen umfassen 4-Methyl-2-pentanon, Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther od. dgl. 



  In besonderen Fällen können Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, Butanol, 2-Propanol usw., benutzt werden. 



   Eine zweckmässige Ausführungsform des Verfahrens umfasst die Reaktion einer Verbindung der Formel I, in der Ar etwas anderes als Benzyl ist, mit einem Thiazoli (di) n der Formel II und führt zu einem 3-substituierten Thiazoli (di) n der Formel III, das dann zu den entsprechenden Carbinolen der Formel IV reduziert werden kann. Die Reduktion wird mit geeigneten Reduktionsmitteln durchgeführt, wie einem Alkalimetallborhydrid, beispielsweise Lithium, Kalium- oder Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Diäthylenglycol, Tetrahydrofuran usw. oder einem aliphatischen Alkohol, beispilesweise Methanol, Äthanol, 2-Propanol 2-Butanol od. dgl. 



   Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Formel IV umfasst die Reaktion eines Thiazoli (di) ns der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel VII. Die Acylierung dieser Carbinole führt zu der entsprechenden Verbindung der Formel V. Die neuen Verbindungen VI werden gemäss der Erfindung erhalten durch Ringschluss entweder der Verbindungen IV oder V. Der Ringschluss kann erreicht werden durch Erhitzen der Verbindungen IV oder V mit einem geeigeneten Kondensationsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure usw. und zweckmässig in Gegenwart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid od. dgl. 



   Reaktionsschema 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Die Acylierung der Verbindungen III, in denen R Wasserstoff ist, zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen, in denen R Acyl ist, wird nach herkömmlichen Acylierungsverfahren mit entsprechenden Acylierungsmitteln bewirkt, wie dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Säure oder einem Acylhalogenid beispielsweise Acetylchlorid, Benzoylchlorid usw. Ähnliche Acylierungsmassnahmen können bei der Acylierung der Verbindungen IV zu den Verbindungen V angewandt werden. 



   Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Hauptverbindungen, in denen Ar 6- (4-Nitrophenyl)- ist, besteht, wie dargelegt, in der Nitrierung der entsprechenden 6-PhenylverbindungeD. Die anschliessende 
 EMI3.1 
 
Die Hauptverbindungen werden als freie Basen nach synthetischen Verfahren, wie sie normalerweise angewendet werden, isoliert. Diese Verbindungen in Basenform sind umwandelbar zu therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d. h.

   Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jod-   wasserstoffsäure ;   Schwefel-,   Salpeter-oder Thiocyansäure ;   einer Phosphorsäure ; einer organischen Säure wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methanschwefel-, Äthanschwefel-,   Hydroxyäthansulfon-,   Benzolsulfon-,   p-Toluolsulfon-,   Salicyl-, p-Aminosalicyl-,   2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure.   



  Umgekehrt kann die Salzform in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden. 



   Ohne Bindung an irgendeine Theorie nimmt man an, dass der Ringkern der Hauptbasen in der durch die Strukturformeln VI a und VI b im Reaktionsschema dargestellten Form existieren, während die Säureadditionssalze durch die folgende Strukturformel XIII dargestellt werden : 
 EMI3.2 
 in der Z- das Salzanion darstellt. Solche Verbindungsformen sind auch in den Schutzbereich der Erfindung mit einbezogen. 



   Die neuen Hauptverbindungen sind wertvoll als Wurmmittel und es wurde gefunden, dass sie besonders wirksam sind z. B. gegen Ascaridia galli, Heterakis gallinae und Capillaria obsignata bei   Hühnern ;   gegen Lungenwürmern bei Schafen und Rindern, beispielsweise Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus viviparus ; gegen gastrointestinale Würmer bei Schafen und Rindern, beispielsweise Haemoncus contortos, Ostertagia spp., Trichostrongylus sp., Cooperia sp., Nematodirus fillicolis, Oesaphagostomum sp., Strongyloides papillosus, Bunostomum trigonocephalum, Chabertia ovina und Trichuris ovis ; und gegen Toxocara canis und Toxacaris leonina bei Hunden. 



   Die Hauptverbindungen können beispielsweise in Form pharmazeutischer oder veterinärmedizinischer Präparate mit einer anthelmintischen Menge der genannten Verbindungen oder Salze im Gemisch oder in Verbindung mit einem geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglycolen usw. angewendet werden.

   Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Methoden in irgendeiner üblichen pharmazeutischen Form hergestellt, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Anwendung, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Puder, Kugeln, Körnern, Kapseln, Tabletten oder Kügelchen und umfassen Einheitsdosenformen und auch andere geeignete Formen, die für veterinärmedizinische pder pharmazeutische Zwecke anwendbar sind. 



  Sie können sterilisiert werden, z. B. zur parenteralen Anwendung, und/oder Hilfsmittel enthalten, wie herkömmliche Träger, Mittel zur Konservierung, Stabilisierung, Anfeuchtung, Dispersion, Zerkleinerung oder Emulgierung, Füllstoffe, Puffer, bakteriostatische und bakterientötende Mittel, sporizide Mittel, Eindickungsmittel, Schutzmittel, Farbstoffe usw. Sie können auch weitere veterinärmedizinische oder therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten,   einschliesslich   z. B. andere bekannte Wurmmittel, wie Pyrviniumpamoat, Piperazinzitrat, 2-ss-Methoxyäthylpyridin, od. dgl. Die neuen Verbindungen und die anthelmintischen Zusammensetzungen können auch als Zusätze und Beimischungen zu Tierfutter, Trinkwasser usw. verwendet werden. 



   Die Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen erläutert, ist aber nicht auf diese beschränkt. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiele : 
1. Eine Mischung von 17, 6 Teilen 3-Chlorphenacylbromid,   7, 5   Teilen 2-Aminothiazol und 120 Teilen Acetonitril wird gerührt und 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert, getrocknet und man erhält 2-Imino-3-(3-chlorbenzoylmethyl)-thiazolinhydrobromid; Smp. 215-216 C. 



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 3-Chlor-phenacylbromid durch äquimolare 
 EMI4.1 
 Verbindungen der Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Tetrahydro <SEP> Base
<tb> Ar <SEP> oder <SEP> oder <SEP> Smp. <SEP>  C
<tb> Dihydro <SEP> Salz
<tb> Thienyl <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 213-213, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 202-203
<tb> C6H5 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 200 <SEP> (Zers.)
<tb> 3-N02-CsH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> +300 <SEP> (Zers.)
<tb> 3-Br-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 252-253, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-Cl-CsH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 276-277 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 2-Cl-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 197-198
<tb> 4-F-C, <SEP> H, <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 209-210
<tb> &alpha;

  -Naphthyl <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 192-202
<tb> 2-NO2-CgH <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 188, <SEP> 4-191, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 3-CF3-CsH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 259-263, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2,3,4-TriCl-C6H2 <SEP> Tetrahydro <SEP> HBr <SEP> 282-283
<tb> Thienyl <SEP> Dihydro <SEP> Base <SEP> 117, <SEP> 5-118, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> Dihydro <SEP> HBr <SEP> 198 <SEP> -198,5
<tb> 3-N02-CsH4 <SEP> Dihydro <SEP> HBr <SEP> 245-309 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 4-F-C, <SEP> H4 <SEP> Dihydro <SEP> HBr <SEP> 235-237, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-Br-C6H4 <SEP> Dihydro <SEP> HBr <SEP> 203-205
<tb> 
 2. Eine Mischung von 13, 5 Teilen 4-Nitrophenacylbromid,   7, 1   Teilen   2- (Acetylamino)-thiazol   und 
 EMI4.4 
 lösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, getrocknet und führt zu 2-(Acetylimino)-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolindinhydrochlorid; Smp. 162-165 C. 



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-Imino-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazoli(di)n durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-Imino-3- (acylmethyl)-thiazoli (di) ns ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Verbindungen der Formel 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Tetrahydro <SEP> oder <SEP> Dihydro <SEP> Smp."C
<tb> Thienyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 145, <SEP> 5-147 <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 132-135
<tb> C6Hs <SEP> Tetryhadro <SEP> 140-141
<tb> 3-N02-C8H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 116-145
<tb> 3-CI-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 90, <SEP> 5- <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2-Cl-C8H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 116-116, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 4-F-C8H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 126-127
<tb> oc-Naphthyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 104-122, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2-NO2-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 120-123,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-CF3-CH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 108-109
<tb> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-TriCl-C, <SEP> H, <SEP> Tetrahydro <SEP> 122, <SEP> 5-126 <SEP> 
<tb> Thienyl <SEP> Dihydro <SEP> 146-147, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> Dihydro <SEP> 142, <SEP> 5-143, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-NOir-C6H4 <SEP> Dihydro <SEP> 151-152
<tb> 3-CI-C, <SEP> H4 <SEP> Dihydro <SEP> 145-147
<tb> CHg <SEP> Dihydro <SEP> 153-154
<tb> 
 
4. Einer Mischung von 50 Teilen   2-Imino-3-[ (4-fluorbenzoyl) -methyl]-thiazolinhydrobromid   und 320 Teilen Methanol werden portionsweise 12 Teile Natriumbor-hydrid zugesetzt, während eine Temperatur von 0  C (Eisbad) eingehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes (leicht exotherme Reaktion) wird die Mischung 1 h bd Raumtemperatur gerührt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

   Die vereinigten festen Massen werden 10 min mit 175 Teilen 25% iger Brom-   wasserstoffsäure   gerührt. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-2-Imino-3-[2-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-thiazolinhydrobromid; Smp. 196 bis   2030   C. 
 EMI5.3 
 unter   Rückfluss   gehalten. Dann wird ein zweiter Anteil von 19 Teilen Thionylchlorid zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 min unter Rückfluss gehalten. Das gebildete Acetylchlorid wird auf einem Ölbad bei einer Temperatur von 150 bis 160   C im Verlauf von etwa 2 h abdestilliert. Der Rückstand wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 300 Teilen Wasser und 30 Teilen konzentrieter   Chlorwasserstoffsäure   gelöst.

   Diese Lösung wird wenige Minuten mit aktiver Holzkohle gekocht, heiss filtriert und nach dem Kühlen des Filtrats auf Raumtemperatur wird eine feste Masse niedergeschlagen. 



  Diese wird abfiltriert (das Filtrat wird beiseite gestellt), getrocknet und führt zu   dl-2- (Acetylimino)-3- (ss-     acetoxy-3-bromphenäthyl)-thiazolinhydrochlorid ;   Smp.   143, 5-149    C. 



   Das beiseite gestellte Filtrat wird mit   Ammoniumhydroxydlösung   alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und diese Lösung wird wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer 
 EMI5.4 
 zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze   l   h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird von einem festen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wird zusammen mit dem festen abfiltrierten Produkt in Wasser zerrieben und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.

   Der ölige Rückstand 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 wird in Toluol kristallisiert und führt zu dl-2-(Acetylimino)-3-(ss-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolidin; Smp.   141, 5-142, 50   C. 



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-(Acetylimino)-3-(3-brombenzoylmethyl)thiazoli (di) n durch äquimolare Mengen des entsprechenden   2- (Acetylimino) -3- (acylmethyl) -thiazoli (di) ns   ersetzt, werden die Verbindungen gemäss der nachfolgenden Tabelle erhalten :

   
Verbindungen der Formel 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Tetrahydro <SEP> oder <SEP> Dihydro <SEP> I <SEP> Smp. <SEP> oc <SEP> 
<tb> Thienyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 85,5-88
<tb> Furyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 110, <SEP> 5-112 <SEP> 
<tb> C6H5 <SEP> Tetrahydro <SEP> 100-103, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-NOa-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 122-140 <SEP> 
<tb> 3-Cl-C8H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 138-139
<tb> 2-CI-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 163-164
<tb> 4-F-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 118-121
<tb>  -Naphthyl <SEP> Tetrahydro <SEP> 176-184
<tb> 2-NO2-C6H4 <SEP> Tetrahydro <SEP> 119-120
<tb> 3-CF3-C6H.

   <SEP> Tetrahydro <SEP> Tetrahydro <SEP> 142 <SEP> -143 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> TriCI-CfHz <SEP> Tetrahydro <SEP> 156-156, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Thienyl <SEP> Dihydro <SEP> 132, <SEP> 5-133 <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> Dihydro <SEP> 115-116,5
<tb> 3-NOr-C6H4 <SEP> Dihydro <SEP> 138, <SEP> 5-154 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 3-Cl-c6H4 <SEP> Dihydro <SEP> 140-141
<tb> C6H5 <SEP> Dihydro <SEP> 158-159
<tb> 4-NO2-C6H1 <SEP> Dihydro <SEP> 238-246
<tb> 
 
7. Einer Mischung von 75 Teilen dl-2-Imino-3-(ss-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid und 184 Teilen Thionylchlorid werden sorgfältig 600 Teile Essigsäureanhydrid unter Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach Erhalt einer homogenen Mischung wird das Kühlbad entfernt, das Ganze gerührt und 10 min unter Rückfluss gehalten.

   Dann wird der zweite Teil von 96 Teilen Thionylchlorid portionsweise zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 min unter   Rückfluss gehalten.   Das gebildete Acetylchlorid wird abdestilliert   (Innentemperatur : 1370 C).   Der Rückstand wird   imVakuum eingedsmpft   und in einer Mischung von 800 Teilen Wasser und 80 Teilen konzentrierter   Chlorwasserstoffsäure   gelöst. Nach 30 min Stehen wird die Mischung vom Unlöslichen abfiltriert, das Filtrat mit 200 Teilen Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert (nacheinander mit 120,80 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit 120 Teilen Toluol gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in einer kochenden Mischung von 32 Teilen 2-Propanol und 16 Teilen Hexan gelöst. Dieser heissen Lösung wird eine heisse Lösung von 31 Teilen Oxalsäuredihydrat in 40 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf 4   C wird das feste Salz abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu   dl-5, 6-Dihydro-6-phenyl-   imidazo[2,1-b]thiazoloxalat; Smp.   186, 8-187 ; 5    C (Zers.). 



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-Imino-3-(ss-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid durch äquimolare Mengen von dl-2-Imino-3-[2-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-thiazolinhydrobromid ersezt, wird die Verbindung dl-5,6-dihydro-6-(4-fluorphenyl)-imidazo[2,1-b]thiazoloxalat erhalten ; Smp. 168-173 C. 



   8. Es werden 16 Teilen Thionylchlorid 4, 5 Teile dl-2-(Acetylimino)-3-(ss-hydroxy-3-bromphenäthyl)thiazolidin bei einer Temperatur unterhalb 10   C unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise 50 Teile Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb 15   C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das gebildete Acetylchlorid abdestilliert, worauf die Mischung gerührt und 2   h unter Rückfluss   gehalten wird. Die Reaktions-   mischung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 Teilen Wasser und 10 Teilen Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert.

   Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung 
 EMI7.1 
 Verbindungen der Formel 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Tetrahydro <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Snip. <SEP> OC <SEP> 
<tb> Ar <SEP> Dihydro <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP>  C
<tb> Thienyl <SEP> Tetrahydro <SEP> HCl <SEP> 216-220
<tb> Furyl <SEP> Tetrahydro <SEP> (COOH), <SEP> 176-176, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> CgHg <SEP> Tetrahydro <SEP> (COOH) <SEP> 2 <SEP> 195, <SEP> 5-196 <SEP> 
<tb> 3-NO2-CeH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> (COOL) <SEP> 183-184
<tb> 3-CI-C, <SEP> Tetrahydro <SEP> (COOH) <SEP> 2 <SEP> 168 <SEP> -17] <SEP> 
<tb> 2-Cl-CaH4 <SEP> Tetrahydro <SEP> (COOH) <SEP> 2 <SEP> 157 <SEP> -170 <SEP> (Zers.

   <SEP> )
<tb> 3-NO2-C6H4 <SEP> Dihydro <SEP> (COOH) <SEP> s <SEP> 192-195 <SEP> 
<tb> 4-N02-C6H4 <SEP> Dihydro <SEP> (COOH), <SEP> 157-158
<tb> 3-Br-CaH4 <SEP> Dihydro <SEP> (COOH), <SEP> 153-155 <SEP> 
<tb> 2-Cl-CaH4 <SEP> Dihydro <SEP> (COOL) <SEP> 155-157
<tb> 
 
9. Eine Lösung von 2 Teilen   dl-2- (Acetylimino)-3- [2-hydroxy-2- (2-thienyl)-äthyl]-thiazolin   in 16 Teilen Thionylchlorid und 45 Teilen Chloroform wird gerührt und 1   h unter Rückfluss   gehalten. Nach dem Kühlen wird das Ganze mit Wasser extrahiert. Die wässerige saure Lösung wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen, mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst.

   Dieser warmen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge von Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo[2,1-b]thiazoloxalat ; Smp. 192-193 C
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das   dl-2- (Acetylimino)-3- [2-hydroxy-2- (2-thienyl)-   äthyl]-thiazolin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-[(2-furyl)-2-hydroxyäthyl]-thiazolin 
 EMI7.4 
 (Acetylimino) -3- (ss-hydroxyphenäthyl) -thiazolinlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. 



  Dieser warmen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in   2-Pro-   panol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Salz abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo[2,1-b]thiazoloxalat; Smp. 193 bis 194  C. 



   Eine wässerige Lösung dieses Salzes wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 Teilen Xylol kristallisiert. Die feste Masse wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo[2,1-b]thiazol; Smp. 58-62 C. 



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)-3-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)- äthyl]-thiazolin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(ss-hydroxyphenäthyl)-thiazolin ersetzt, wird die Verbindung dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid erhalten; Smp. 175 bis 177  C. 



   11. Einer im Rühren befindlichen Lösung von 15 Teilen   dl-2- (Acetylimino) -3- (ss-hydroxy-4-fluor-     phenäthyl)-thiazolidin   in 60 Teilen trockenem Chloroform werden tropfenweise 6, 8 Teile Thionylchlorid bei einer Temperatur von 30   C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 h bei 30   C 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 ; erührt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 21, 9 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze bei Raumtemperatur 1 h veiter gerührt. Anschliessend wird noch   It   h gerührt und unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen verden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat gerocknet, filtriert und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird in 16 Teilen 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung vird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, aus 2-Propanol umkristallisiert und führt zu   dl-2, 3, 5, 6- Tetrahydro-6- (4-fluor-   
 EMI8.1 
 henyl)-imidazo [2, 1-b]-thiazolhydrochlorid ;ithyl)-thiazolidin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(ss-hydroxy-Aräthyl)-thiazolindin ersetzt, werden die in nachfolgender Tabelle genannten Verbindungen erhalten : 
Verbindungen der Formel 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Salz <SEP> Smp.'C <SEP> 
<tb> K-Naphthyl <SEP> (COOH), <SEP> 175-182 <SEP> 
<tb> 2-NO-C6H4 <SEP> (COOH)2 <SEP> 173,5-175,5
<tb> 3-CFg-CA <SEP> HCI <SEP> 171-174 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-TriCl-CsH2 <SEP> HCl <SEP> 261, <SEP> 5-264 <SEP> 
<tb> 
 
12.

   Aus 6 Teilen dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-[2,1-b]thiazoloxalat wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid-Salz wird abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-[2,1-b]thiazolhydrochlorid; Smp.   261, 5   bis   264, 5  C.   



   Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und die   Chlorwasserstoffsäure   durch äquimolare Mengen der entsprechenden Säure ersetzt und diese mit dem entsprechenden 6-substituierten   5, 6-Dihydroimidazo-     [2, 1-b]thiazol   zur Reaktion bringt, werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten :

   
Verbindungen der Formel 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Salz <SEP> Smp."C <SEP> 
<tb> Furyl <SEP> HCl <SEP> 206, <SEP> 5-209
<tb> Thienyl <SEP> HCI <SEP> 159-160, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Thienyl <SEP> HBr <SEP> 163-164
<tb> Thienyl <SEP> HOP04 <SEP> 184-185
<tb> Thienyl <SEP> Maleat <SEP> 109, <SEP> 2-110, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Thienyl <SEP> Malonat <SEP> 95, <SEP> 6- <SEP> 97, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Phenyl <SEP> HCI <SEP> 174-176, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
13.   Eine Mischung von 6 Teilen dl-2, 3, 5, 6- Tetrahydro-6-phenylimidazo[2, 1-b ]thiazolnitrat und 110 Teilen   Schwefelsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf gestossenes Eis geschüttet. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird in 120 Teilen Toluol gelöst und dieser Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und aus 40 Teilen Äthanol umkristallisiert und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid; Smp. 203,5-206  C (Zers.). 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   14. Eine Lösung von 15 Teilen   dl-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-6- (4-nitrophenyl) -imidazo[2, I-b]thiazolhydro-   chlorid in 200 Teilen Methanol wird über aktivierte Holzkohle filtriert. Das Filtrat wird 10 Teilen einer 
 EMI9.1 
    2-PropanoljChlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt6- (4-aminophenyl)-imidazo [2, 1-b] thiazoldihydrochlorid ; Smp. 245-250'C   (Zers. ). 



   15. Aus einer wässerigen Lösung von 1, 2 Teilen   dl-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2, 1-b]thiazol-   hydrochlorid wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon auskristallisiert und führt zu   dl-2, 3, 5, 6- Tetrahydro-6-phenylimidazo[2, I-b]thiazol ; Smp. 90-920 C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   lmidazo[2, I-b]thiazolverbindungen   der allgemeinen Formel 
 EMI9.2 
 
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 EMI9.4 
 
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AT414565A 1965-04-07 1965-05-06 Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[2,1-b]-thiazolverbindungen und ihren Salzen AT258283B (de)

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