AT237613B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten 
Die als Wurmkrankheit oder Helminthiase bekannte Infektion besteht in dem Befall des Tierkörpers, u. zw. insbesondere des Magen-Darmtraktus, durch verschiedene Arten von Parasitenwürmern. Die bisher zu ihrer Behandlung und zur Vorbeugung zur Verfügung stehenden Methoden waren nicht völlig zufriedenstellend. 



   Es wurde gefunden, dass   1-Acylbenzimidazole,   die in 2-Stellung durch einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliederigen heterocyclischen Rest substituiert sind, einen bemerkenswerten Grad an wurmabtreibender Wirksamkeit besitzen, frei von vielen der nachteiligen Merkmale der bekannten Wurmmittel sind und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und bzw. oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen-
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel   I :   
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 worin R einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliederigen heterocyclischen Rest,    R   eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R2 und   R3   Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe (oder Pseudoalkylgruppe) bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Alkalisalz der Formel II : 
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   Der   5gliederige   heterocyclische Ring (R in der obigen Formel), der durch eines seiner Kohlenstoff atome an den Benzimidazolkern gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein. Wenn Rein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, so kann er durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome seines heterocyclischen Ringes an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es in den nachstehenden Formeln durch die gestrichelten Linien engedeutet ist : 
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 , Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom im Ring enthält, kann dieser Rest durch eines der beiden Kohlenstoffatome in einem 1, 2, 3-Thiadiazol oder einem 1, 2, 4-Thiadiazol an den Benzimidazolkern gebunden sein : 
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Bei den symmetrischen Thiadiazolen, nämlich dem 1, 2, 5-Thiadiazol oder dem 1, 3, 4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :

   
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Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, weiter durch eine niedere Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niederen Alkylrest, substituiert sein, wobei die einzige Beschränkung in dieser Hinsicht in der Verfügbarkeit der als Ausgangsstoffe eingesetzten entsprechenden Thiazole, Isothiazole oder Thiadiazole, besteht.   2-     (2' -Thiazolyl) -benzimidazole   mit einer niederen Alkylgruppe in der 4-Stellung des Thiazolringes und 2-   (5' -Isothiazo1yl) -benzimidazole   mit einer niederen Alkylgruppe 
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    -Methyl-2'-thiazolyl) -benzimidazol- 5'-isothiazolyl) -benzimidazol,   sind typisch für diese Ausführungsform der Erfindung. 



   Der Acyl-Substituent, ein wesentliches Merkmal der Erfindung, in N-1-Stellung des Benzimidazols kann eine niedere Alkanoylgruppe   (l) C =0-,   worin    Rl   eine niedere Alkylgruppe ist) wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl od. dgl., ein Aroylrest wie Benzoyl oder   p-Halogenbenzoyl   oder ein AralkanoylSubstituent von dem durch die Phenylacetylgruppe dargestellten Typus sein. Mithin kann   R.   in Formel I ein Kohlenwasserstoffrest wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenyläthyl sein. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der   N-1-Substituent   eine niedere Alkanoylgruppe und der 2-Substituent ein   2-Thiazolyl-oder 4-Thiazolylrest.   



   Gegebenenfalls kann der 6gliederige Ring des Benzimidazolkernes ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen in den Stellungen Nr. 5 und bzw. oder Nr. 6. Bevorzugte Substituenten sind Methylgruppen ; es kommen jedoch auch Äthyl-,   Propyl- u.   ähnl. niedere Alkylreste als Substituenten in Betracht. Die Stellungen Nr. 5 oder 6 des Benzimidazolkernes können auch durch die sogenannten Pseu-   doalkylreste   oder Halogenalkylreste, wie den Trifluormethylrest, substituiert sein. 



   Als Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsgruppe sind unter anderem zu nennen : 
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<tb> 
<tb> 1-Acetyl-2- <SEP> (4' <SEP> -thiazolyl) <SEP> -benzimidazol, <SEP> 
<tb> 1- <SEP> Propionyl- <SEP> 2- <SEP> (4' <SEP> -isothiazolyl) <SEP> - <SEP> benzimidazol, <SEP> 
<tb> 1-Benzoyl-2-[4'- <SEP> (1', <SEP> 2', <SEP> 3'-thiadiazolyl) <SEP> ]-benzimidazol, <SEP> 
<tb> 1 <SEP> Butyryl-2-[3'- <SEP> (1', <SEP> 2', <SEP> 5' <SEP> -thiadiazolyl) <SEP> ]-benzimidazol, <SEP> 
<tb> l-Acetyl-2- <SEP> [3'- <SEP> (1', <SEP> 2', <SEP> 5'-thiadiazolyl)]-benzimidazol,
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> 1-Phenylacetyl <SEP> 2- <SEP> (2'-thiazolyl)-benzimidazol,
<tb> 1-Propionyl-2 <SEP> (4'-thiazolyl) <SEP> -benzimidazol, <SEP> 
<tb> 1-Acet <SEP> :

   <SEP> y1-2-[4' <SEP> - <SEP> (1', <SEP> 2', <SEP> 3' <SEP> -thiadiazolyl) <SEP> ]-5, <SEP> 6-dimethylbenzimidazol,
<tb> 1-Acetyl-2- <SEP> (4'-thiazolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol, <SEP> 
<tb> 1-Acetyl-2- <SEP> -thiazolyl)-5, <SEP> 6-dimethylbenzimidazol <SEP> u. <SEP> dgl.
<tb> 
 



   Die   1-nied. Alkanoyl-2-thiazolylbenzimidazole,   bei denen der Thiazolylrest entweder über seine 2- oder über seine 4-Stellung an den Benzimidazolkern gebunden ist, und die andern hier beschriebenen, 
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 worin R einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliederigen heterocyclischen Ring, Reine Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylgruppe,    R     und R,   Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen (oder Pseudoalkylgrup- pen), M ein Alkalimetall und X Chlor oder Brom bedeuten. 



   Das Verfahren wird ausgeführt, indem man zunächst das 2-R-Benzimidazol, bei welchem R die obige
Bedeutung hat, in ein Alkalisalz überführt. Vorzugsweise stellt man durch Umsetzung oder innigen Kon- takt des Benzimidazols mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel das Natriumsalz her. Zu- friedenstellende Ergebnisse werden erzielt, wenn man mit einem geringen molaren Überschuss an Na- triumhydrid   arbeitet ; gewünschtenfalls   kann man aber auch äquimolekulare Mengen an Benzimidazol und
Natriumhydrid anwenden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer auf etwas erhöhte Temperaturen ; dies ist jedoch nicht wesentlich, und man kann auch in zufriedenstel- lender Weise bei Raumtemperatur arbeiten. 



   Die neuen 1-Acyl 2-R-benzimidazole werden durch Umsetzung des Alkalisalzes des Benzimidazols mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propienylchlorid, Butyrylchlorid, Valeroyl- bromid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid u. dgl., hergestellt. Normalerweise wird das Acylhalogenid unmittelbar zu einer Lösung oder Suspension des Benzimidazolsalzes in einem inerten Lösungsmittel zugesetzt und die Acylierungsreaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 1000C durch- geführt. Reaktionstemperaturen im Bereich von 50 bis   750C   werden bevorzugt. Das als Reaktionsmedium dienende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther u. dgl., entweder für sich allein oder in Mischung mit andern damit mischbaren Lösungsmitteln, wie Di- methylformamid. 



   Die so entstehenden   l-Aeylbenzimidazole   werden nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen,   z.   B. durch Abtreiben des organischen Lösungsmittels und Umkristallisieren des hinterbleibenden festen Körpers aus Lösungsmitteln, wie Äther oder Gemischen von Äther mit andern Lösungsmitteln. 



   Die oben beschriebenen, in 2-Stellung substituierten 1 Acylbenzimidazole besitzen eine starke wurmabtreibende Aktivität ohne'nennenswerte unerwünschte Nebenwirkungen und eignen sich zur Behandlung und bzw. oder zur Vorbeugung gegen die Wurmkrankheit, die eine weitverbreitete und oft ernste Infektion von Vieh, wie Schweinen, Wiederkäuern, wie Rindern und Schafen, und sogar bei Menschen verursacht. Die Verbindungen, welche gemass der Erfindung hergestellt sind, werden in Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten Kapseln, Pulver usw. verabfolgt, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten Träger innig vermischt ist.

   Zur Behandlung von Zuchttieren werden die Verbindungen mit einem nicht toxischen, geniessbaren Träger zu einem Futterstreckmittel vermischt, welches dann dem Viehfutter in der gewünschten Konzentration zugesetzt wird, oder die Verbindungen können in   Einheitsdosietungsformen   verabfolgt werden, für grosse Zuchttiere   z : B.   in Bolusform, oder in Form eines flüssigen Arzneitrankes. Andernfalls kann man wasserlösliche Salze oder ein dispergierbares, benetzbares Pulver, welches das in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierte Benzimidazolderivat enthält, zu dem Trinkwasser der Tiere zusetzen. 

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 gebnisse durch Verwendung eines Amides oder Esters als Reaktionsteilnehmer. So wird z.

   B. für die Synthese von   2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol   das Thiazol-2-carboxamid als Ausgangsstoffe gegenüber der Thiazol-2-carbonsäure bevorzugt, weil die freie Säure sich bei der Reaktionstemperatur zu Thiazol zer- 
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 cyclischen Verbindung ; jedoch sind die relativen Mengenanteile der Reaktionsteilnehmer kein kritisches Merkmal der Erfindung. Die in 2-Stellung substituierten Benzimidazole werden durch Kühlendes Reaktionsgemisches und Verdünnen mit Wasser gewonnen. Sofern die Benzimidazole unter diesen Bedingungen nicht leicht auskristallisieren, werden sie durch Neutralisieren des abgeschreckten Gemisches mit einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, einem Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat, ausgefällt. 



   Es folgen nun Beispiele für die Herstellung der 2-R-Benzimidazole, worin Rein 5gliederiger Stick- stoff und Schwefel enthaltender heterocyclischer Rest ist. a)   2- (2' -Thiazolyl) -benzimidazol.   



   Ein Gemisch von 13,6 g (0, 11 Mol) Thiazol-2-carboxamid, 11,5 g (0, 11 Mol) o-Phenylendiamin und 272 g Polyphosphorsäure wird 3 1/2 h unter Rühren auf 2500C erhitzt. Dann wird das Reaktionsge- misch gekühlt und unter Rühren in einem Überschuss von Eiswasser gegossen. Nach dem Abfiltrieren einer geringen Menge von schwarzen unlöslichen Stoffen wird die rote Lösung mit Entfärbungskohle behandelt. 



   Die Kohle wird abfiltriert und das Filtrat mit   50% figer   Natronlauge versetzt, bis es Phenolphthaleinpapier gerade rosa färbt. Der hiebei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird in der Mindestmenge an siedendem Äthanol gelöst, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und die Entfärbungskohle abfiltriert. Das siedende Filtrat wird mit Wasser versetzt, bis das Gesamtvolumen etwa 250 cms beträgt. Das   2- (2' -Thiazolyl) -benzimidazol kristallisiert sofort aus. Das Produkt wird ab-   filtriert, mit kaltem   30% igem   Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet ; Fp =   245-246 C.   b)   2- (4' -Thiazolyl) -benzimidazol.   



   3 g (14,3 mMol)   Thiazol-4-carbonsäure-hydrobromid   und 2 g (18,5 mMol) o-Phenylendiamin werden miteinander vermischt und zu 60 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird langsam unter Rühren auf 2400C erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Die heisse Lösung wird auf etwa 200 g Eis gegossen. Hiebei scheidet sich eine sahnenbonbonartige Masse ab, die beim Rühren in Lösung geht. 



  Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit   30% figer   Natronlauge neutralisiert. Bei einem pH-Wert von etwa 6 fällt   2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol   aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ; Fp =   296-298 C.   



   Dieses Produkt wird mit siedendem Äthanol extrahiert. Der Extrakt wird mit etwas Benzol versetzt und die Lösung zum Sieden erhitzt, um Spuren von Wasser zu entfernen. Beim Einengen der Lösung auf ein kleines Volumen und Abkühlen kristallisiert   2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol aus ;   Fp =   301-302 C.   c) 2- [4'- (1', 2', 3'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol. 



   6,0 g 4-Carbäthoxy-1, 2, 3-thiadiazol und 8,0 g o-Phenylendiamin werden unter Stickstoff zu 120 g auf etwa   800C   vorerhitzter Polyphosphorsäure zugesetzt. Nach   Istündigem   Rühren bei 1'25 C erhitzt man 1 h lang auf   2250C.   Die braune Lösung wird auf etwa 1000C gekühlt und unter Rühren in dünnem Strahl in 200   cm   kaltes Wasser gegossen. Der dunkelgrüne amorphe feste Stoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert. Der hiebei ausfallende kristalline feste Kör-   per wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Durch Extrahieren des festen Stoffes mit mehreren Anteilen von je 200 cm Aceton, Behandeln der Lösung mit Adsorptionskohle, Filtrieren und Ab-   dampfen des Lösungsmittels erhält man nahezu farblose Kristalle von   2- L4'- (1',   2',   3'-Thiadiazolyl)]-   - benzimidazol ; Fp =   255 - 2580C.   d)   2-[3'- (1', 2', 5' -Thiadiazolyl) ]-benzimidazol.   



   12,8 g (0,081 Mol)   3-Carbäthoxy-1,   2, 5 - thiadiazol, 11 g (0, 1 Mol) o-Phenylendiamin und 50 g Polyphosphorsäure werden miteinander gemischt und unter Rühren 3 h in einer Stickstoffatmosphäre auf 1750C erhitzt. Dann wird die dunkelfarbige Lösung auf etwa   1000C   gekühlt und langsam unter Rühren in etwa 500 cm* kaltes Wasser gegossen, Die klebrigen Fäden verwandeln sich langsam in einen braunen festen Stoff. Die Suspension wird auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert, um den Rest des Produktes auszufällen. Der feste Stoff wird mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um die neutrale Reaktion sicherzustellen, und dann an der Luft getrocknet.

   Das 2- [3'- (1', 2',   5'-Thiadiazolyl)]-   - benzimidazol wird aus Äthylacetat unter Behandlung der Lösung mit Entfärbungskohle umkristallisiert ; Fp =   268 - 2700C ; sublimiert   oberhalb 2400C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat steigt der Schmelzpunkt auf 272-274 C. 

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 bei dieser Temperatur noch 1 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe lässt man hiebei durch einen Luftkühler entweichen. Dann wird 3 h auf 1750C erhitzt, hierauf das Reaktionsgemisch gekühlt und in überschüssiges Eiswasser gegossen. Das 2-   (4'-Methyl-2'-thiazolyl)-benzimidazol   wird nach dem Gewinnungsverfahren von Teil a) gewonnen. f) 2-   (5' -Thiazolyl) -benzimidazol.   



   13,2 g   Thiazol- 5-carboxamid, 11, 5   g o-Phenylendiamin und 272 g Polyphosphorsäure werden ge- 
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15 g   4-Carbäthoxyisothiazol   werden bei Raumtemperatur zu 11 g o-Phenylendiamin in 150 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 2 h auf 1250C erhitzt. Dann erhitzt man weitere 2 h auf 1750C. Hierauf wird das Gemisch in 1   l   Eiswasser eingegossen und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 6 neutralisiert, worauf   2 - (4'-Isothiazolyl) -benzimidazol   ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit heissem Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt, und aus dem Filtrat wird nach Entfernung der Kohle und dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne 
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 175 g Polyphosphorsäure umgesetzt.

   Man erhält 2- (3'-Methyl-5'-isothiazolyl)-benzimidazol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 worin R, R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Acylhalogenid der Formel III : EMI6.8 umsetzt, in der R1 die obige Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist.