AT236942B

AT236942B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten

Info

Publication number: AT236942B
Application number: AT141462A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-03-01
Filing date: 1962-02-20
Publication date: 1964-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von heterocyclischen Verbindungen, u. zw. von Benzthiazolen und Benzoxazolen, bei denen an die Stellung Nr. 2 ein Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolring gebunden ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen zur Behandlung der Wurmkrankheit und zur Vorbeugung gegen dieselbe verwendet werden.

Die als Wurmkrankheit bekannte Infektion besteht in dem Befall des Körpers und besonders des Magen-Darm-Traktus von Menschen und Haustieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Schweinen, Hunden und Geflügel, durch eine als Eingeweidewürmer bekannte Art von Parasitenwürmem. Unter diesen Eingeweidewürmern sind die Nematoden der Genera Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Cappillaria, Heterakis und Ancylostoma die bei Haustieren am meisten verbreiteten Parasiten. Die auf solche Parasiteninfektionen zurückzuführenden Krankheiten, wie die Spulwurmerkrankung, die Trichostrongylose und die allgemeine Parasitenerkrankung, sind sehr weit verbreitet und ernst.

Der erkrankte Wirtsorganismus leidet fast immer an Unterernährung, Anämie und allgemeiner Schwäche. Ausser diesen Zuständen, die natürlich eine erhöhte Nahrungsaufnahme des Wirtstieres bedingen, kann die Wurmerkrankung aber noch schlimmere Folgen haben. Das erkrankte Wirtstier kann an schweren Entzündungen der Darmwandung leiden, die zu Blutungen führen. Weiter fortgeschrittene und nicht unter Kontrolle gebrachte Fälle von Wurmkrankheit können sogar zur Prostration und zum Tode führen.

Hieraus ist ersichtlich, dass die Wurmkrankheit sowohl vom Standpunkt der öffentlichen Gesundheit als auch hinsichtlich der durch den Befall von Haustieren mit Parasitenwürmern verursachten wirtschaftlichen Verluste von grosser Bedeutung ist, und dass die Entwicklung von Methoden und Mitteln zum Verhindern und Behandeln der Wurmkrankheit äusserst erwünscht ist.

Die erfindungsgemäss hergestellten heterocyclischen Verbindungen sind in 2-Stellung substituierte Benzthiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel I :
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In dieser Formel bedeutet A Sauerstoff oder Schwefel. R ist ein Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolring.

R und R können Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiosubstituenten darstellen. Vorzugsweise soll mindestens einer der Reste rut und R ein Wasserstoffatom bedeuten ; jedoch liegen auch Verbindungen, bei denen diese beiden Substituenten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthioreste sind, im Rahmen der Erfindung
Der fünfgliedrige heterocyclische Rest (R in der Formel I), der an die 2-Stellung des Benzthiazol- oderBenzoxazolkemes gebunden ist, ist ein Thiazolyl-, ein Isothiazolyl- oder ein Thiadiazolylrest.

Wenn
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Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom im Ring enthält, kann der Rest an eines der beiden Kohlenstoffatome des 1, 2, 3-Thiadiazols oder des 1, 2, 4-Thiadiazols gebunden sein :
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Bei symmetrischen Thiadiazolen, d. h. 1, 2, 5-Thiadiazol oder 1, 3, 4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :
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Gegebenenfalls kann der heterocyclische Rest am Kohlenstoffatom weiter durch eine niedere Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niederen Alkylrest, substituiert sein.

Typische Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind 2- (2' -Thiazolyl) -benzoxazole mit einer niederen Alkylgruppe in der Stellung Nr. 4 des Thiazolringes und 2- (5'-Isothiazolyl)-benzthiazole mit einer niederen Alkylgruppe in der Stellung Nr. 3 des Isothiazolringes, wie 2 - (4'- Methyl-2'-thiazolyl) - benzoxazol und 2- (3' -Methyl-5'-isothiazolyl) - - benzthiazol.

R und bzw. oder R können Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppen sein.. Typische Beispiele hiefür sind niedere Alkylsub-
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und Butylthioreste. Die Aryloxy- und Arylthiogruppen sind vorzugsweise Phenoxy- und Phenylthiogruppen, jedoch können auch alkylierte Phenoxy-und Phenylthioreste verwendet werden. Vorzugsweisesoll zwar mindestens einer dieser Substituenten, die sich in den Stellungen Nr. 5 und 6 des Benzthiazol-oder Benzoxazolringes befinden, ein Wasserstoffatom sein ; dies ist jedoch nicht wesentlich, und Verbindungen, bei denen beide Reste R und R andere Substituenten als Wasserstoffatome bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

Die Abwandlung von Rl und R im Rahmen der obigen Definition ist lediglich durch die Verfügbarkeit der geeigneten Ausgangsstoffe für die chemische Synthese beschränkt.

Die Verbindungen der obigen Formel I können nach verschiedenen Verfahrensvarianten hergestellt werden. Eine solche besteht darin, dass man o-Aminophenol oder o-Aminothiophenol die in der 4- und bzw. oder 5-Stellung durch einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, Aryloxyoder Arylthiorest substituiert sein können, mit einer Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolcarbonsäure oder einem Derivat derselben umsetzt. Geeignete Derivate solcher Carbonsäuren sind die Säurehalogenide, Ester, Amide und Nitrile. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man die beiden Ausgangsstoffe bei höherer Temperatur in praktisch äquimolekularen Mengen miteinander in innige Berührung bringt.

Das Benzthiazol oder das Benzoxazol kann erhalten werden, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer lediglich in Abwesenheit eines Lösungsmittels zusammenschmilzt ; vorzugsweise wird das Verfahren jedoch in einem organischen Lösungsmittel, u. zw. insbesondere in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Vorteilhaft führt man das Verfahren bei einer Temperatur von 70 bis 1200C aus. Wenn die Bildung des gewünschten in 2-Stellung substituierten Benzthiazols oder Benzoxazols vollständig ist, kann das Produkt auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden,

z. B. durch Abtreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und entweder Kristallisation oder Sublimation der als Rückstand hinterbleibenden heterocyclischen Verbindung.

Zu den Verbindungen, die erfindungsgemäss nach diesem Verfahren hergestellt werden können, gehören 2- (4' -Thiazolyl) -benzoxazol.

2- (2'-Thiazolyl) - benzoxazol, 2- (21-Thiazolyl)-5-methoxybenzthiazol. 2- (41-Isothiazolyl)-6-methyl- benzoxazol, 2- [4'- (1', 2', 3'- Thiadiazolyl) ]- benzthiazol und 2- (4'-Thiazolyl) -5, 6-dimethylbenzoxazol.

Eine weitere Methode zur Herstellung der oben beschriebenen Benzthiazole und Benzoxazole besteht in der Umsetzung eines gegebenenfalls in der Stellung Nr. 4 und bzw. Nr. 5 substituierten o-Aminophenols oder o-Aminothiophenols mit einem Carbonsäurederivat eines oben genannten fünfgliedrigen heterocyclischen Ringes in einem Reaktionsmedium, welches Polyphosphorsäure enthält. Diese Verfahrensvariante ist besonders zufriedenstellend für die Synthese der in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzthiazole. Es wird vorzugsweise ausgeführt, indem man etwa äquimolekulare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Medium miteinander in innige Berührung bringt, welches 5 Gew.-Tei- le Polyphosphorsäure je Gew.-Teil des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers enthält.

Als einer der Ausgangsstoffe kann die heterocyclische Carbonsäure selbst oder ein niederer Alkylester oder ein Amid derselben verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt durch 2 - 4 h langes Erhitzen des Gemisches auf 150 bis 215 C, vorzugsweise auf etwa 180-2000C. Die in 2-Stellung substituierten Benzthiazole werden durch Abschrecken des gekühlten Reaktionsgemisches mit Wasser und Neutralisieren der Säure mit einer Base, wie Calciumcarbonat, Alkalihydroxyd oder-carbonat oder Ammoniumhydroxyd, isoliert. Zur Herstellung der Benzoxazolverbindungen kann diese Methode zwar ebenfalls angewandt werden ; sie ist dann jedoch weniger zufriedenstellend als die erste, oben beschriebene Methode, da die in 2-Stellung durch den heterocyclischen Ring substituierten Benzoxazole gegen heisse Mineralsäure weniger beständig sind als die entsprechenden Benzthiazole.

Eine dritte Methode zur Synthese von Verbindungen der Formel I ist die Umsetzung eines gegebenenfalls in der Stellung Nr. 4 und bzw. oder Nr. 5 durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppen substituierteno-Aminophenols oder o-Aminothiophenols mit einem Thiazolyl-, Isothiazolyloder Thiadiazolylaldehyd in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Diese Umsetzung verläuft schnell unter Bildung eines in 2-Stellung substituierten Dihydrobenzthiazolins oder Dihydrobenzoxazolins der Formel :
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tionsmittel sind Ferrichlorid, Bleitetraacetat, Cupriacetat, Mercuriacetat u. dgl.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden 5, 6-Benz-2-R-benzthiazole und-benzoxazole der Formel :
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hergestellt, in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen fünfgliederigen heterocyclischen Ring bedeutet, der Kohlenstoff, Schwefel und Stickstoff enthält. Der Fachmann versteht, dass diese 5,6-Benz-Verbindungen 5,6-disubstituierte Benzthiazole oder Benzoxazole sind, bei denen die 5-und
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darstellen. Solche Verbindungen lassen sich nach den oben beschriebenen Methoden unter Verwendung von 2 - Amino - 3 - naphthol oder 2-Amino-2-thionaphthol als Ausgangsstoff für die Umsetzung mit der Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolcarbonsäure oder dem Derivat derselben herstellen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Benzthiazole und Benzoxazole, die in der 2-Stellung durch einen Thiazolyl-, Isothiazolyl-oder Thiadiazolylrest substituiert sind, besitzen eine hochgradige wurmabtreibende Wirksamkeit und eignen sich daher zur Behandlung der Wurmkrankheit bei Haustieren oder zur Vorbeugung gegen dieselbe. Zu diesem Zweck können sie oral als Bestandteil des Futters, im Trinkwasser
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gereicht oder durch intramuskuläre oder parenterale Injektion verabfolgt werden. Die bevorzugte Methode der Verabfolgung und die optimale Dosierung hängen weitgehend von der Art des zu behandelnden Tieres, der Schwere der Infektion und davon ab, ob die Verbindung therapeutisch oder prophylaktisch angewandt wird.

Bei Schafen, Rindern und Ziegen ist es üblich, die Tiere periodisch durch orale Darreichung des wurmabtreibenden Mittels zu behandeln. Zu diesem Zwecke wird das Mittel gewöhnlich in Bolus-und bzw. oder Trankform angewandt.

Die Benzthiazole und Benzoxazole gemäss der Erfindung können auch an grössere Haustiere durch Zu- satz zu den sogenannten Proteinkonzentraten verabfolgt werden, die dem Futter dieser Tiere häufig als
Zusatz beigegeben werden. So kann das wurmabtreibende Mittel mit dem Proteinkonzentrat in Mengen von 4, 5 bis 33 g/kg Konzentrat gemischt werden, wobei sich die bevorzugte Konzentration nach der
Grösse des Tieres und seinem täglichen Verbrauch an Konzentrat richtet.

Bei der Behandlung von Schweinen wird das Benzthiazol oder Benzoxazol dem Tierfutter vorzugweise in Mengen von etwa 0, 01 bis 0,2 Gel.-% des Futters beigegeben. Dies erfolgt zweckmässig, indem man zuerst eine Vormischung oder einen Futterzusatz herstellt, zu welchem Zwecke der Wirkstoff mit einem geeigneten inerten Träger in Konzentrationen von 1 bis 50 Gel.-% vermischt wird. Der Träger ist normalerweise ein Bestandteil des Viehfutters, wie Maisbrennereirückstände, Weizenmittelgut, Gärungsrückstände, Sojagrütze, Weizenmüllereiabfall u. dgl. Diese Futterzusätze werden dann mit dem fertigen Futter vermischt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich besonders zur Entfernung der Eier und Larven der Würmer und werden daher in denjenigen Fällen bevorzugt, in denen prophylaktische Behandlung oder Verminderung der Eierzahl erforderlich ist. Bei der Behandlung an Wurmkrankheit erkrankter Schafe durch orale Verabfolgung einer einzigen Dosis von 50 mg 2- (4'-Thiazolyl)-benzthiazol je kg wurde z. B. gefunden, dass die Eierzahl im Kot nach der Behandlung um 75ufo zurückgegangen war.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ihren Umfang jedoch nicht beschränken.

Beispiel1 :2-(2'-Thiazolyl)-benzoxazol.

22 g Thiazol-2-carboxaldehyd werden mit 21 go-Aminophenol in 200 ml Eisessig 4 h auf 100 C erhitzt. Dann werden die Essigsäure und der nicht umgesetzte Thiazolaldehyd aus dem Reaktionsgemisch durch Wasserdampfdestillation abgetrieben. Das im Rückstand hinterbleibende 2- (2'-Thiazolyl)-benzoxazol wird bei einer Badtemperatur von 200 C und einem Druck von weniger als 0, 1 mm Hg sublimiert.

Das rohe kristalline Sublimat wird durch Umkristallisieren aus wenig wässerigem Äthanol oder Äthylacetat gereinigt.
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Beispiel 2 : 2- (4'-Thiazolyl)-benzoxazol.

5, 5 g (0, 05 Mol) 0 - Aminophenol und 6, 5 g (0, 05 Mol) 4-Thiazolcarbonsäure werden 3 h in einem Rundkolben auf 2000C erhitzt. Dann wird die Temperatur langsam gesteigert und Wasser und Ammoniak aus dem Reaktionskolben abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt und dreimal mit je 50 ml Äthanol extrahiert. Die Äthanolextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2- (4' -Thiazolyl) - - benzoxazol. Zur Reinigung wird dieses Material in 50 ml heissem Benzol gelöst und die Lösung durch eine mit 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne gegossen, aus der das 2- (4'-Thi- azolyl)-benzoxazol mit Petroläther und dann mit Äther (vier Fraktionen zu je 100 ml) eluiert wird.

Die
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und2-Amino-4-phenoxyphenol miteinander reagieren lässt, erhält man 2-[4'- (1', 2', 3' -Thiadiazolyl) ]- - 5-phenoxybenzoxazol.

Beispiel 3 : 2- (4'-Thiazolyl)-benzoxazol.

55 go-Aminophenol und 56 g Thiazol-4-aldehyd werden zu 150 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wird 30 min auf 900C erhitzt. Dann kühlt man und giesst langsam in 800 ml 3n Salzsäure. Das gesamte Gemisch wird mit 50 g Ferrichlorid in 100 ml Äthanol versetzt und dann 45 min auf dem Dampfbad erhitzt. Man engt im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, dekantiert die Lösung von etwaigen festen Stoffen oder Öl und kühlt im Eisbad. Aus der eiskalten Lösung kristallisiert 2- (4'-Thiazolyl)-benzoxazol aus.

Beispiel 4 : 2- (4' -Thiazolyl).. benzthiazol.

20 g (0,155 Mol) Thiazol-4-carbonsäure werden durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt, und dieses wird vorsichtig zu einer Lösung von 19,5 g (0, 155 Mol) o-Aminothiophenol in 100 ml Benzol zugesetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, und das Gemisch wird etwa 2 h am Rückflusskühler erhitzt. Das heisse Gemisch wird filtriert, um die Feststoffe zu entfernen. Die klare Benzollösung wird zu einem Rückstand eingedampft, der bald fest wird. Der Rückstand schmilzt innerhalb eines weiten Bereiches in des Nähe von 150 C. Der Rückstand wird über Nacht in einem kontinuierlich arbeitenden Flüssig-Flüssigextraktor mit Petroläther (Kp 60-90 C) extrahiert. Der Petrolätherextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus trockenem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält praktisch reines 2- (4' -Thiazolyl) -benzthiazolÏ Fp = 186-187 C.

In ähnlicher Weise erhält man 2- (4' -Isothiazolyl) -6-phenylthiobenzthiazol aus Isothiazol-4-carbon-
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4 g 4-Methyl-2-mercaptoanilin werden langsam zu4 g 4-Thiazolcarbonsäurechlorid in 20 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 h auf 90 - 1000C erhitzt, dann gekühlt und durch Filtrieren von Feststoffen befreit. Die klare Toluollösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der rohe Rückstand in 150 ml siedendem Äthanol gelöst. Die heisse Äthanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, und nach dem Abfiltrieren der Kohle wird der Alkohol abdestilliert. Das so erhaltene feste Produkt wird aus einer möglichst geringen Menge Äthylacetat umkristallisiert.

Man erhält praktisch reines 2- (4'-Thiazo- lyl) - 6 - methylbenzthiazol.

Beispiel 6 : 2- (4'-Isothiazolyl)-benzthiazol.

Durch Umsetzung von 10 g Isothiazol-4-carbonsäurechlorid und 10 g o-Aminothiophenol in 100 ml Benzol nach dem Verfahren des Beispiels 5 erhält man 2- (4'-Isothiazolyl)-benzthiazol.

Wenn das Verfahren des Beispiels 5 unter Anwendung von 16 g 5-Methoxy-2-mercaptoanilin und 13 g 3-Carboxy-1, 2,5-thiadiazol als Ausgangsstoffe durchgeführt wird, erhält man 2- [3'- (1', 2', 5'- Thia- diazolyl) ]-5-methoxybenzthiazol. Nach der Entfernung des als Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendeten Benzols wird das Rohprodukt durch Istündiges Erhitzen in 70 ml Essigsäure auflOO C gereinigt. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand in 40 ml heissem Benzol gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne mit 200 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren der Kolonne mit Äthylacetat und Umkristallisieren des eluierten festen Stoffes aus Äthanol erhält man das praktisch reine Produkt.

Beispiel 7 : 2- (2'-Thiazolyl)-benzthiazol.

12,5 g o-Aminobenzolthiol und 12 g Thiazol-2-aldehyd werden 40 min zusammen in 50 ml Pyridin auf 90 - 950C erhitzt, Dann wird das Gemisch langsam in 180 ml 3n Salzsäure gegossen. Das Zwischenprodukt, 2- (2'-Thiazolyl)-dihydrobenzthiazolin, kristallisiert langsam aus der Lösung aus. Der feste Körper wird abfiltriert und zu einer Lösung von 12 g Ferrichlorid in 30 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min auf dem Dampfbad erwärmt und dann mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die Lösung wird von dem sich abscheidenden Öl dekantiert und im Eisbad gekühlt, worauf 2- (2'-Thiazo- lyl)-benzthiazol ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.

Beispiel 8 : 2- (4'-Thiazolyl)-5, 6-benz-benzthiazol.

A. 9,2 g 2-Amino-3-mercaptonaphthalin und 7,5 g Thiazol-4-aldehyd werden nach dem Verfahren des Beispiels 7 in 25 ml a-Picolin miteinander umgesetzt. Nach der Oxydation des als Zwischenprodukt entstehenden Dihydrothiazolins mit Bleitetraacetat erhält man 2- (4' -Tlúazolyl) -5, 6-benz-benzthiazol.
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stellt.

Beispiel 9 : 2-L4'- (l', 2', 3'-Thiadiazolyl)]-benzthiazol.

3 g 4-Carbomethoxy-1, 2, 3-thiadiazol und 4 g o-Aminothiophenol werden langsam unter Stickstoff

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Stoff wird -abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge bis zu einem PH-Wert von etwa 7 neutralisiert. Der sich hiebei bildende feste Stoff wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird fünfmal mit je 70 ml Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden vereinigt und im Vakuum bis zur beginnenden Trübung eingedampft. Dann wird die Lösung gekühlt, worauf man kristallines 2-4'- (1', 2', 3'-Thiadiazolyl)]-benzthiazol erhält.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten der Formel I :
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in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R einen Thiazol, Isothiazol- oder Thiadiazolring und R, und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogrup- pen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel H :
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und eine Verbindung der Formel R-B, worin A, R, Rl und R die obigen Bedeutungen haben und B einen
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COOH,-C-Halogen,-CONH,-COO-nied. Alkyl,-CN oder-CHOtur miteinander in innige Berührung bringt, und wenn B die Bedeutung von-CHO hat, das Zwischenprodukt mit einem Oxydationsmittel behandelt.
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Claims

azolcarbonsäure oder einem niederen Alkylester derselben bei höherer Temperatur in einem Polyphosphorsäure enthaltenden Reaktionsmedium in innige Berührung bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI6.6 in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> in der A die obige Bedeutung hat, und eine Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolcarbonsäure oder einen niederen Alkylester derselben bei höherer Temperatur in einem Polyphosphorsäure enthaltenden Reaktionsmedium miteinander umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI7.1 in der A, Ra und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolaldehyd umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit einem Oxydationsmittel behandelt.