DE2243015A1 - 4-nitro-5-cyanimidazole und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

4-Mtro-5~cyanimidazole und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft im allgemeinen neue und wertvolle Verbindungen, die 4-Nitro-5-cyanimidasole darstellen, und Verfahren zur Herstellung derselben= ferner bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen zur Verhütung und Behandlung von Coccidiose bei Geflügel. Insbesondere liegt der Erfindung die Wirksamkeit von 4-Nitro-5-cyanimidazolen als Coccidiostatika zugrunde, und die Erfindung bezieht sich daher auch auf Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die Antiprotozoen- und antibakterielle Aktivität aufweisen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es_? besondere Verbindungen zur Verfügung zu stellen^ die gegen diejenigen Protozoen wirksam sind, welche Coccidiose bei Geflügel hervorrufen«, Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es_} Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde? Mittel zu schaffen, die diese Antiprotozoenverbindungen enthalten und

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15 188 I

sich zur Verabfolgung an mit Coccidiose infiziertes Geflügel oder zur Verhütung der Coccidiose bei Geflügel eignen.

Die gegen Protozoen und Bakterien wirksamen 4-Nitro-5-cyanimidazole, die sich als sehr wirksam für die Behandlung und Verhütung der Coccidiose bei Geflügel erwiesen haben, weisen die allgemeine Formel

NC-

"^R

auf, in der Rl einen Benzylrsst, einen niederen Alkylrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet, der als Substituenten Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkoxycarbonyl, Cartamoyl, Cyan oder niederes Alkylsulfonyl aufweisen kann; Ho einen niederen Alkylrest, einen Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoylrest, einen Alkalicarboxylatrest, einen durch Nitro/ Halogen oder Mono- oder Di-N-nied.-alkylcarbamoyl substituierten Phenylrest, einen Carboxaldehydrest, Carboxaldehyd-thiosemicarbazonrest, Carboxaldehydoximrest oder einen substituierten niederen Alkylrest "bedeutet, der durch Hydroxyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Halogenphenylthio, Halogenphenylsulfoxid, 1-Morpholino, Trifluorffiethylphenoxyanilino, Phenoxycarbonyloxy, Halogenbenzoyloxy, Halogenphenoxy, Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyloxy oder N-nied.Alkanoylcarbamoyloxy substituiert sein kann.

Ausser den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Ver-

bindungen der allgemeinen Formel

2 —

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AIkSO

in der E₁ und R₉ die obigen. Bedeutungen haben und A]Ik einen

J C. 4.

niederen Alkylrest bedeutet, neue Verbindungen, die Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I darstellen und ebenfalls ein breites antibakterielles Aktivitätsspektrum aufweisen. Sie sind besonders aktiv · gegen Staphylococcus aureus, Eseherichia coli und Streptococcus pyogenes.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung ergibt sich, wenn die Stellungen Nr. 1 und Nr, 2 der Imidazolringe durch eine Propylengruppe zu 2-Iitro-3-cyan-5H-6,7-dihydropyrrolo-_//T,2-a7-imidazol, einer Verbindung der Formel

NC-

-Ή

■\\

III

verbunden sind.

Bei der Beschreibung der Erfindung werden als niedere Alkylreste bzw. niedere Alkoxyreste solche bezeichnet, deren Kohlenstoffkette 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Konfiguration aufweist. Als niedere Alkanoylreste bzw. niedere Alkanoyloxyreste werden solche bezeichnet, deren Kohlenstoffkette 2 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Konfiguration aufweist. Als Carbamoylrest wird die Gruppe

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-C-NH₂

und als Carbamoyloxyrest die Gruppe

O
-OC-NH₂ ■

bezeichnet. Das Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.

Eine der bevorzugten Ausführungsforroen der Erfindung wird durch die allgemeine Formel

dargestellt,

in der R- den Benzylrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet, der durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyan oder Carbamoyl substituiert sein kann, während R_? einen niederen Alkylrest bedeutet.

Verbindungen, die dieser Ausführungsform der Erfindung entsprechen, sind 2,B.

1-(2-Hydroxyäthyl)-2-iBethyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-me thyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-cyaniinidazol, 1-Carbamoylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol,

1-(2-Methylsulfonyläthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol,

1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Äthoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

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Ein anderes Merkmal der "bevorzugten Ausfuhrungsformen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CHY₂

III

in der E^ einen niederen Alkylrest, Y₁ ein Wasserstoffatom oder dien Methylrest und Y₂ eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest, einen Carbamoyloxy-, Mono- oder Di-N-nied.alkylearbamoyloxy-, Phenoxyearbonyloxy-, Halogenbenzoyloxy- oder Halogenphenoxyrest bedeuten«,

Beispiele für Verbindungen, die dies er Ausführungsform der Erfindung entsprechen, sind die folgenden;

1 -Methyl~2-hydroxyrtethyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitro·"5■-cyanimida2lol, 1-Methyl-2~propionyloxyTnethyl-4-nitro--5-'Cyanirnidazol,

1-Methyl~2-phenoxycarbonyloxymethyl-4~nitro-5~cyanimidazolj 1 -Me thyl-2- (p-f luorbenzoyloxyme thyl )-4-nitro-5™cyani!Didazol, 1-Methyl-2-(p-brombenzoyloxyiTiethyl)-4-i!.itro-5~-cyanimidazols 1 -Methyl-2-( o-chi orb enzoyloxym ethyl )~=.4~nitro-5-cyaniniidazol, 1-Methyl-2-(p-fluorphenoxymethyl)°4-nitro-5-cyanimidazolj 1-Methyl-2-(o-bromphenoxymethyl)-4-nitro~5-cyanimidazol_i

1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)~4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methyl-2™( 1~acetoxyäthyl)~4-2iitro-5~cyanimidazol, 1 -Methyl-2-carbamoyloxymethyl-4-nitro="5~cyanimidazol, 1-Methyl-2-carbamoyloxymethyl-4~nitro-5~cyanimidazolj

1-Methyl-2~(]J--methylcarbamoyloxymethyl)-4'^!-nitro-5"=cyanimidazol,

1~Methyl-2-(N,I-diäthylcarbamoyloxymethyl)-4-nitro-5-cyanimidazol,

1-Methyl-2~(i-carbamoyloxyäthyl)»4-2iitro-5-cyanimidazol₉

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1-Äthyl-2~acetoxymethyl-4-nitro-5-cyaniniidazol,
1-Äthyl-2-propionyloxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol und 1-Äthyl-2-(i-hydroxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol.

Ein anderes Merkmal der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

in der R₁ einen niederen Alkylrest und Rp einen Carbamoylrest, einen durch Nitro, Halogen oder Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyl substituierten Phenylrest, einen niederen Alkylsulfonyl-nied.alkylrest, einen Carboxaldehydrest, einen Carboxaldehyd-thiosemicarbazonrest, einen Carboxaldehydoximrest, einen Alkalicarboxyiatrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeuten, der durch Halogen, 1-Morpholino, Halogenphenylthio oder Halogenphenylsulfoxid substituiert ist.

Beispiele für Verbindungen, die dieser Ausführungsform der Erfindung entsprechen, sind die folgenden:

1-Methyl-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol,
1-Methyl-2-(p-nitrophenyl)-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methyl-2-( o-nitrophenyl )-4~-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methyl-2-(o-nitrophenyl)-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methy 1-2-(p-fluorphenyl )-4~nitro-5-cyanin)idazol, 1-Methyl-2-(ni-chlorphenyl)-4-nitro- 5-cyaniDiidazol, 1 -Me thyl-2- (o-broniphenyl )-4-nitr o- 5-cyanimidazol,
1-Methyl-2-(p™carbamoylphenyl)-4-nitro-5~cyaniraidazol,

I-Methy1-2-/p-(N-raethylcarbamoyl)-ph3nyl7-4-nitro-5-oyanimidazol,

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15 188 % ' . ■

1-Me £Ιιν1-2-/ρ- (N, N-diäthylcarbamoyl) -pheny:i7'-4--nitro--5-cyan-

Imidasol, .

1~Methyl-2-( o-carbamoyl phenyl )-4-nitro-5-.cyanimidazol, . 1-Me thyl-2-me thylsulf onylmetiiyl-4-nitro-5~Gyaniiaidazol, 1-Metliyl~2-äthylsulf onyläthyl-4-nitr o~5~cyanimidazol, 1 -lthyl-2-äthylsulf onyläthyl-4-nitro-5-cyanimidazol, i-lthyl^-earbamoylM-nitro-S-cyänimidazol, ' i-lthyl^-Ohlormethyl^-nitro-S-cyanimidazol und 1-lthyl-2-bromäthyl~4~nitro--5-cyanimidazol.

Coccidiose ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheil;, die von verschiedenen Arten von Protozoenparasiten des genus Eimeria,' wie E. tenella, E. nBcatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti, verursacht wird, E. tenella verursacht eine schwere und oft tödliche Infektion des Blinddarms von Hühnern, die sich durch starke Blutungen, Ansammlung von Blut im Blinddarm und Ausscheidung vom Blut in den Exkrementen äussert. E. necatrix greift den Dünndarm von jungen Hühnchen an und verursacht die sogenannte Darmcoccidiose. "Verwandte Arten von Goccidien, wie E.¹ meleagridis und E. adenoides, verursachen Coccidiose bei Truthähnen. Schwere Formen der Coccidioee führen, wenn sie unbehandelt bleiben, zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des Putters und hoher Sterblichkeit des Geflügels. Die Bekämpfung dieser Krankheit ist daher von grösster Bedeutung für die =Geflügelzucht.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind daher Mittel, die die oben beschriebenen 4-Nitro-5-cyanimidazole enthalten und mit Erfolg zur Heilung und Vorbeugung gegen Coccidiose durch Darreichung an das Geflügel verwendet werden können. Zweckmässig werden die Wirkstoffe dem Geflügel als Bestandteil des Putters dargereicht; sie können jedoch auch in' Lösung oder Suspension im Trinkwasser dargereicht werden. Nach einem bevorzugten Merkmal der Erfindung werden neue Mit-

■> — Ύ —

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tel zur Behandlung der Coccidiose zur Verfügung gestellt, die ein oder mehrere 4-Nitro-5-cyaniraidazole, innig dispergiert in oder innig gemischt mit einem inerten geniessbaren Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten. Unter einem inerten geniessbaren Träger oder Verdünnungsmittel ist ein Mittel zu verstehen, das mit der betreffenden Imidazolverbindung nicht reagiert und den zu behandelnden Tieren gefahrlos dargereicht werden kann. Vorzugsweise verwendet man als Träger oder Verdünnungsmittel ein Mittel, das als Bestandteil des Tierfutters in Betracht kommt.

Die Mittel, die das bevorzugte Merkmal der Erfindung bilden, sind die sogenannten !Futterzusätze, in denen das 4-Witro-5-cyanimidazol in vernältnismässig grossen Mengen enthalten ist, und die sich zum Zusatz zum Geflügelfutter entweder direkt oder nach weiterer Verdünnung oder Vermischung eignen. Beispiele für Träger oder Verdünnungsmittel für derartige Zusammensetzungen sind Tierfutterbestandteile, wie getrocknete Brennereikornrückstände, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulguston, Weizenmüllereiabfall, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, geniessbare pflanzliche Stoffe, geröstetes entschältes Sojamehl, Sojabohnenmühlenbeschickung, antibiotisches Mycel, Sojagrütze, zerkleinerter Kalkstein und dergleichen. Die Imidazolverbindung wird mit dem festen inerten Träger durch Vermählen, Rünren oder Stürzen innig gemischt oder darin verteilt. Durch Wahl geeigneter Verdünnungsmittel oder Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkstoff kann man Mittel von jeder beliebige]] Konzentration herstellen. Zusammensetzungen, die die Ί-Nitro-5-cyanimidazole in Konzentrationen von etwa 1 hin 4 0 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 2 bis 25 Gov/ieiitrija'o^c-nt, enth··!}ton, eignen sieh besondere zum Zusatz 7.Vl Geflügel futter; Mischungen mit einem Gehalt an dem Coccidiostatikum von etwa 5 "bis 20 Gewichtsprozent sind sehr zufriedenstellend. Der Wirkstoff wird gewöhnlich in dem Vcr-

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dümrungsmittel dispergiert oder gleiehmässig damit gemischt; unter Umständen kann er aber auch an den Träger adsorbiert werden. Da es für den Hersteller zweckmässig ist, etwa 1/2 kg Futterzusatz je Tonne fertigen Futters zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration des Zusatzes gewöhnlich eine Funktion der in dem fertigen Futter erwünschten Wirkstoffkonzentration.

Schon sehr geringe Konzentrationen an 1-Methyl.-4-nitro~5~ cyanimidazol im Tierfutter genügen, um dem Geflügel einen guten Schutz gegen Coccidiose zu geben. Vorzugsweise wird die Verbindung den Hühnern in Mengen von etwa 0,'00025 bis 0,05 Gewichtsprozent der täglichen Nahrungsaufnahme dargereicht. Die besten Ergebnisse 'erzielt man durch Verfüttern in Konzentrationen von etwa 0,001 bis 0,01 Gewichtsprozent des fertigen Futters. Zur therapeutischen Behandlung einer bereits vorhandenen Ooccidioseinfektion kann man grössere Mengen an den 4-Nitro-5-cyanimidazolen, d.h. bis etwa 0,05 Gewichtsprozent der aufgenommenen Nahrung, verwenden. Die günstigste Dosis richtet sich natürlich nach den jeweiligen Umständen, wie der Art und Schwere der zu behandelnden Coccidioseinfektion.

Zur Behandlung von Geflügel wird der Futterzusatz gleiehmässig in dem Tierfutter durch Mischen dispergiert.

Gewöhnlich werden die Futterzusätze weiter mit Stoffen, wie Maismehl oder Sojabohnenmehl, verdünnt, bevor sie dem Tierfutter zugesetzt v/erden. In dieser Verfahrenszwischenstufe wird die Konzentration des 4-Hitro-5-cyanimidazols in dem . Träger auf etwa 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent herabgesetzt. Dieses Verdünnen dient zur Erleichterung der gleichmässigen Verteilung des Coceidios tatikuins in dem fertigen Futter. Das fertige Futter enthält eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrate, Mineralien, Vitamine und andere liährstoffe.

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In der obigen Beschreibung ist auf feste Zusammensetzungen Bezug genommen worden, in denen der Wirkstoff in Mischung mit einem geniessbaren Träger in Form eines Futterzusatzes, einer sogenannten Vormischung oder in dem fertigen Geflügelfutter vorliegt. Dieses ist die bevorzugte Methode zur Darreichung der Imidazolderivate gemäss der Erfindung. Eine andere Methode zur Behandlung ist das Auflösen oder Suspendieren der Imidazolverbindung in dem Trinkwasser der Tiere. Die Menge des Coccidiostatikums, die auf diese Weise dargereicht werden kann, ist natürlich durch die Löslichkeit des Produkts in Wasser oder durch die Menge begrenzt, die in Wasser suspendiert werden kann, ohne sich daraus abzusetzen. Im letzteren Falle kann man Emulgiermittel oder Tenside als Hilfsmittel verwenden.

Die Erfindung ist nicht auf coccidiostatische Mittel beschränkt, die die ^-Nitro-5-cyanimidazolverbindungen als einzigen Wirkstoff enthalten. In den Rahmen der Erfindung fällt auch eine sogenannte "kombinierte Behandlung", bei der ein 4-Nitro-5-cyanimidazol und ein anderes Coccidiostatikum oder mehrere andere Coccidiostatika gleichzeitig dargereicht werden. Für solche Zwecke können Mittel hergestellt werden, die diese Imidazolverbindung in Mischung mit einem oder mehreren anderen Coccidiostatika, wie Sulfachinoxalin, anderen SuIfaverbindungen, der Komplexverbindung aus 4,4'-Dinitrocarbanilid und 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin, 3,3'-Dinitrodiphenyldisulfid, 5-Nitrofurfurol-seinicarbazon, Amprolium, Zoalene, Buquinolate, Ethopabate und dergleichen, enthalten.

Man kann auch besondere Futterzuoätzc und fertige Tierfutter herstellen, die Vitamine, Antibiotika, wuchsfördernde Mittel und andere Nährstoffe sowie die Imidazolverbindungen geraäss der Erfindung enthalten. Ein typisches Produkt dieser Art iiit das folgende:

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Bestandteileί

Riboflavin

DL-Calciumpäntothenat

Niacin · ·

Oholinchlorid

Vitamin B.. p-Konzentrat

Proeain-Penicillin

Vitamin A (100 000 Einheiten/g)

Vitamin D₅ (200 000 Einheiten/g)

Arsanilsäure

"butyliertes Hydroxytoluol

DL-Me thi onin

i-Acetoxymethyl^-methyl^- nitro-5-cyaniinidazol ·

¥erdünnt mit Brennereikornrückständen auf 454 g.

& je 454 g Eutterzusatz

0,64 2,10

3,67 50,00'

1,30 mg

0,84.

3,38

0,68 18,36 23,15 23,15

23,00

Tierfutterzusätze der folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt, indem man das 2-substituierte 4-Nitro-5-cyanimidazol mit den jeweiligen geniessbaren festen Verdünnungsmitteln innig mischt:

A. 1-Hydroxymethyl-2-methyl-4-nitroimidazol getrocknete Brennereikornrückstände

B. 1»(2-Xthylsulfonyläthyl)-2-methyl-4-

nitro-5-cyanimidazol

Sojabohnenmühlenbeschickung feine Sojagrütze

C. 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-4-

nitro-5-cyanimidazol

lösliche Melassebestandteile

5,0 .50,0 45,0

10,0 90,0

- 11 -

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188 .*

D. 1-(2-Carbamoylmethyl)-2-methyl-4-nitro-

5-cyanimidazol · 15,0

Maisbrennereirückstände 55,0

Maiskeimmehl . 30,0

E. 1-Benzyl-2-raethyl-4-nitro-5-cyanimidazol 20,0 Weizenmüllereiabfall 30,0 getrocknete Brennereikornruckötande 50,0

P. 1-Cyanniethyl-2-methyl-4-nitro-5-cyan-

imidazol 25,0

getrocknete Maisbrennereirückstände 75,0

G. 1 -Äthylsulf onyläthyl~2-aoetoxymethyl-4-

nitro-5-cyanimidazol 40,0

Maismehl · 60,0

H. 1 ,2-Bis-hydroxymethyl-4-nitro-5-

cyanimidazol 10,0

Nicarbazin 15,0

getrocknete Maisbrennereirückstände 75,0

Diese Putterzusätze werden durch mechanisches Vermählen oder Vermischen der Bestandteile zwecks gleichmässiger Verteilung des Wirkstoffs hergestellt. .

Die Verbindungen gemäss der Erfindung, die gegen Protozoen aktiv sind und in den obigen coccidiostatischen Mitteln verwendet werden, werden nach verschiedenen synthetischen organischen chemischen Verfahren hergestellt. Die jeweilige synthetische Stufe und die jeweilige Reihenfolge der synthetischen Stufen richtet sich nach den Substituentengruppen des gewünschten fertigen Moleküls und nach der Empfindlichkeit dieser Substituenten gegen Nebenreaktionen.

Die 5-ständige Cyangruppe wird in den Imidazolkern nach dem folgenden Reaktionsschema eingeführt:

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NC-

Hierin haben R. und R₂ die oMgen Bedeutungen. In dem obigen Re akti ons schema wird ein substituiertes 4-Nitroimidazol .(IV) mit einem Bromierungsmittel, wie flüssigem Brom, in nicht reaktionsfähigen Lösungsmitteln, wie niederen Carbonsäuren, von denen Essigsäure bevorzugt wird, bei Temperaturen von bis 50 C-, vorzugsweise bei Raumtemperatur₉ behandelt. Die Bromverbindung (Y) wird dann 1 .bis 24 Stunden bei 75 bis 200 G mit einer Metallcyanverbindung in einem inerten Lösungsmittelumgesetzt. Vorzugsweise sind die Metallionen im allgemeinen Alkaliionen, Erdalkaliionen oder Kupferionen. Kupfer wird in seiner einwertigen Form bevorzugt.

Ein anderes Reaktionsschema für die Herstellung von 5-öyanverbindungen ist das folgende: ·

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15 188 Λ

Hierin haben R₁ und R₂ ebenfalls die obigen Bedeutungen, und Alk bedeutet einen niederen Alkylrest. In dem obigen Reaktionsschema wird die Bromverbindung (V) mit einem Alkalisalz eines niederen Alkylmercaptans in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt. Das Alkalisalz des niederen Alkylmercaptans wird vor der umsetzung mit der Bromverbindung aus einem niederen Alkalialkoholat in einem niederen Alkanol und einem niederen Alkylmercaptan hergestellt. Das Alkalisalz des niederen Alkylmercaptans wird aber nicht isoliert, sondern bei seiner Bildung in Lösung als Reaktionsteilnehmer verwendet. Das sich dabei bildende niedere Alkylsulfid (VI) wird mit Oxydationsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, Viasserstoffperoxid oder dergleichen, zu dem SuIfon (VII) oxydiert. Diese Umsetzung erfolgt in "einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, bei Temperaturen von 10 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das SuIfon (VII) wird dann mit einem Metallcyanid der oben angegebenen Art bei Temperj
3 Minuten bis 24 Stunden umgesetzt«

der oben angegebenen Art bei Temperaturen von 0 bis 150° C

Die obigen Reaktionen, bei denen ein Bromatom oder die Methylsulfonylgruppe durch die Cyangruppe ersetzt wird, sind allgemeine Reaktionen, und anstelle der Brom- oder Methylsulf onylgruppe kann man jede abspalfcbare Gruppe verwenden, die sich durch ein nukleophiles Reagens ersetzen lässt. Geeignete Gruppen sind andere Halogene, wie Chlor oder Jod, der p-Toluolsulfonylreat und dergleichen. Die Reaktion wird innerhalb der oben angegebenen Temperaturspanne und Reaktionsdauern durchgeführt, wöbe L sich diene Bedingungen naoh dem relativen Reaktionsvermögen der eingeführten und der verdrängten Subs ti tuen tengruppen richten.

-U-

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15 188 £* .

Bei Durchführung der Umsetzungen der obigen Reaktionsscheinen muss darauf geachtet werden, dass die jeweils angewandte Reaktion keine der übrigen Substituenten des Moleküls beeinträchtigt. Notfalls können empfindliche Gruppen geschützt werden, um sie gegen die jeweilige Reaktion indifferent zu machen, und die Schutzgruppe wird später abgespalten. Es ist aber auch möglich, die Reihenfolge der Umsetzungen so abzuändern, dass empfindliche Gruppen, die unter die Definition der Reste R₁ und R₂ fallen, in das Molekül erst nach Beendigung der obigen ReaktionsSchemen eingeführt werden. Diese Methode ist möglich, weil die Reihenfolge der Substitution der Cyangruppe in der Stellung Hr. 5 des Imidazolkerns und der Substitution der Reste R₁ und R₂ an den Stellungen Hr. 1 und 2 des Imidazolkerns nicht kritisch ist. Die gegen Hiebenreaktionen empfindlichste Gruppe ist die Hydroxylgruppe, die gegen Bromierung, Oxydation und andere Reaktionen empfindlich ist. Wenn .die zur Einführung der Cyangruppe erforderlichen Umsetzungen diejenigen Umsetzungen nicht stören, die zur Einführung der Gruppen R₁ und R₂ angewandt werden, richtet sich die Reihenfolge der Reaktionen nur nach der praktisch günstigsten Art der Durchführung.

* I

Änderungen der Substituenten in der Stellung Hr. 1 werden gewöhnlich durchgeführt, indem man die in der 1-Stellung unsubstituierte Terbindung durch Umsetzung mit einem Alkalihydrid in ihr Alkalisalz überführt. Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten !lösungsmittel, das wasserfrei sein muss, um Reaktionen mit dem Alkalihydrid oder dem Salzderivat zu verhindern. Das 1-Alkalisalz wird dann mit einem Halogenalkan, Benzylhalogenid, Alkanoyl-halogenalkan, einem Alkylhalogenalkanoylester oder einem Halogenalkylsulfid umgesetzt. Dabei wird das Alkalihalogenid in Freiheit gesetzt, und es bildet sich das betreffende 1-Alkyl-, 1-Benzyl-, 1-Alkanoylalkyl-, 1-Alkoxycarbo-nied.alkyl- bzw. 1-Alkylthioalkylderivat. Die Umsetzung wird in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

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wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen, durchgeführt. Sie ist bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels im allgemeinen in 1 bis 10 Stunden beendet.

Die Substituenten in der Stellung Nr. 1 können aber auch hergestellt werden, indem man von einem 1-Methyl-5-nitroimidazol ausgeht, das in der Stellung Nr. 2 eine Hydroxymethy!gruppe oder ein Derivat einer solchen Gruppe aufweist. Diese Verbindung wird mit einem Halogen-nied.alkoxyalkan, einem Halogennied.alkylthio-nied.alkan, einem niederen Halogenalkylnitril, einem niederen Alkylhalogen-nied<,alkanoat oder einem Benzylhalogenid umgesetzt. Als bevorzugtes Halogenid verwendet man die Jodverbindung. Bei dieser Reaktion wird die 1-ständige Methylgruppe verdrängt und eine Alkoxy-nied.alkylgruppe, eine nied.Alkylthio-nied.alkylgruppe, eine Gyan-nied.alkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-nied.alkylgruppe oder eine Benzylgruppe in der Stellung Nr. 3 substituiert, wobei gleichzeitig die 2,3-Doppelbindung in die 1,2-Stellung umgelagert wird. Die Nomenkls-tur der Verbindung wird geändert, indem die Stellungen des Imidazolringes umnumeriert werden, so dass sich ein 1-substituiertes 2-Hydroxymethyl- (oder Derivat) -4-nitroimidazol bildet. Diese Verbindung wird dann in der-Stellung Nr. 5 bromiert und, wie oben beschrieben, in die 5-Cyanverbindung umgewandelt.

Aus dem 1-nied.Alkoxy-nied.alkylderivat bildet sich bei Behandlung mit Bortrifluorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Temperaturen unterhalb 0 C, vorzugsweise bei der Temperatur des festen Kohlendioxids, im Verlaufe von 1 bis 6 Stunden das niedere Hydroxyalkylderivat. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, behandelt, auf Raumtemperatur gebracht und das Produkt auf bekannte Weise isoliert.

Das 1-Acetoxyalkylderivat wird durch katalytische Hydrolyse der Acetoxygruppe mit sauren oder basischen Katalysatoren in

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einem polaren lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkenol, wie Methanol oder Äthanol, in das 1-Hydroxyalkyl&erivat übergeführt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von O bis 35° C im Verlaufe von 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. '

Durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Ammoniakbildner, vorzugsweise mit einer Lösung von gasförmigem Ammoniak in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, kann die 1-Alkoxycarbonyl-nied.alkylverbindung in das Carbamoyl-nied.alkylderivat übergeführt werden«, Diese Reaktion wird iin Verlaufe von 1/2 bis 4 Stunden bei Temperaturen von O bis 50° 0 durchgeführt.

Das 1-Alkylthioalkylderivat wird zweckmässig durch Oxydation mit verschiedenen Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen, in das Sulfon umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels im Verlaufe von 1, bis 24 Stunden.,

Änderungen der Substituenten in der Stellung Ir» 2 werden gewöhnlich durchgeführt, indem man von einer leicht erhältlichen niederen Hydroxyalkylgruppe, insbesondere der Hydroxymethyl-.gruppe oder der 1-Hydroxyäthylgruppe, ausgeht. Durch Umsei;zung der Hydroxygruppe mit einem Halogenearboxylderivat, wie niederen Aikanoylhalogeniden, Halogenbenzoylhalogeniden, Phenoxycarbony!halogeniden, Phosgen oder Mono- oder Di-ir-nied„alkylearbamoylhälogeniden, wird das Wasserstoffatom der Hydroxyl« gruppe verdrängt, das Sauerstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden, und das Halogenatom verbindet sich mit dem Wasserstoffatom unter Bildung von Verbindungen, die die Carbonyloxygruppe ,0 ·

-0-C— ala Bindungsgruppe aufweisen. Die Carbonyloxygruppe wird am Carbonylrest durch niederes Alkyl, Halogenphenyl, Phenoxy, Chlor oder einen Mono- oder Di-nied.alkylaminorest substituiert.

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Durch Umsetzung der Hydroxylgruppe mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid» Thionylbromid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen, gelangt man zu der niederen Halogenalky!verbindung. Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Temperaten von Raumtemperatur bis zur. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemische.^. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich in 10 Minuten bis 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches vollständig.

Die Halogenverbindung ihrerseits kann durch Alkalisalze von aliphatischen oder aromatischen Alkoholen verdrängt werden. Es wird das Natriumsalz hergestellt und, wie oben beschrieben, mit der Halogenverbindung umgesetzt. Die Reaktion verläuft ebenso gut mit niederen Alkanolen, niederen Alkylmercaptanen, Phenolen, Ilalogenphenolen und Thiophenolen. Die Thioverbindungen können mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure, oxydiert werden. Durch stöchiometrische Steuerung eier Oxydationsmittelmengen können das SuIfoxid und das SuIfon unabhängig voneinander hergestellt v/erden.

Ferner kann die Hydroxylgruppe selektiv zur Carboxylgruppe oder zur Aldehydgruppe oxydiert werden. Um den Alkohol zur Carbonsäure zu oxydieren, verwendet man Kaliumpermanganat. Gewöhnlich verwendet man Wasser, um das Kaliumpermanganat in Lösung zu bringen, und ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und dergleichen, um das Imidazol in Lösung zu bringen. Die Umsetzung ist im allgemeinen in 1 bis 10 Stunden bei Temperaturen von 20 bis 50° C beendet. Zu Anfang wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 10 C gekühlt, um anfänglich eine exotherme Reaktion zu vermeiden. Die Garbonsäure wird gewöhnlich als Kaliumsalz isoliert.

Mit Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel.i wie Benzol, Toluol, Chloroform oder dergleichen, lässt sich der Alkohol selektiv zum Carboxaldehyd oxydieren. Diese Reaktion

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verläuft "bei Temperaturen von Raumtemperatur "bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in 1 bis 24 Stunden» Gewöhnlich ist die Reaktion bei 80° C in 3 bis 8 Stunden beendet. Der Aldehyd dient als Zwischenprodukt zur Hler st ellung der Oxim- und Thiosemicarbazonderivatej die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wenn die obengenannte 2-stähdige niedere Halogenalkylgruppe eine 2-(3^-Halogenpropyl)-gruppe ist und die Stellung Nr. 1 der gleichen Verbindung unsubstituiert ist, kann eine Ringschlussreaktion durchgeführt werden, bei der sich die 5H-6,7-Dihydropyrrolo-/T,2-i^-imidazolverbindung bildet. Das Alkalisalz des Imidazols bildet sich in der Stellung Nr. 1 mit einem Alkalihydrid, und beim Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel .wird das Alkalihalogenid verdrängt, und es bildet sich der Dihydropyrroloring» Diese Umsetzung wird im Verlaufe von 1/2 bis 5 Stunden bei Temperaturen von 25 bis 100° O durchgeführt. Die als Ausgangsstoff dienende 2-(3-Chlorpropyl)-verbindung kann, wie oben, aus der Hydroxylverbindung oder unter an sich bekannten Bedingungen aus Aminoacetaldehyddiäthylacetal und dem Aminoäther von Chlorbutyronitril hergestellt -werden*, lach dem Ringschluss kann das 5H-6,7-Dihydropyrroio-^/Tj, 2-a7-imidazol in ähnliche}? V/eise, wie für die oben erörterten Imidazole beschrieben, nitriert, bromiert und in das Nitril übergeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch im allgemeinen das Imidazol vor dem ' Ringschluss nitriert, damit sich kein Isomerengemisch. bildet, wie es leicht geschehen kann, wenn die 5H-Dihydropyrrolo- ^T,2-a7-imidazolverbindung nitriert wird.

Die Hydroxylgruppe kann durch Umsetzung mit einem niederen Alkanoylhalogenid in den 2-nied.Alkanoyloxy-nied.alkylsubstituenten übergeführt werden. Das niedere Alkanoylhalogenid verdrängt das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe, das Sauerstoffatom bindet sich an die Carbonylgruppe, und das Halogenatom wird abgespalten und verbindet sich mit dem Wasserstoff atom.,

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15 188 $0

Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, in dem eine Base gelöst ist, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu neutralisieren, oder man verwendet die Base selbst als lösungsmittel. Geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin.

Die Hydroxyverbindung kann auch mit Chlorsulfonylisocyanat in einem inerten lösungsmittel bei Temperaturen von O bis 75 C zu der 2-Carbamoyloxymethylverbindung umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen zu ihrer Yervollständigung 1 bis 10 Stunden.

Die Hydroxylgruppe kann mit einem starken Oxydationsmittel, wie Kaliumpermanganat, zur Carboxylgruppe oxydiert werden. Die Carbonsäure wird mit Halogenierungsmitteln in an sich bekannter V/eise in das Carbonsäurehalogenid übergeführt. Die Carbonsäurehalogenide können mit Ammoniak in wasserfreier Form oder in wässriger oder organischer Lösung zu den 2-Carbamoylderivaten umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt bei Temperaturen vom Siedepunkt des flüssigen Ammoniaks (-30° C) bis 25° C bei Verwendung eines Lösungsmittels. Sie ist im allgemeinen in 5 Minuten bis 1 Stunde vollständig.

Beispiel 1 2-Methyl-4-nitro-5-broroiinidazol

Ein Gemisch aus 9,66 g (0,0761 Mol) 2-Methyl-4-nitroimidazol, 6,9 g (0,048 Mol) Natriumacetat und 100 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei im Verlaufe von 5 Minuten 4,3 ml flüssiges Brom zugesetzt werden. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch von selbst auf 36° C, und anschliessend wird es von auscen her 2 Stunden auf 95 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im. Vakuum eingedampft, um die Essigsäure und das überschüssige Brom abzutreiben, und der Rückstand wird im Verlaufe von 1 Stunde unter Rühren mit 200 ml Wasser versetzt. Die Suspension wird filtriert und der feste Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 13,86 g Rohprodukt,

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15 188 $4

das beim Umkristallisieren aus Äthanol 12,0 g reines 2-Methyl-4-nitro-5-bromimidazol liefert5 F 273° G (zers.)»

Wenn man bei dem obigen Terfahren 2,15 g (0,01 Mol) 1-(2-Acetoxymethyl)-2-methyl-4~nitroiinidazol nach dem obigen Verfahren bromiert, erhält man 1-(2-Acetoxymethyl)~2~methyl-4-nitro-5-bromimidazol; P 98-100° G.

Beispiel 2

1-Methoxycarbonylmethyl-2»-methyl-4~nitro~5--bromimidazol

0,512 g (0,00248 Mol) 2-Methyl-4-nitro~5~bromimidazol werden in 15 ml Dimethoxyäthan suspendiert und bei Raumtemperatur mit 0,094 g (0,0022 Mol) einer 56-prozentigen Dispersion von Watriumhydrid,in Mineralöl behandelt» Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff gerührt» Die gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,34 g (0,0022 Mol) Bromessigsäuremethylester und 3,4 ml Dimethoxyäthan versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 21 1/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitat, gekühlt und die Umsetzung durch Zusatz von 0,13 ml Essigsäure unterbrochen. Das Gemisch xd.rd im Yakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 5-prozentiger Satriumearbonatlösung gemischt und mit Ithylacetat extrahiert» Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Srockne eingedampft. Man erhält 0,65 g öligen Rückstand« Das öl wird durch Mischen mit Petroläther bei der Temperatur des festen Kohlendioxids und Kratzen"an der Gefässwandung bis zur Bildung von Kristallen zur Kristallisation gebracht«, Die Petroläthersuspension wird filtriert und der feste Filterrückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 0,25 g reines 1-Methoxycarbonylmethyl~2~methyl-4-nitro»5-bromimidazol5 ¥ 119 bis 124° 0.

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Beispiel

(Fortsetzung)

Wenn man nach dem obigen Verfahren die folgenden Reagenzien mit einer äquivalenten Menge des Natriumsalzes eines in der Stellung Nr. 1 unsubstituierten Imidazole umsetzt, erhält man die folgenden Verbindungen:

ro ι

Menge 0,1 Mol

0,04 Mol 0,00248 Mol

Reagens

Bromäthylacetat

Br οίώ ä thy 1 sul f i d

Benzylbromid

Reaktionsbedingungen

Dime thoxyäthan
Rückfluss 24 h

Tetrahydrofuran
Rückfluss 3 h

Dimethoxyäthan
Rückfluss 3 I'age

Produkt

1-(2-Acetoxyäthyl )-2~icethyl-4-nitro-5-brorD-imidazol

1-(2-Äthylthioäthyl )-2-D3ethyl-4-nitro-5-bromimidazol

1-Benzyl-2-

me thyl-4-nitro-5-bromiiüidazol

138-142¹

Öl

161-165 C

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Beispiel 3 1-Oarbamoylmethyl~2-methyl-4-nitro-5~bromimidagol

3 ml Methanol werden bei 0° C mit Ammoniak gesättigt und mit 0,30 g (0,001 Mol) 1-Methoxycarbonylmethyl-2~methyl-4-nitro-5-bromimidazol gemischt. Das Reaktionsgemisch wird 1 i/2 Stunden "bei 0° G unter Stickstoff gerührt_s dann im Vakuum bei 45 bis 58° C eingedampft und der Rückstand aus Methanol uinkristallisiert. Man erhält 0,19 g-reines 1-CarbamoylmethyX-2-methyl-4-nitro-5-bromimidazol; F 286° G (zers.).

Beispiel 4 1-Oarbarooylmethyl~2-methyl~4-nitro-5~cyanimidazol

0,26 g (0,001 Mol) 1-Carbamoylmethyl~2-methyl~4-nitro-5~ broTnimidazol und 0,11 g (0,0012 Mol) Kupfer(I)-cyanid werden mit 3,0 ml trockenem Dimethylformamid gemischt und 1 Stunde unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Lösungsmittel wird; im: Vakuum abgedampft, der Rückstand mit einer Lösung von 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch 1/2 Stunde gerührt und filtriert. Der feste Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,21 g eines dunklen Materials, das aus Methanol unter Verwendung von Holzkohle umkristallisiert wird. So gewinnt man reines 1-Oarbamoylmethyl-2-methyl-4~nitro-5-cyaniioidazol; F 163 bis 165° Ö. ' ;

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Beispiel

(Fortsetzung)

Wenn man nach den obigen Yerfahren die folgenden 5-Bromverbindungen mit einem
10-prozentigen Überschuss an Kup.fer( I)-cyanid behandelt, erhält man

die folgenden Produkte:

Menge

Ausgangsstoff

Reaktionsbedingungen

0,29 g (0,001 Mol) 1-(2-Acetoxyäthyl)- 1 h Rückfluss

2-methyl-4-ni"cro-5-brominidazol

1,17 g (0,004 Mol) 1-(2-Äthylthio-

äthyl)-2-methyl-4-nitro-5-bromi^idazol

0,39 g (0,0013 Hol) 1-Benzyl-2-methyl-

A-nitro-5-"bromiinidazcl

0,25 g (0,001 Mol) 1 -Cyaninethyl-2-

methyl-4-nitro-5-"bromimidazol

1 h bei 150^υ0

19 1/2 h

bei

1 h bei 100"C Produkt

1-(2-Acetoxyäthyl- 66-71⁰C

2-methyl-4-nitro-

5-cyanimidazol

1-(2-äthylthioäthyl )-2-niethyl-4-nitro-5-cyan-XEidazol

1-Benzyl-2-methyl-4-nitro-5-cyan- · imidazol

1 -Cyanine thyl-2-

methyl-4-nitro-5-

cyaninidazol

Öl

145

170-175 C

15 188 tr

Beispiel 5>
i-Methoxycarbonylraethyl^-methyl^-nitro^-methylthioimidazol

Das Hatriumsalz von Metiiylmercaptan wird hergestellt, indem man gasförmiges Metiiylmercaptan in eine lösung von 0,194 g (0,036 Mol) Natriummethylat in 10 ml wasserfreiem Methanol einleitet. Diese lösung wird mit 1,0 g (0,036 Mol) . · 1-Methoxycar'bonylmethyl~2~methyl-4-nitro~5-'b.romimidazol gemischt und das Gemisch 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird mit 0,23 ml Eisessig angesäuert und im Yakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml 10-prozentiger Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand dn Isopropanol mit Holzkohle "behandelt, filtriert und das Isopropanol im Yakuum abgedampft. Man erhält 0,31 g Öl, welches beim Umkristallisieren aus Isopropanol reines 1-Methoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-methylthioimidazol liefert; 1 103 bis 108° 0.

Beispiel 6

1-Methoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-nitro~5-methylsulfonylimidazol

1,0 g (0,004 Mol) 1-Methoxycarbonylmethyl-4-nitro~5-methylthioimidazol werden in 30 ml Chloroform und 1,65 g (0,008 Mol) m-Chlorperbsnzoesäure gelöst und 17 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter 10-prozentiger wässriger Natriumearbonatlösung extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 30 ml Chloroform verdünnt und weiter mit Wasser extrahiert.' Die Chloroformschicht wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,66 g reines i-Methoxycarbonylmethyl^-methyl^-nitro^-methylsulfonylimidazol; F 177 bis 180° C.

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15 188 JL

Beispiel 7 1-Methoxycarbonyliiiethyl--2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol

Ein Gemisch aus 0,28 g (0,001 Mol) i-Carbomethoxymethyl-2-methyl-4-nitro-5-methylsulfonyliroidazol und 0,08 g Kaliumcyanid in 1,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird 10 Minuten auf 80° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,18 g öligen Rückstand gewinnt, der beim Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zuhilfenahme von Holzkohle 0,12 g , i-Methoxycarbonylmethyl^-methyl^-nitro-S-cyanimidazol liefert; P 88 bis 90° C.

Beispiel 8 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyaniroidazol

0,2 g 1-(2-Acetoxyäthyl)~2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 1 ml trockenem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 2 ml Methanol gemischt, die zuvor bei 0° C mit Ammoniak gesättigt worden sind. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum bei 10 G abgedampft. Durch- Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol in Gegenwart von Holzkohle erhält man reines 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyaniiDidazol; F 117 bis 120° C.

Beispiel 9 1-(2-ÄthylBulfonyläthyl)-2-raethyl~4-nitro-5~cyanimidazol

0,255 g (0,0011 Mol) 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol und 20 ml Chloroform werden nach Zusatz von 0,45 g m-Chlorperbenzoesäure 12 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml 10-prozentige Natriumoarbonatlösung gegossen mad 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die Chloroformschicht wird filtriert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,15 g festen Rückstand, der beim Um-

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kristallisieren aus einem G-emisch aus Dimethylformamid und Isopropanol reines 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl~4-nitro-5-cyanimidazol liefert; Έ 135 Ms 137° C.

Beispiel 10 1-Cyanmethyl-2~methyl-'4-nitro-5-"bromimidazol

Ein Gemisch aus 0,30 g 1-Car'bamoylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-bromimidazol und 3 ml Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in ein Gemisch aus 60 ml Eis und 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid gegossen. Das Gemisch wird 5 Minuten hei einem pH-Wert von 8 gerührt, mit 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,26 g eines Öls, welches langsam kristallisiert und "beim Umkristallisieren aus Isopropanol 0,14 g 1-Cyanmethyl-2-methyl-4-nitro-5-"bromimidazol ergibt; I¹ 107 bis 110° C.

Be i s ρ i e Ϊ 11 2-Nitro~3-cyan-5H-6,7-dihydropyrrolo-_i/T_? 2-a7--j midazol

A. 2-(3-Chlorpropyl)-imidazol

15,5 g (0,0727 Mol) Iminoäther-hydrochlorid von Chlorbutyronitril werden in 50 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0° G. gekühlt. Im Verlaufe einer Stunde tropft man bei 0° 0 8,0 g (0,075 Mol) Aminoacetaldehyd-diäthylacetal zu und treibt das Lösungsmittel dann im Vakuum ab. Nach Zusatz von 29,1 ml (0,73 Mol) 2,5-normaler Salzsäure wird das Gemisch 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das ReaktionsgeiDisch wird dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man erhält 11 g eines Öls, das als solches in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.

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B. 2-(3-Chlorpropyl)-4(5)-nitroimidazol

4fO g 2-(3-Chlorpropyl)-irnidazol werden im Verlaufe von 10 Minuten bei 0° C zu 10 ml rauchender Salpetersäure zugesetzt, worauf man 10 ml konzentrierte Schwefelsäure mit solcher Geschwindigkeit zutropft, dass die Temperatur auf oder unter 25° C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70° C erhitzt, worauf eine exotherme Reaktion stattfindet und die Temperatur auf 130 bis 150° C steigt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt und mit 100 ml Eis verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 13 nil 50-prozentiger Natronlauge neutralisiert und 5 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 700 mg 2-(3-Chlorpropyl)-4(5)-nitroimidazol; V 151-153° C

C. 2-Nitro-5H-6,7-dihydropyrrolo-/T,2-^-imidazo!

750 mg einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl werden zu 200 ml trockenem Dimethoxyäthan zugesetzt. Im Verlaufe von 10 Minuten setzt man anteilweise 1,9 g 2-(3-Chlorpropyl)-4-(5-nitroimidazol) zu. Das Reaktionsge-Hiisch wird 1 1/2 Stunden bei Raiimtemperatur gerührt, 2 1/2 Stunden auf Rückflusstsraperatur erhitzt, gekühlt und mit 3fO1 ml Essigsäure gemischt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben, wobei ein dunkelbrauner Rückstand hinterbleibt. Der Rückstand wird in 150 ml üthylacetat gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkriotallisiert, wobei man 940 mg 2-Nitro.-5H-6,7-dihydropyrrolo-/T,2-a7-imidazol erhält; P 123 bis 132° C.

^D* ²-Nitro-3-brom-5H-6,7-dihydropyrrolo-/T,2-a7-imidazol

1-50 mg flüssiges Brom werden in 10 ml Essigsäure gelöst, und

die Lösung wird mit 150 mg 2-Nitro-5H~6,7-dihydropyrrolo-

/J₉ 2-a7~imidazo! gemischt und Übernacht bei Raumtemperatur ge-

- ²⁸ - BAD ORIGINAL

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15 188 · Qy

rührt. Has Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ithanol gewaschen und aus Dimethoxyäthan umkristallisiert. Man erhält 2-Nitro-3-broni-5H-6s7-dihydropyrrolo-/T,2~a7-imidazol; 1 214 Ms 216° 0.

B. 2-Mtro-3-_cyan-5H~6, T-dihydropyrrolo-^^^-imidazol

Ein Gemisch aus 232 mg (0,001 Mol) 2 Nitro-3-brom-5H-6,7-dihydropyrrolo-/T,2-a7-imidazol, 110 mg (0,0012 Mol) Kupfer(I)-eyanid und 2 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 10 ml einer 3-prozentigen wässrigen Ammoniaklösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung ihrerseits wird mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt₀ Man erhält 160 mg eines Öls, welches "beim Umkristallisieren aus Isopropanol 70 mg 2-Hitro-3-eyan-5H-6»7-dihydropyrrolo~₍/T_J, 2-^7-imidasol liefert % P 112 bis ii4° C

Beispiel 12

1-(2-Methoxyäthyl)--2-acetoxymethyl~4-nitro-5"Cyanimidazol A, . 1 -(2-Methoxyäthyl )~2~hydroxyäthyl-4-ni.troimidagol

3,14 g (0,02 Mol) 1-Methyl~2-bydroxymethyl~5~nitroimidazol und 0,1 Mol 2-Methoxyäthyljodid werden in 15 ml Dimethylformamid miteinander gemischt und 12 Stunden auf 60 G ex*-: hitzt. Dann steigert man die Temperatur auf 150° C und hält sie 3 Stunden auf dieser Höhe. Das. !lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Chloroform verrührt_o Man erhält 1 -( 2-Methoxyäthyl)~2~hydroxyäthyl-4-nitroimida,zol.

Wenn man bei dem obigen Verfahren 2-Jodäthyläthylsulfid₉ Jodacetonitril, Jodessigsäuremethylester oder Benzyljodid anstelle des 2-Methoxyäthyljodids verwendet^ erhält man 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-hydroxymethyl~4"nitroimidazols, 1-Cyanmethyl~2-hydroxymethyl-4~nitroimidazol, 1-Methoxycarbonylmethyl-2-hydroxymethyl-4"-nitroimidazol bzw«, 1-Benzyl-2-hydroxymethyl~4-nitroimidazol.

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B. i-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxyinethyl-4-nitroiinidazol

9,45 g (0,05 Mol) 1-(2-Methoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitroimidazol werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 8,48 g (0,08 Mol) Triäthylamin und 4,7 g (0,06 Mol) Acetylchlorid "bei 0 0 gemischt. Las Reaktionsgemische wird 1 Stunde bei 0° C und dann übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert. Der feste Filterrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol,

Wenn man bei dem obigen Verfahren 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitroimidazol, 1-Cyaninethyl- 2-hydroxymethyl-4~nitroimidazol, 1~(Methoxycarbonylmethyl)-2-hydroxymethyl-4-nitroimidazoi oder 1~Benzyl-2-hydroxymethyl-4-nitroimidazol anstelle des 1-(2-Methoxyäthyl)~2-hydroxymethyl-4-nitroimidazols verwendet, erhält man 1-(2-Äthylthicäthyl)-2~acetoxymethyl-4-nitroimidazol, 1-Cyanmethyl-2-acetoxymetllyl-4-nitroimidazol, 1~Methylcarbonylmethyl-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol bzw. 1-Benzyl-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol.

C. Bromierung in der Stellung Hr. 5

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 1 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol, 1-(2-Äthylthioäthyl)-2~acetoxymethyl~-4-nitroimidazol, 1-Cyanmethyl-2-acetoxy- * methyl-4~nitroimidazol, i-Methoxycarbonylmethyl-2-acetoxymethyl-4~nitroimidazol oder 1-Benzyl-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol anstelle des 2-Methyl-4~nitroimidazol3 verwendet, erhält man 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-bromimidazol, 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-Bromimidazol, 1-Cyanmethyl-2-acetoχymethyl-4-nitro-5-broIB-imidazol, 1-Methylcarbonylmethyl-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-bromimidazol bzw. i
imidazol.

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Ώ. Ersatz des 5-Bromatoms durch die 5-Cyangruppe

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 4 1-(2-Methoxyäthyl}-2-aeeto'xymethyl-4-nitro-5-bromimidazol, 1-( 2-ithylthioäthyl)-2-acetox;piethyl-4-nitro-5-bromimidazol, 1-Cyanmetliyl-2-acetoxyTnethyl-4-nitro-5~bromimidazol, 1-Me thoxycarbonylmethyl~2-acetoxymethyl-4-nitro-5-'bromimidazol oder 1-Benzyl-2'-acetoxymethyl-4-nitro-5-'bromiiDidazol anstelle des 1-Carbamoylinethyl-2-iDethyl-4-nitro-5-"brominiidazöls_i so erhält man 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxyiDethyl»4-nitro-5-cyanimidazol, 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nltro-5~cyanimidazol, 1-Cyanmethyl-'2-acetoxymethyl^4-nitro-5-cyaήiinidäzol, 1-Methoxycar^:bonylrDethyl-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyani3i3ida-zol bzw. 1-Benzyl^-acetoxymethyl^-nitro-^-cyanimidazol.

Beispiel 13

1-( 2-Methoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 8 2,38 g 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxymetliyl-4-nitro-5~eyanimidazol anstelle des 1-(2-Acetoxyäthyl)~2-methyl-4-ⁱnitro-5-eyanimidazols, so erhält man .1-(2-Methoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

In ähnlicher Weise kann man 1-(2-Thioäthyl)-2-hydroxyäthyl-4-nitro-5-cyaniinidazol, 1-Oyanmethyl~2~hydroxyiDethyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1-Methoxycarbonylmethyl~2~hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol bzw. 1-Benzyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol aus den entsprechenden Acetaten herstellen.

Beispiel 14 . ·

1-(2-Me'thoxyäthyl)^2-carbamoyloxymethy'l-4~nitro-5-cyanimidazol

0,645 g (0,003 Mol) 1-(2-lethoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 10 rnl Methylenehlorid gelöst, und die lösung wird mit 0,0036 Mol Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Bas Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt_r das Lösungsmittel dann im Vakuum abgedampft und der

15 188 , 3t

Rückstand mit 6 ml Wasser versetzt und 1/2 Stunde auf 50° G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat aus Isopropanol umkristallisiert. So erhält man 1-(2-Methoxyäthyl)-2-carbamoyloxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

Verwendet man "bei dem obigen Verfahren 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol, 1 -Cyanine thyl-2 hydroxymethyl-A-nitro-^-cyanimidazol, 1-Methylcarbonylmethyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol oder 1-Benzyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol anstelle des 1-(2-Methoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanirnidazols, so erhält man 1 -(2-Äthylthioäthyl)-2-carbamoyloxymethyl-4-nitro-5-cyaniraidazol, 1-Cyanmethyl-2-carbaInoyloxyme"t3lyl-4«nitro-5-cyaniraidazol, 1-Methoxycarbonylmethyl-2-carbalIloyloxymethyl-4-nitro-5-cyaniraidazol bzw. i-Benzyl-^-carbamoyloxymethylM-nitro-5-cyanimidazol.

Bei s'PJeI ₁₁ 15

1-(2-Ä"thylsulf onyläthyl )-2-carbamoyloxyäthyl-4-nitro-5-eyan iinidazol

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 9 1-(2-Äthylthioäthyl )-2-carbamoyloxyir:ethyl-4 -nitro-5-cyanimidazol anstelle des 1-( 2-Äthylthioäthyl )-2-rnethy 1-4-ni tro-5-cyanimidazols, so erhält man 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-carbaraoyloxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

Verwendet man bei dem obigen Verfahren 1-(2-Äthyltnioäthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol oder 1-(2-Äthylthioäthyl )-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol anstelle des 1-(2-Äthylthioäthyl)-2-carbamoylmethyl-4-nitro-5-cyanimidazols, so erhält man 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol bzw. 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-.2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

- 32 3 09810/1184

15 188 . ^

Beispiel 16 ·

i-Carbamoylmethyl^-hydroxymethyl^-nitro^-cyanimidazol·

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 3 1-Methoxycarbonylmethyl-2-hydroxymethyl-4-nitro~5-cyanimidazol anstelle des i-Methoxycarbonylmethyl^-methyl^-nitro-S-cyanimidazols, so erhält man 1-Carbamoylmethyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol.

In ähnlicher Weise lassen sich i-Carbamoylmethyl-2-acetoxyme"thyl-4-nitro-5-c.yaniiaidaz&l und 1 -Oar barn oy Im ethyl- 2-carbamoyloxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol aus den entsprechenden Estern herstellen.

Beispiel 17

1-(2-Hydroxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol

1,34 g (0,005 Mol) 1-(2-Methoxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 200 m]. Methylenchlorid auspendiert, und die Suspension wird in einem Bad-aus festem Kohlendioxid und Aceton auf -70° C gekühlt.

In das Reaktionsgemisch wird überschüssiges Bortrichlorid hineindestilliert, wobei man die Temperatur 3 Stunden auf -70 0 hält. Nach Zusatz von 50 ml 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung rührt man das Gemisch und lässt es Raumtemperatur annehmen. Dann wird das Reaktionsgemisch fil.-" triert.'Durch Umkristallisieren des Filtrats aus Isopropanol erhält man 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol. ■ ' ·

Nach dem obigen Verfahren lassen sich 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-carbamoyloxyme thyl-4-nitro-5-cyänimidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl )-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazolj₁ T-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthylsulfonyläthyl-4-nitro-5-cyanimidazol und 1_r(2-Hydroxyäthyl)-2-(2-äthylsulfonyläthyl)-4-nitro-5-cyan~ imidazol aus den entsprechenden Äthern herstellen.

- 33 -

309810/1184 ^J0*

15 188 3f

Beispiel 18 1-(2-Methoxyäthyl)-2-car'bamoyloxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol

A. Kaliumsalz von 1-(2-Methoxyäthyl)-2-carboxy-4-nitro-5-cyanimidazol

2,2 g (0,01 Mol) 1-(2-Methoxyäthyl)-2~hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 20 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird bei 0° C mit einer Aufschlämmung von 0,014 Mol Kaliumpermanganat in 15 ml Wasser gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 C und Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. So erhält man das Kaliumsalz von 1-('2-Methoxyäthyl)~2-carboxy-4-nitro-5-cyanimidazol.

B. 1-(2-Methoxyäthyl)-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol

0,65 g des Kaliumsalzes von 1-(2-Methoxyäthyl)-2-carboxy~4-nitro-5-cyanimidazol werden in 25 ml Benzol gelöst, die überschüssiges Oxalsäurechlorid enthalten, und 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei -10° C zu konzentriertem Ammoniumhydroxid zugesetzt. Die Ammoniumhydroxidlösung wird 15 Minuten bei 0° C gerührt und filtriert. Der feste Filterrückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropanol 1-(2-Methoxyäthyl)-2-carbamoyloxy~4-nitro-5-cyanimidazol.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-carbamoyl~4-nitro-5-eyanimidazol, 1-Cyanine thyl-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol, i-Methoxycarbonylmethyl-2-earbamoyl-4-nitro-5~cyanimidazol bzw. 1-Benzyl-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol aus den entsprechenden Alkoholen.

- 34 -

309810/1184

7243.015

15 188

B e i S ρ i e I 19 '

1-(2-Methoxyäthyl)-2-äthylsulfonylmethyl-4-nitro-5-eyanimidazol

A, 1~( 2-Methoxväthyl)-2-chlor me thy 1-4—nitro-5-cyanimidazol

1,6 g 1-(2-Methoxyäthyl)-2-hydroxymethyl~4-nitro-5-cyan-Mnidazol werden in 25 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 2,7 ml Thionylchlorid "Versetzt; Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft» Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 1-( 2-Methoxyäthyl)--2-chlormethyl-4-nitro-5-cyanimidazol,

B. 1-(2-Methoxyäthyl)-2-äthylthiomethyl-4-nitro-5-cyanimidazol

2,09 g (0,01 Mol) 1-(2-Methoxyäthyl)-2-chlormethyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran "bei -15° 0 gelöst, und zu der Lösung wird eine Lösung eines molekularen Äquivalents des Natriumsalzes von Methylmei-captan in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde hei 50° C gerührt und mit 0,5 g Essigsäure versetzt. Dann wird es zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselsäuregel G- ehromatographiert, wobei man mit Chloroform eluiert. So erhält man 1-(2-Methoxyäthyl)-2-äthylthiomethyl-4-nitro-5-cyanimidazol in Form eines Öls-, welches als solches in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.

0. 1-(2-Methoxyäthyl)-2-(2-athylsulfonyläthyl)-4-nitro~5-cyanimidazol

Geht man hei dem Verfahren des Beispiels 9 von 1-(2-Methoxyäthyl )-2-(2-äthylthioäthyl)-4-nitro-5-öyanimidazol aus, so erhält man 1-(2-Methoxyäthyl)-2-(2-äthylsulfonyläthyl)-4-nitro-' 5-eyanimidazol .-

Nach dem gleichen Verfahren können T-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-(2-äthylsulfonyläthyl)-4-nitrο-5-cyanimidazol, 1-Gyanmethyl-2-( 2-äthylsulf onyläthyl )-4-nitro-5-cyanirnidazol, 1 -Methoxycarhonylme thyl-2-( 2-äthylsulf onyläthyl )-4-nitro-5-

- 35 -

15 188 3b

cyanimidazol und 1-Benzyl-2-(2-äthylsulfonyläthylj-nilro-5-cyanimidazol aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Beispiel 20

A. i-Methyl^-acetoxyroethyl-^-nitroiniidazol

0,828 g (0,004 Mol) i-Methyl^-hydroxymethyl^-nitroimidazol werden in 10 ml Essigsäure gelöst, und die lösung wird mit 0,460 g (0,004 Mol, einem 10-prozentigen Überschuss) Essigsäureanhydrid 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 15 ml V/asser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit wässriger Hatriumc&rbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,760 g i-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitroimidazol; P 93 bis 95° C.

B. 1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitro-^c)-bromimidazol

1,99 g (0,01 Mol) i-Methyl^-acetoxymethyl^-nitroimidazol v/erden in 20 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wird mit 0»9 g (0,011 Mol) Natriumacetat und 1,60 g (0,01 Mol) Brom versetzt und 24 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 0,11 Mol Natriumacetat und 1,6 g (0,01 Mol) Brom setzt man das Erhitzen noch 18 Stunden fort. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,5 g 1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-bromimidazol; F 92 bis 87° C.

Nach dem gleichen Bromierungsverfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:

_ 36 -

30981Q/1184

Beispiel 20-Β (Fortsetzung)

Ausgangsstoff Produkt

17,4 g (0,066 Mol) 1-Methyl-2-(p-nitro-

phenyl)-4-nitroimidazol

1,105 g ' _χ
(0,005 Mol)

8,22 g (0,03 Mol)

Reaktionsbedingungen h tei 100⁰C 1-Methyl-2-(p-ni- 185-188⁰C

trophenyl)-4-nitro-5~"broinimidazol

1-Methyl-2-(p-fluorphenyl)-4-nitroimidazol

1-Methy1-2-/P-(H,H-dimethyicarbamoyl)-phenyl/~4-nitro~ imidazol

h bei 100⁰C 1-Methyl-2-(p-• fluorphenyl)-4-nitro-5-bromimidasol

h bei 100⁰C 1-Methyl-2-/p-

(N,lT-dimethylcarbamoyl) -phenyl/⁷-4-nitro-5~brom- imidazol

H6-147°C

212-216°C LO

15 188 2*

C. i-Methyl^-acetoxymethyl-^-nitro-^-cyanimidazol

2,78 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-acetoxymethyl~4-nitro-5-'broinimidazol und 0,0115 Mol Kupfer(Il)-cyanid werden in 20 ml Dimethylformamid gemischt und 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch v/ird gekühlt, in 200 ml 3-prozentige wässrige Ammoniaklösung gegossen und aiit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit V/asser gewaßchen, getrocknet und im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Isopropanol 1,0 g 1-Methyl-2~acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol; F 92 bis 93° C.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus den nachstehend angegebenen Ausgangsstoffen durch Behandeln mit einem 20-prozentigen molaren Überschuss an Kupfer(II)-cyanid die folgenden Produkte:

- 38 -309810/1184

Beispiel 20-C. (Fortsetzung)

VJ O (O

U5 I

Menge

6,54 g (0,02 Mol)

3,00 g (0,01 Mol)

■3,53 g (0,01 Mol)

Ausgangsstoff

1-Methvl-2-(p-nitro-

phenyl]-4-nitro-5-

bromimidazol

1 -Me thyl-.2- (p-f luor-

phenyl;-4-nitro-5-

bromimidazol

1 -Me thyl- 2~£g- (N, BT-diin e th^lc arbam oyl)-phenylj/-4-nitro-5-bromimidazol Produkt

Reaktionsbe dingung en

h bei 10O⁰C 1-Methyl-2~(p-ni- 184-188⁰C

trophenyl)-4-nitro-5-cyanimidazol

h bei 10O⁰C 1-Methyl-2-(ρ- 140-143°C

fluorphenyl)-4-nitro-5-cyanimidazol

h bei 10O⁰C 1 -Methyl-2-β- 151-155'⁰C

(5Γ, N-dime thylcarbamoyl)-4-nitro-5-cyanimidazol

15 188

HO

Beispiel 21

1-Meth.yl-2-hydroxyroethyl-4--nitro-5--cyanimidazol

2,0 g 1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitro~5-cyaniiflidazol werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, welches bei 0 C mit wasserfreiem gasförmigem Ammoniak gesättigt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt, worauf man das Methanol und das Ammoniak im Hochvakuum abtreibt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 1,2g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitrp-5~cyanimidazol; P 122 bis 124° C.

B c i ο ρ i el 22

1-He th_tyl-2-brommet]iyl-4-nitro-;)-bromimidazol

0,596 g (0,00214 Mol) 1-Methyl-2-acetoxyrnethyl-4-nitro~5-bromirnidazol werden in 20 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wird 5 Minuten bei Raumtemperatur mit gasförmigem Bromwasserstoff behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit 10-prozentiger Kaliumbicarbonatlösung versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,568 g 1-Methyl-2~ brommethyl-4-nitro«5"bromimidazol in Form eines Öls.

B e i s ρ j e 1 2J5

■A · 1-l1eihyl-2-hydroxymctliy]-4-r)itro-5-'thioT;)et}iylimlda!3ol·

10 ml einer Lösung von IJatriummethylat in Methanol werden mit überschuss] gem Methylmeroaptan vorsetzt, wobei sich das Katrjuinsaln dos Ileihylmercaptann bildet, das in Lösung verwcmdot wird. 0,944 g (0,004 Hol) 1-llethyl~2-hydroxymethyl-4-nitro-'j-broinimjdaiiol werden in 10 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit der oben beschriebenen Methanollöaung des Natriuinsalzes von Methyl mercaptan versetzt und 2 Stunden auf Rückfluss! mperatur erhitzt. Das Roakti orujgciniuoh wird gekühlt, inn· Trockne eingodainpf 1 und dar Rückstand mit 10 wj

- 40 -

BAD ORIGINAL

309010/1184

15 188 . ty

Wasser versetzt. Die Suspension wird filtriert und der Pilterrückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,55 g 1-Meth.yl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-thiomethylimidazolj P HO "bis 141 C

Wenn man "bei dem obigen Verfahren von 1,05 g (0,0035 Mol) 1-Methyl-2-brofflmethyl-4-nitro~5-bromimidazol und 38 ml 2,5-normaler Fatriumthiomethylatlösung ausgeht, erhält man 0,58 g 1_;-Methyl-2-methylthioDjethyl»4-nitro-5-thiomethylimidazol; F 85 Ms 90° C. .

B. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-methylsulfonylimidazol

0,59 g (0,0029 Mol) 1~Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-tMomethylirnidazol werden in 15 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 1,18 g (0,0058 Mol) m-Chlorperbenzoesäurey gelöst in 10 ml Chloroform, gemischt und 3 Tage auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, der feste Filterrückstand mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Dies ergibt 0,53 g 1-Methyl~2-hydroxymethyl-4ⁱ-nitro-5-methylsulfonylimidazol,· F 182 Ms 185° C .

Wenn man nach dem gleichen Verfahren 0,92 g (0,004 Mol) 1-Methyl-2-methylthiomethyl~4-nitro-5-thiomethylimidazol mit 3,25 g (0,016 Mol) m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, erhält man 1-Methyl-2~methylsulfonylmethyl-4~nitro-5-methylsulfonylimidazol; F 184 Ms 185° 0.

C. 1 -Methyl-2-hydroxyroe thyl^-nitro-^-cyaniraidazol

2,21 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-methylsulfonylimidazol und 0,715 g Kaliumcyanid in 20 ml trockenem Dirnethylsulf oxid werden 30 Minuten auf 100° G." erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit ithylacetat extrahiert·. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der beim Umkristallisieren aus Isopropanol 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-eyanimidazol lie

fert; F 122 bis 124° 0.

- 41 309 8 10/1 1

15 188 QO

Wenn man nach dem gleichen Verfahren 0,297 g (0,001 Mol) 1-Methyl~2-methylsulfonylmethyl-4-nitro-5-methylsulfonylimidazol mit 0,078 g Kaliumcyanid umsetzt, erhält man i-Methyl^-methylsulfonylmethyl^-nitro^-cyanimidazol; P 185 bis 195° C

Beispiel 24

i-Methyl^-chlormethyl-^-nitro^-cyanimidazol

1,6 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro~5-cyanimidazol werden in 25 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 2,7 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 1-Methyl-2-chlormethyl-4-nitro-5-~cyanimidazol erhält, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird.

Beispiel 25

1~Methyl-2-(p-chlorphenox _fyroethyl)~4-nitro-5-cyanimidazol

0,98 g (0,004 Mol) 1-Methyl-2-brommethyl-4-nitro-5-cyaniinidazol werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 0° 0 gekühlt und zu einer zuvor hergestellten. Lösung von 0,61 g Natrium-p-chlorphenolat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 G gerührt. Nach beendetem !Zusatz fügt man 3 Tropfen Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzu und dampft das Gemisch zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2,5-normaler Natronlauge gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrührt, wobei man 750 mg 1-Methyl-2-(p-ehlorphenoxyme thyl)- l-~riitro-5-cyanimidazol erhält; F 128 bis 132° C.

Wenn man das obige Verfahren mit A-(m-Trifluormethylphenoxy)-anilin anstelle dos Natrium-p-ohlorphenolattj durchführt und

- 42 -

BAD ORIGINAL

309810/1104

15 188 ^

keine Essigsäure zusetzt, erhält man 1-Methyl-2-_i/4-(in-trifluorinetliylphenoxy)-anilinoinethyl7-4-nitro~5-cyaniffiida2;ol| Ϊ¹ 124 Ms 126° C. ·

Wenn man Morpholin anstelle des 4-(m-Trifluormethy!phenoxy)-anilins verwendet/ erhält man 1-Methyl-.2-morpholinoinethyl-4-nitro-5-eyanimidazol; P 112 "bis 115° C

Beispiel 26 ·

1-Methyl~2-äthylsulfonylmethyl~4~nitro-5-cyanira.idazol A. 1-Methyl-2-ätIiylthiomethyl-4~nitro~5-cyanimidazol

2,45 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-toommethyl-4-:nitro-5-eyanimidazol v/erden in 2G ml Tetrahydrofiiran hei -15° G gelöst, und zu der Lösung wird eine Lösung des-Natriumsalzes von Äthy!mercaptan in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde "bei -15 C gerührt und mit 0,5 g Essigsäure versetzt. Dann wird es zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselsäuregel G- chromatographiert, wol)ei man zunächst mit Chloroform und dann mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform eluiert, Man gewinnt 1,3 g 1-Methyl-2-äthylthiomethyl~4-nitro~5-cyani-midazol in Forin eines Öls·, welches als solches in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.

•B. 1-Methyl-2-äL-hylsulfonylmethyl-4^^nitro-5-cyanimidazol

Das nach dem oMgen Verfahren hergestellte 1-Methyl-2-äthylthiomethyl-4-nitro-5-cyanimidazol wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur mit 2 g m-Chlorperbenzoeßäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatür erhitzt, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit einem grossen Überschuss an wässriger Uatriumcarbonatlösung versetzt. Die Methylonchloridlösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ißopropanol umkristalliüiert, wobei nan 750 mg 1-Metliyl~2-

_ ₄₃ _ BAD ORIGINAL

30981071 UA

äthylsulfonylmethyl-4-nitro-5-cyaniinidazol erhält. P 126 bis 128° C.

Wenn man nach dem obigen Verfahren 0,408 g (0,00126 Mol) 1-Methyl-2-/T-(p-chlorphenylthio)-äthyl7_4-nitro-5-cyanimidazol mit 0,256 g (0,00126 Mol) m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, erhält man 0,31 g 1-Me thyl-2-/T-(p-chlorphenylsulfonyl )-äthyl7-4-nitro-5--cyaniii)idazol; P 150 bis 160° C.

Beispiel 27 i-Methyl^-carbamoyloxymethyl^-nitro^-cyaniroidazol

Eine Lösung von 0,182 g (0,001 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol in 20 ml Methylenchlorid wird mit 0,0012 Mol Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur hat stehenlassen, dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in 2 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde auf 50° C. Die wässrige Suspension wird gekühlt und filtriert und der feste Filterrückstand aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. So erhält man reines 1-Methyl-2-carbamoyloxymethyl-^-nitro-S-cyanimidazol; P 225 bis 228 C.

Wenn man nach dem obigen Verfahren 0,741 g (0,013 Mol) Methylisocyanat mit 1,82 g (0,01 Mol) i-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol umsetzt, erhält man 1-Methyl-2-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-4-nitro-5-cyanimidazol; P 151 bis 152° C.

Beispiel 28

1-Methyl-2-(N,N-dimet}iy].carbamoyloxymethyl)-4-nitro-5~cyanimidazol

1,8 g (0,01 Mol) i-Methyl^-hyaroxymethyl^-nitro-^-cyanimidazo] und 2,14 g (0,12 Mol) Diroethyloarbamoylchlorid werden in 15 ml Pyridin gemischt und 24 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reiiktionsgemischeß zur Trockne setzt man 50 ml Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid.

_ 44 _ 309810/1184 BAD ORIGINAL

15 188 . . ψρ

• Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Y/asser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrührt. Das feste Material wird abfiltriert, und durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1-Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-4-nitro-5-cyanimidazol; 1 85 Ms 88° C. .

Wenn man die nachstehend angegebenen Reagenzien mit 1,82 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol mischt, nach dem oMgen "Verfahren arbeitet und dabei basische lösungsmittel, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder ein nicht-reaktionsfähiges Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol oder dergleichen, verwendet, welches mindestens ein molares Äquivalent einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, enthält, gelangt man zu den folgenden Produkten:

- 45 -

309810/1184

	I -Ρ». <Τι I	1 (	,7 g 0,011 Mol)
co	1 (	,66 g . 0,0105 Mol)
«ο OO
ll/Ol	1 (	,04 El 0,01 Mol)

B e i s ρ i «	ϊ 1 28 (Fortsetzung)	Produkt	P	CO	400C
Reagens	Bedingungen	1-Me thyl-2-phen- oxycarbonyloxy- methyl-4-nitro-5- cyaniraidazol	138-1	OO	460C
Phenoxycarbonyl- chlorid	16 h'bei 25°C	1-Methy1-2-(p- fluorbenzoyloxy- ine thyl) -4-ni tr o- 5-cyanimidazol	145-1	10C
p-Pluorbenzoyl- chlorid	1 h bei 25°C	1-Methyl-2-iso- butyryloxymethyl- 4r-nitro-5-cyan- imidazol	58-6
Isobutyrylchlorid	1 h bei 250C

15 188 ^

Wenn man bei dem obigen Verfahren 0,196 g (0,001 Mol) 1-Methyl-2-(i-hydroxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol und O₅17 g (0,0012 Mol) Chlorsulfonylisocyanat 3 Stunden "bei 25° G umsetzt, erhält man 0,210 g 1-Methyl-2-(i-carbamoyloxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol; Έ 230 bis 235° C (zers.).

Beispiel 29

Kaliumsalz von 1-Methyl-2-carboxy-4-nitro-5-cyanimida2ol

1,8 g (0,01 Mol) i-Methyl^-hydroxymethyl-^-nitro-S-eyanimidazol werden in 20 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird bei 0° C.mit einer Aufschlämmung von 0,014 Mol Käliumpermanganat in 15 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° 0 und dann übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es filtriert und das Piltrat im Hochvakuum eingedampft, wobei man das Kaliumsalz von i-Methyl-2-carboxy-4-nitro-5-cyanimidazol erhält; P 235 bis 240 0.

Beispiel 30 1-Methyl-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol

0,65 g des Kaliumsalzes von 1-Methyl-2-carboxy-4~nitro-5-cyanimidazol werden in 25 ml Benzol, die einen überschuss an Oxalsäurechlorid enthalten, gelöst, und die Lösung wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das ReaJrfcionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand langsam zu konzentriertem Ammoniumhydröxid bei -10 0 zugegeben. Die Ammoniumhydroxidlösung wird 15 Minuten bei 0 0 gerührt und filtriert. Der feste Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 0,55 g i-Methyl^-earbamoyl^-nitro-S-cyanimiaazolj P 265 bis 267° G.

Beispiel 31 1-Methyl-2-form.yl-4-nltro-5-cyanimidazol

0,91 g (0,05 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl~4-nitro-5-cyaniiaidazol und 2,66 g Bleitetraacetat werden in 35 ml Benzol

- 47 ~

15 188

vermischt und 12 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zusatz von 0,3 g Äthylenglykol zum Verbrauch des überschüssigen Bleitetraacetats wird das Reaktionsgeroisch filtriert. Die Benzollösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Isopropanol i-Methyl-a-formyl^-nitro-S-cyanimidazol; F 130 bis 133° C.

Beispiel 32

i-Methyl^-carboxaldehydthiosemicarbazon-^nitro-S-cyanimidazol

0,54 g (0,003 Mol) 1-Methyl-2-formyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 0,273 g (0,003 Mol) Thioseraicarbazid und einem Kristall p-Toluolsulforisäurehydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 20 ml Isopropanol versetzt und filtriert. Das so erhaltene kristalline Produkt wird Übernacht im Hochvakuum bei 100 C getrocknet; man erhält 1-Methyl-2-carboxaldehydthiosemicarbazon-4~nitro-5-cyanimidazol; P 230 bis 235° C (zers.).

Beispiel 33 i-Methyl^-carboxaldeliydoxim^-nitro^-cyanimidazol

1,17 g 1-Methyl-2-formyl-4-nitro-5-cyanimidazol werden in 20 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,0055 Hol Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. So erhält man 1,0 g i-Methyl-2-carboxaldehydoxim-4-nitro-5-cyanimidazol; P 245 bis 247° C (zers.).

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Claims (23)

1. Patentansprüche

   in der EL den Benzylrest, einen niederen Alkylrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet, der als Substituenten Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkoxycarbonyl, Garbamoyl, Cyan oder niederes Alkylsulfonyl aufweisen kann; Rp einen niederen Alkylrest, einen Carbamoylrest, einen Mono- oder. M-H-hied.alkylcarbamoylrest, einen Alkaliearboxylatrest, einen durch Nitro, Halogen oder Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyl substituierten Phenylrest, einen Carboxaldehydrest, Carboxaldehyd-thiosemiearbazonrest, Carboxaldehyd-oximrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet," der durch Hydroxyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Halogenphenylthio, Halogenphenylsulfoxid, 1-Morpholino, Trifluormethylphenoxyanilino, Phenoxycarbonyloxy, Halogenbenzoyloxy, Halogenphenoxy, Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyloxy oder N-nied.Alkanoylcarbamoyloxy substituiert sein kann. ■
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ den Benzylrest oder einen durch Hydroxy, niederes

   τ :·

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   15 188 S₀

   Alkanoyloxy, niederes Alkylsulfonyl, Carbamoyl, Cyan oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten niederen Alkylrest bedeutet, während R2 einen niederen Alkylrest bedeutet.
3. 3. Terbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ einen Hydroxyäthyl-, niederen Alkylsulfonylathyl-, niederen Alkanoyloxyäthyl-, Carbamoyläthyl- oder niederen Alkoxycarbonylmethylrest und R₂ den Methylrest bedeuten.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch' gekennzeichnet, dass sie 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-methyl-4-nitro-5-cyaniinidazol ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Carbamoylmethyl-2-methyl-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Η., einen durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylsulfonyl oder Carbamoyl substituierten niederen Alkylrest bedeutet, während Rg einen Carbamoylrest oder einen durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy oder Carbamoyloxy substituierten niederen Alkylrest bedeutet.
8. 8. 2-Nitro-3-cyan-5H-6,7-dihydropyrrolo-^T,2-a7-iniidazol.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   O₂N-

   NC-

   -N Y₁

   IL '

   Jh—CHY₉

   CH₅

   - 50 -

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   15 188 , g.

   in der Y₁ ein Wasserstoffatoro oder die Methylgruppe und Y₂ eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest, einen Carbamoyloxyrest, einen Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyloxyrest, den Phenoxycarbonyloxyrest, einen HaIogenbenzoyloxyrest oder einen Halogenphenoxyrest bedeuten.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Y₂ einen niederen Alkanoylöxyrest "bedeutet.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie l-Methyl-2-acetoxymethyl-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Methyl-2-(1-acetoxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4~nitro-5-cyanimidazol ist.
14. 14· Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass

    sie 1-Methyl-2-carbaπloyloxymethyl-4-ήitro·r5■-cyanilnidazol ist. ■
16. 16. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass. sie 1-Methyl-2-(1-carbamoyloxyäthyl)-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    NC

    - 51 -

    309810/1184

    15 188 Q

    in der R₂ einen Carbamoylrest, einen durch Nitro, Halogen oder Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyl substituierten Phenylrest, einen niederen Alkylsulfonyl-nied.alkylrest, einen Carboxaldehydrest, einen Carboxaldehyd-thiosemicarbazonrest, einen Carboxaldehyd-oximrest, einen Alkalicarboxylatrest oder einen substituierten Methyl- oder in 1-Stellung substituierten Äthylrest bedeutet, wobei der Methyl- bzw. Äthylrest durch Halogen, 1-Morpholino, Halogenphenylthio oder Halogenphenylsulfoxid substituiert ist.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Methyl-2-carbamoyl-4-nitro-5-cyanimidazol ist.
19. 19· Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-Methyl-2-methylsulfonylmethyl-4-nitro-5-cyariimidazol ist.
20. 20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    -N -R,

    Y 2

    R₁

    in der R. und R₂ die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben und Y ein Halogenatom, einen p-Toluolsulfonat- oder nied.Alkylsulfonylrest bedeuten, 3 Minuten bis 12 Stunden bei 25 bis 200 C mit einem Metallcyanid umsetzt.
21. 21. Mittel zum Verhüten und zur Behandlung der Coccidiose,

    dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen inerten Träger enthält.

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    15 188 £3
22. 22. Mittel nach Anspruch 21 in form von Tierfutter, welches den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,00025 bis 0,05 Gewichtsprozent enthält.
23. 23. Verbindung der allgemeinen Formel'

    AIkSO₂

    in der R₁ einen Benzylrest, einen niederen Alkylrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet, der als Substituenten Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkoxyearbonyl, Carbamoyl,. Cyan oder niederes Alkylsulfonyl aufweisen kann; und Rp einen niederen Alkylrest, einen Mono- oder Di-lT-nied.alkylcarbaiiioylrest, einen Alkalicarboxylatrest, einen durch Nitro, Halogen oder'Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyl substituierten Phenylrest, einen Carboxaldehydrest, Carboxaldehyd-thiosemicarbazonrest, Carboxaldehyd-oxiiorest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet, der durch Hydroxyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Halogenphenylthio, Halogenphenylsulfoxid, 1-Morpholino, Trifluorinethylphenoxyanilino, Phenoxycarbonyloxy, Mono- oder Di-N-nied.alkylcarbamoyloxy oder N-nied.Alkanoylcarbamoyloxy substituiert sein kann.

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