DE1692479C3 - Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel - Google Patents
Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches WurmbekämpfungsmittelInfo
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- DE1692479C3 DE1692479C3 DE1692479A DE1692479A DE1692479C3 DE 1692479 C3 DE1692479 C3 DE 1692479C3 DE 1692479 A DE1692479 A DE 1692479A DE 1692479 A DE1692479 A DE 1692479A DE 1692479 C3 DE1692479 C3 DE 1692479C3
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Description
enthält, in welcher — A — B -, — CO — CH,
oder — CH ^ CH —, Y den 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-FuryI-, 3-Furyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl,
2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydrox> phenyl-. 4-Hydroxyphenyl-. 3-Metliyl-2-ihieny!- oJci
2-MethyI-3-thienylrest. R Wassrrstoff oder Methyl und X ein Anion eines Salzes darstell!.
Wurmbefall durch verschiedene Arten von Parasitenwürmern
ist eine sehr häutige und verbreitete Krankheit, von der die Haustiere in allen Teilen der Welt
heimgesucht werden. Die wirtschaftliche Bedeutuno dieser Krankheit ist bekannt und hat zu ausgedehnten
Forschungen zur Bekämpfung von Wurmparasiten seit vielen Jahren Anlaß gegeben. Die Wirksamkeit
der bisher verwendeten Heilmittel ist jedoch aus mehreren Gründen nicht zufriedenstellend, /.. B. wegen
eines begrenzten Wirkungsspektrums und Spcifuä!
in der Wirkung, wegen zu hoher Kosten und wegen /u gsringer Wirksamkeit.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein oral zu
Verabreichendes veterinärmedizinisches Wurm bekam pfungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es
ein Pyridinderivat der Formel
Y-A-B-N
enthält, in welcher — A — B —, — CO — CH2 —
oder — CH = CH —, Y den 2-Thienyl-, 3-Thienyl-,
to 2-Furyl-, 3-Furyi-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-,
2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methyl-2-thienyl- oder 2-MethyI-3-thienylrest, R Wasserstoff oder Methyl und X ein Anion
eines Salzes darstellt.
Eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung ist diejenige, bei der Y 3-Methyl-2-thienyl, R Wasserstoff,
X Bromid und -A --B-- CC) - CH., ist.
Bei einer anderen bevorzugten Verbindung ist
ίο Y 2-Methylphenyl, R Wasserstoff, X Bromid und
_ λ — Β'-- -COCH2-.
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist die. bei welcher Y 2-Thienyl, R Wasserstoff. X Jodid und
-A-B COCH, ist.
Line für die erlindungsgemäßeii Zwecke ferner
bevorzugte Verbindung ist die. bei der Y Phenyl. R Wasserstoff. X Bromid und Λ Β
---CH - CH -- ist. Bei einer anderen bevorzugten
Verbindunu ist V 2-Thienyl, R Wasserstoff, X Chlorid
und — A ~- B-- — CH' CH ■■■-.
Wieder eine andere bevorzugte und als Wurmmittel wirksame Verbindung ist die, bei der Y 3-Methyl-2-thienv|,
R Wasserstoff, X Bromid und A B
-Cl-Γ CH ist.
-Cl-Γ CH ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Mittel mit der Verbindung mit 2-Thienyl
als Y, Methyl als R, Bromid als X und CW CH
als Λ B .
als Λ B .
Bei einer anderen bevorzugten Verbindung ist Y
4" 2-Methylphernl. R Wasserstoff, X Bromid und
A-B ' ■CH CW .
Die in den erfinduntsgemaßen Mitteln enthaltenen
Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt:
Cl,
Y- C-CH3 —-f--- Y
Licht O
C"
C"
LuBr2 YC- CHoBr ι HBr r CuBr
Y-C- CH2J
Y — C — CH3X + N R
Y — C — CHa — N
R
R
wobei X Chlor, Brom oder Jod ist,
O
O
Y — C — CH8 — N ;
R
R
X- + V4 NaBH1
H2O
oder Alkohol
OH
I
Υ — CH- CHj — N
Υ — CH- CHj — N
Xv-
-iziHiOU Y-CH = CH-
•N.;
X-
wobei Y, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Arylmethylketone werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung des Ketons mit Chlor
in Gegenwart von Licht, Umsetzung des Ketons mit Cupribromid oder Umsetzung des Ketons mit Jod zu
ilen \-Jou-, \-Chlor- oder \-Bromverbindungen
halogeniert. Aus wirtschaftlichen Gründen sind die Chlor- und Bromverhindungen die bevorzugten Ausfangsmaterialien.
Die Pyridinium- oder \-Picolinsalze der Ketone
iverden hergestellt durch Umsetzung von in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, suspendiertem
Cupribromid mit dem in Chloroform gelösten Keton. Die Chloroformlösung w^d vorzugsweise
tropfenweise der am Rückfluß siedenden Suspension von Cupribromid zugesetzt, um emc ..'!zu rasche Hntiwcklung
von Bromwasserstoff zu vermeiden. Das Cicmisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das
Cupribromid wird aus dem Gemisch abtiltriert, die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck
abgedampft, und der ölige Rückstand aus rohem Λ-Bromketon wird in Chloroform aufgenommen. Der
Chloroformlösung wird vorsichtig eine äquivalente Menge und. um vollständige Umsetzung zu gewährleisten.
\orzugsweisc ein Überschuß an Pyridin odci A-Picolin zugesetzt. Eis läuft eine exotherme Umsetlung
ab. Im allgemeinen kristallisieren die Produkte, nachdem sich die Reaktionslösung abgekühlt hat. Das
entstandene Pyridin- oder \-Picolinsalz kann aus Methanol od. dgl. umkristallisiert werden. Einer
ivaßrigen Lösung des Produktes wird '/, bis 1Z3 MoI-Iquiviilcnt
Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch ivird bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen.
Das Wasser wird verdampft, und der cnt-Itandene
Alkohol kann aus alkoholischen Lösungsmitteln, wie Isopropanol oder Methanol, umkristallitiert
werden. Das Alkoholprodukt wird dehydratisiert, indem es unter Rückfluß mit einem Dehydratisierungsmittel,
wie überschüssigem Benzoylchlorid, Essigtäurcanhydrid/F.ssjgsäuregemisch,
oder in einem Autoklav bei 220 C mit Essigsäureanhydrid und Salzsäure erhitzt wird. Zwar sind auch andere Reagenzien, wie
Phosphorpentoxyd und Tosylchlorid, wirksam, jedoch werden mit den vorstehend genannten Mitteln höhere
Ausbeuten erzielt. Benzoylchlorid wird mit dem Alkohol bei hohen Temperaturen, vorzugsweise bei
etwa 190 C, in einem Wachsbad od. dgl. für 1 Stunde oder länger, je nach der in Frage kommenden Verbindung,
umgesetzt. Der Alkohol, das Essigsäureanhydrid und die Salzsäure werden in einem Autoklav
1 Stunde oder länger auf etwa 220°C erhitzt. Wenn die Dehydratisierung abgeschlossen ist, werden die
Lösungsmittel und Reagenzien eingedampft, »nd der Rückstand wird in Aceton oder Aceton/Wasser
od. dgl. aufgenommen. Das gebildete l-(2-Arylvinyl)-pyridiniumbromid
kristallisiert beim Abkühlen des
so Lösungsmiltelgemisehes aus.
Das Chloridsalz wird in gleicher Weise hergestellt, wobei man von dem \-Chlorketon ausgeht. Andere
Salze, wie das Monostearylfumarat und das Hexafluorphosphat, werden hergestellt durch Umsetzung
des Arylvinylpyridiniiim- oder -picoliniumbromids
oder -chlorids mit den entsprechenden Säuren oder deren Alkalimetallsalzen, entweder bei Raumtemperatur
oder bei erhöhter Temperatur. Andererseits kann das Bromid in das Chlorid umgewandelt werden,
indem man eine verdünnte wäßrige Lösung des Bromids mit einem fonenaustauscherharz, wie
»Amberlite IRA« 4!Hi, 401 oder 410 (eingetragenes
Warenzeichen), in Chloridform behandelt. Es können auch andere ähnliche, dem Fachmann bekannte
Ionenaustauscherharze verwende! werden.
Die brauchbaren Anionen der erfindungsgemäßen Salze sind die, die aus wäßrigen Säurelösungen bei
einem pH-Wert unter 9 hergestellt werden. Geeignete, pharmakologisch verträgliche Anionen sind solche,
4T die aus pharmakologisch zulässigen Säuren zubereitet
werden, welche die Toxizität der Basen nicht wesentlich erhöhen. Bevorzugt werden die aus Salz-, Bromwasserstoff-,
.Iodwasserstoff, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Zitronen-, Wein-,
■15 Bernstein-, Hcxafluorphosphor- und Monostearylfumarsäure
oder ähnliche Säuren gebildeten Anionen. Brauchbare Anionen, die nicht pharmakologisch verträglich
sind, werden aus Säuren wie Perchlor- und Fluorwasserstoffsäuie gebildet. Diese Anionen sind
/war nicht in der Therapie verwertbar, sind jedoch brauchbar zur Isolierung und Reinigung der neuen,
biologisch wirksamen Verbindungen. Außerdem sind sie zur Herstellung von pharmakologisch verträglichen
Salzen geeignet.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Bekämpfung von Wurmbefall erfolgt auf oralem
Wege. Es wird eine orale Dosis von etwa 5 bis 300 mg/ kg empfohlen. Gewöhnlich ist eine Einmaldosis ausreichend,
wenn jedoch Mehrfachgaben verabreicht werden, dann kann diese Dosis an zwei oder drei aufeinanderfolgenden
Tagen wiederholt werden. Der orale Verabreichungsweg kann beschritten werden, indem man die wirksame Komponente mit einem
Emulgiermittel mischt und eine Tränklösung anwendet, die dem Tier durch die Kehle gegossen wird,
so daß die empfohlene Menge im Tier erreicht wird. Auch Tabletten, Kapseln und Pillen können verwendet
werden, um die Parasiten im Tier mit dem
Heilmittel in Berührung /it bringen. In diesem Fall
liegt die übliche Dosis zwischen Va und 15 g für Tiere
mit einem Gewicht von 15 bis 500 kg. Die Tabletten, Kapseln und Pillen werden nach herkömmlichen Verfahren
zubereitet.
Trockene Mineralsalzgemische, welche die 1 - (2 - Arylvinyl) - pyridiniumsalze, 1 - (2 - Arylviny!)-rt-picoliniumsalze,
1-Arylacyl-pyridiniumsalze oder
l-Arylacyl-a-picoliniumsalze enthalten, werden so zubereitet,
daß sie 0,1 bis 5,0% der wirksamen Komponente ivn Gemisch mit Salz (Natriumchlorid) und
anderen Mineralien enthalten, mit denen das Tier behandelt werden soll.
Diese Gemische werden dem Tier so angeboten, daß sie von diesem nach Bedarf angenommen werden;
indem man den Gehalt des Heilmittels in dem Gemisch dem durchschnittlichen täglichen Verbrauch anpaßt,
nimmt das Tier die oben angegebene tägliche Dosis auf.
Das Heilmittel kann dem Tier auch in Futtergemischen
verabreicht werden, die 0,002 bis etwa 5,0 Gewichtsprozent der Verbindung enthalten. Die
tägliche Dosis des Wurmmittels wird gewöhnlich nur mit einer Teilmenge der täglichen Ration vermischt,
um eine vollständige Aufnahme der Dosis sicherzustellen.
Die Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen
und Verdünnungsmitteln in Einmal- und Mehrfachdosen verabreicht werden. Für die orale
Verabreichung werden Tabletten verwendet, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat, enthalten. Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker und
Gelatine, sowie Acacia können neben Zerfallhiifsmitteln, wie Stärke, Alginsäure und gewissen komplexen
Silieren, angewendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Nalriumlaurylsulfat
und Talk, für Tabletten häufig sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen von ähnlicher Art können
auch als Füllstoffe in weichen elastischen und harten Gelatinekapseln verwendet werden. Zu den bevorzugten
Materialien gehören Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglycole. Sind wäßrige Suspensionen
erwünscht, dann wird der wirksame Bestandteil mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln,
zusammen mit solche;; Verdünnungsmitteln, wie Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen
Kombinationen derselben, verarbeitet.
Die Herstellung der in den erfindungsgcmäßcn
Mitteln vorliegenden Wirkstoffe wird im folgenden an einigen Beispielen näher beschrieben:
l-[2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl]-pyridiniunibromid
A. l-(3-Methyl-2-thcnoylmethyl)-pyridiniumbromid
Eine Suspension von 223 g (1,0 MoI) Cupribromid in 400 ml Äthylacetat wird heftig gerührt und zum
Rückfluß erwärmt, während eine Lösung aus 85,3 g (0,6 MoI) Methyl-3-methyl-2-thienylketon in 400 η 1
Chloroform tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt v/ird. Der dunkelgrüne Feststoff des Reaktionsgemisches wird in 90 Minuten fast weiß, während
heftige Entwicklung von Bromwasserstoff auftritt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur
wird das Cupribromid von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der in 300 ml Chloroform aufgenommen wird. Die
Chloroformlösung wird zur Befreiung von geringen Mengen unlöslichen Materials filtriert und dann in
S einen Rundkolben gegeben, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist. Dann werden 94,3 g (1,2 Mol/
Pyridin zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Beim Umrühren und Abkühlen kristallisiert
das gebildete öl aus. Nach Stehen über Nacht bei
ίο Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und mit
Chloroform gewaschen, wobei 127,2 g (85"O der
theoretischen Ausbeute) l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-pyridiniumbromid,
Schmelzpunkt 250 bis 251 C, erhalten werden. Die Umkristallisation aus Methanol
liefert ein bei 259 bis 261 "C schmelzendes I-(3-Methyl-2-thenoyImethyl)-pyridiniumbroniid.
Analyse für C12H12BrNOS (MG 298,72):
„n Berechnet ... C 48,32, H 4,06, N 4,70",,:
„n Berechnet ... C 48,32, H 4,06, N 4,70",,:
gefunden
C 48,29, H 4,12, N 4,44",,.
B. l-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-äihyI]-pyridiniumbromid
Eine gerührte Lösung aus 44,7 g (0,15 MoI) l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-pyridiniumbroinid in
200 ml Wasser wird portionsweise mit 1,7 g (0.045 Mol)
Natriumborhydrid behandelt. Das Produkt beginnt unmittelbar nach Zugabe des Hydrids auszufallen.
Nach Abschluß der Zugabe wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, das Produkt wird filtriert, mit
eiskaltem Wasser gewaschen und über Nacht in einem Dampfofen bei 65rC getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 41,2 g (91 "„ der Theorie) an gelbbraunem Feststoff, Schmelzpunkt 219"C (Zerfetzung). Wird
das Produkt zweimal aus Wasser umkristallisi;rt, dann werden farblose Kristalle von l-2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyI)-Ulhyl-pyridiniumbromid,
Schmelzpunkt 202 bis 203 C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C1Jl11BrNOS (MG 300,23):
Berechnet ... C 48,00, H 4,70, N 4,67",,:
gefunden ... C 48,21, H 4,69, N 4,60",,.
gefunden ... C 48,21, H 4,69, N 4,60",,.
C. 1 -[2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid
In einen mit mechanischem Rührer, Riiekfluß-
*:üh,cr und Thermometer ausgerüsteten 2-Liter-Dreihalsrundkolbcn
werden 0,6 Mol l-[2-llydroxy-2-(3-methyI-2-thi':nyl)-äthyl]-pyridiniumbromid
und 600 ml Bcnzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird für 10 Minuten auf IIO'C erhitzt, dann wird die
Temperatur larjsam auf 150"C angehoben, wobei
starkes Schäumen eintritt. Die Temperatur wird auf 180°C erhöht und auf dieser Höhe 1 Stunde gehalten.
Das Gemisch wird auf 80°C abgekühlt und für mehrere Stunden in ein Eisbad gestelk. Das Produkt
wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Aceton/Methanol
liefert ein bei 231 bis 232°C schmelzendes Material.
Analyse für C12H12BrNS:
Berechnet ... C 51,07, H 4,29, N4,96n;;;
gefunden ... C 50,92, H 4,40, N 4,71 "„.
gefunden ... C 50,92, H 4,40, N 4,71 "„.
rü cc stc [)( VS' ku
ab Ui au bil un uti wa ScI
Ac Ur ί);ι
Analyse für CnH1nBrNS · H2O (MG 286.11):
Berechnet:
C 46,18. H 4.23. N 4,89. Br 27,93",,;
gefunden:
gefunden:
C45.99. H 4,35. N 4.89. Br 28.13",,.
l-[2-(2-ThienyD-vinyl]-pyridiniumhexafluorphosphat
4 Γι
l-[2-(2-Tliienyl)-vinyl)-pyridiniumbromid-Monohvdrat
Ein mit mechanischem Rührer. Rückflußkühlcr und Thermometer ausgerüsteter 2-L.iter-Rundkolbcn wird
mit 180 g (0,632MoI) l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-pyridiniumbromid
und 600 ml Bcnzoylchlorid beschickt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 110 C
erhitzt, dann wird die Temperatur langsam auf 150 C erhöht, wobei starkes Schäumen auftritt. Nachdem
das Schäumen nachgelassen hat (etwa 20 Minuten), wird die Temperatur auf 180 C gehoben und dort für
1 Stunde gelassen. Das Gemisch wird auf 80 L gekühlt und für mehrere Stunden in ein Eisbad gestellt.
Das dunkle, kristalline Produkt wird ahfiltrieit, mit
Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute ist 120 g, Produkt mit Schmp. 155 bis 165 C.
Weitere Umkristallisation aus Aceton/Mcthanol (8:3) bringt keine Verbesserung im Schmelzpunkt.
Das Monohydrat wird hergestellt, indem 594 g des iu
aus mehreren Versuchen erhaltenen, umkristallisicrten
Produkts in 800 ml Wasser gegeben werden. Aktivkohle zugesetzt und filtriert wird. Das hellgelbe Filtrat
wird in 8 Liter absoluten Äthanol gegossen und 3 Stunden bei -30'C abgestellt. Die sich bildenden
Kristalle werden von der Lösung abfiltriert. mit Äther gewaschen und über Nacht luftgetrocknet. Der
Schmelzpunkt des Produkts hängt in beträchtlichem Umfang von der angewendeten Technik ab. Im allgemeinen
tritt etwas Schmelzen bei 98 bis 100 C ein. es ist aber ebenso möglich, daß bis zum Erhall des
wasserfreien Materials, d.h. his ISO Ms ISlT. kein
Schmelzen beobachtet wird.
Analyse für C11H10F6NPS (MG 333,25):
Berechnet ... C 39,64, H 3,03, N 4,20%; gefunden .. C 39.67, H 3,13, N 4,24 "·„.
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniummonostearylfumarat-Dihydrat
L:in Gemisch aus 2.86 g (0,01 Mol) l-[2-(2-Thienyl)-sinylj-pyridiniumbromid-Monohydrat,
50ml Wasser und 3,91 g (0,01 Mol) Natriummonostearylfumarat
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Reaktionsphase wechselt die Farbe des
unlöslichen Materials von Weiß nach Hellgelb. Das (iemisch wird filtriert und das hellgelbe kristalline
Produkt in einem Vakuumcxsikkator zu analytisch reinem 1 -[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniummonostearylfumarat-Dihydrai
getrocknet. Ausbeute 5,11 g (86"„ der Theorie), Schmp. 90 bis 92 C.
Analyse für CMH,3NO„S (MG 591,83):
Berechnet ... C 66.97, H 9.03. N 2,37",,:
gefunden ... C 66,62, 119,21. N 1,78",,.
l-[2-(2-Thieny l)-vi nyl]-py ridiniumchlorid-Dihydrat
A. l-(2-Thenoylmethyl)-pyi"idiniumchlorid
Line Lösung aus 30,0 g (0,187MoI) Chlormethyl-2-thienylketon.
hergestellt nach der Methode von VV . S. f: m e r s ο η und T. M. Patrick jr.,
.1. Org.Chem., 13. 722-8 (1948). und 100 ml Chloroform
wird portionsweise mit 30 ml (0.38 Mol) Pyridin behandelt. Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluß
15 Minuten erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad weiter gekühlt
Das entstandene kristalline Produkt wird abfiltriert Ausbeute 27,1 g (63 "„ der Theorie) an dem gewünsch-
ten Pyridiniumketon: Schmp. 94 bis 98T (Erweichunt
bei etwa 60 C). Umkristallisation aus Aceton/Metha nol zur Analyse: das Produkt wog 16.7 g: Schmp. 9-bis
97 C.
50
Eine Lösung aus 286 g (1,0 Mol) l-[2-(2-Thienyl)-vinylJ-pyridiniumbromid-Monohydrat
in 3000 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mechanisch gerührt, während 224 g (1,0 Mol) einer 65 "„igen wäßrigen
Lösung von Hexafluorphosphorsäure in einem steten Strom während einer Minute zugegeben werden.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Der feuchte Filterkuchen
wird in einer heißen Lösung aus 10 Liter absolutem Äthanol und 3 Liter Aceton aufgenommen.
Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 9 Liter eingeengt, worauf Kristalle sich zu
bilden beginnen. Das Filtrat wird auf OT gekühlt, und das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert
und mit absolutem Äthanol und mit Hexan gewaschen. Das luftgetrocknete Produkt wiegt 270 g.
Schmp. 182 bis 183T. Analytisch reines Material wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Aceton und absolutem Äthanol und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonirtil/Äthylacetat erhalten. Berechnet
Das Produkt schmilzt bei 178,5 bis 181,0 C. gefunden
Analyse für CnH10ClNOS (MG 239.73):
Berechnet ... C 55,11. H 4,21, N 5,84",,; gefunden ... C 54.39, H 4,32, N 5,64 °o.
B. l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyI)-äthyl]-pyridiniumchlorid
Eine Lösung aus 16,0 g (0,067 MoI) l-(2-Thenoy! methyl)-pyridiniumchlorid in 100 ml Wasser wurd
portionsweise mit 0,84 g (0,0233 Mol) Natriumboi hydrid behandelt. Nach dreißigminütigem Rühre
bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Lösung unte vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eir
gedampft, der aus Isopropanol/Methanol zu 7,3 (45 °n der Theorie) des gewünschten Produkts un
kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 218 bis 2193C
Das Produkt wurde erneut umkristallisiert, wob 5,1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 b
220,5 T erhalten wurden.
Analyse für C11H12CINOS (MG 241,75):
C 54,65, H 5,01, N 5,79 "„; C 54,55, H 5,08, N 5,62 0^.
C. I-[2-(2-Thicnyl)-vinyl]-pyridiniumchlorid-Dihydrat
Eine Lösung aus 50.8 g (0,21 Mol) l-[2-Hydroxy-J-(2-thienyl)-äthyi]-pyridiniumchlorid
und 125 ml . benzoylchlorid wurde vorsichtig auf 190 C erhitzt
fci.d bei dieser Temperatur I Stunde gehalten. Nach
einigem Abkühlen wurde die Lösung durch Abdestillieren
des größten Teils des überschüssigen Benzoylchlorids unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben und mit Äther und ergab 39,0 g eines rohen, dunkelbraunen,
kristallinen Materials, Schmp. 53 bis :>8 C. Das Rohprodukt
wurde aus einer heißen Lösung von Aceton und Wasser unter vollständiger Lössing umkristallisiert.
Abkühlen auf Raumtemperatur und anschließendes Kühlen aus 0 bis 5 C ergab 16.S g hellgelber
Kristalle, Schmp. 65 bis 66 C": A,,„r (Methanol)
240 ιτιμ (f 9400), 265 πιμ (f 10000). 353 ma U 16000).
A. (/Mlydroxy-2-methylphiMiethyl)-pyridiniumbromid
Eine Lösung aus 80,3 g (0,272 Mol) 1-|2-Me(hyl·
phenacyD-pyridiniumbromid, hergestellt nach der
Me.hode von J. W. » ;l k e r, .1. Chcm. Soc, 445,
6 938), und 400 ml Wasser wird mit 3.36 g (0.091 Mol] Nalriumborhydrid auf die vorstehend 'beschriebene
We.se behandelt. Das Produkt wird ahliltriert. mit
Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei l-l/Mlydroxy-2-methylphenethyl)-pyridiniumbromid
mit Schmp. 251 bis 253 C erhalten und.
Analyse für C1 ,H1,HrNC) (M(i 249,20):
Ikreennet ... C 57,15, H 5 48 N 4 76" ■
gefunden ... C 57.34, 115,27. N4/,6'".'
Analyse für C11H1UCINS · 2H2O (MCi 259.76):
Berechnet:
C 50,86, H 5.43, N 5.39. Cl 13.65".,: gefunden:
C 50,96, H 5.50, N 5,76, Cl 13,98",,.
l-[2-(2-Thieny1)-vinyl]-\-picoliniumbromid
A.
l-[2-Hydroxy-2-(2-inienyi)-atIiyl)- \-picoliniumbromid
Analyse für C12H11BrNOS (MCi 300.23):
Berechnet
gefunden
gefunden
C 48.00, H 4,70, N 4,67",,: C 47,76. H 5,04, N 4.30",,.
B. l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-x-picoliniumbromid
Ein Gemisch aus 7,5 g (0,025 MoI) der Hydroxyverbindung von Teil A und 20 ml Benzoylchlorid wird
nach der Methode zur Herstellung von l-[2-(3-Methyl-2-thienyr)-vinyl]-pyridiniumbromid
behandelt. Das rohe kristalline Produkt wird aus Isopropanol/Methanol
umkristalüsiert, wobei l-[2-(2-Thienyi)-vinyl]- \-picoiiniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 188
bis 189 = CerhaIten wird; ?.maz (H2O) 268 πιμ (H 300)·
πιμ (11200).
Analyse für C12H12BrNS (MG 282,22):
Berechnet ... C 51,07, H 4,29, N 4,96%; gefunden ... C 51,14, H 4,28, N 5,01 %.
l-(2-MethylstyryI)-pyridiniumbromid
U. l-(2-Methylstyryl)-pyndiniumbioniki
Lm Gemisch aus 15.0g (0.05 MnI) der Ihdro.w-
a3 verbindung von Teil A und 20 ml Ben/oNlchlond
wird auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt.
Das rohe, kristalline Produkt wird aus Aceton
Methanol umkristallisiert und ergibt l-C-Meihvl-
styryD-pyridimumbromid mit Schmp. 199 bis 190 C:
>·».«... (H2O) 229 ηΐμ(, 11100): 318n„, (■■
Eine Lösung aus 60 g (0,2 Mol) l-(2-Thenoylmethyl-\-picoliniutnbromid
und 300 ml Wasser wird mit 2,26 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid nach der Methode zur Herstellung von l-[2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinylj-pyridiniumbromid.
Teil C. behandelt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]--»-picoliniumbromid
mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192 C erhalten wird.
35 Analyse für C11HnBrN (MCi 276,1S):
Berechnet ... C 60,88. H 5.11. N 5.07"
gefunden ... C 61.08. H 5.07, N 4.89"
l-[2-(2-Methyl-3-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid
Λ. Mcthyl^-methyl-.Vthienvlkcto
-,U1I11M IVn ^^"^^Phäre wird eine Lösuns
aus 1 Mo 3-Bmm-2-methylthiophen in 500 ml (röcke"-Ihvlalhpr
mii ι /--_, . ,
ammatom Magnesium-
Ein ΙηΗΐ-,-,Λ ----.ο-""-»-", uis das Metall gelöst ist.
so zweien η Wlrd 7uSesetzt· «m die Reaktion einweise
t Dle,f"tsla"dene Lösung wird dann tropfenwe,se
„ntPr heftlgem Rühren zu e.ner Lösune P aus
lacetat und 500 ml trockenem DiäthyTäther e mit Hilfe eines Trockeneis—Aceton-C
gehalten wird. Nachdem die Zugabe 'St, läßt man die Lösung sich auf
und_ erhitzt sie danach Der Äther wird aus dem und der Rückstand in 100 ml
Kühlen in einem Eisbad _ mit 200 ml Wasser und 6n-Salzsäure behandelt. Das
bis sich der ganze Nieder- -· °"ε organische Schicht wird abgewaßrige
Schicht mehrere Male mit Die vereinigten organischen Phasen
' vermindertem Druck eingedampft,
Benzol
11
B. Analog dem Verfahren wird l-[2-(2-Methyl-3-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbroniid
aus Methyl-2-methyl-3-thienylketon hergestellt.
Versuch 1
Die Arylvinylpyridinium- und -\-picoliniumsalze wurden in den angegebenen Mengen an Mäuse verab-12
reicht, die mit Nematospiroides dubius, Nemato spiroides muris, Hymenolepis nana und Syphacie
obvelata infiziert worden waren. Das Verhältnis dei Zahl von Mäusen, die von den Parasiten geheilt wur
den, zu der Zahl von Mäusen, die infiziert waren, is in der Tabelle angegeben und läßt erkennen, daß di<
aufgeführten Verbindungen wirksame Wurmbekämp fungsmittel sind.
Verbindung
l-[2-(2-Thienyl)- vinyl ]-pyridiniumchlorid-Dihydrat
l-[2-(2-Thieny I)- vinyl ]-pyridiniu mbromid-Monohydrat
- [2 - (2 - Thienyl) - vinyl - pyridiniumhexafiuorphospnat
desgl.
l-[2-(2-Thienyl)-viny! !-pyridinium monostearylfumarat-Dihydrat
desgl.
-[2-( 3-Methyl-2-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid
desgl.
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-.\-picoliniumbromid
1-Styrylpyridiniumbromid
l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid
- (3 - Hydroxystyryl) - pyridiniumbromid-Dihydrat
l-[2-(2-Furyl)-vinyl]-pyridiniumbromid
Dosis mg, kg ■ Tage
200 ·
50 ·
!2,5 ■
200 ·
50 ·
12.5 ■
100 ·
25 ·
6,25 ·
LOO ·
25 ·
62.6 ■ 31,25 ■
15.125 ■
12,5
62,6
15,125
7,8
125
31,25
15,125
250
125 31,25
125 62,5 31,25 ·
250 ■ 62,5
250 250 62,5
250 250 62,5 Zahl der gcheillen/infizictten Mäuse
n. dubius i s. obelata I h. nana I n. muris
4/4
4/4 3/4
4/4 8/8 3/8
4/4
3/4
3/4 2/8 1/12
8/8
11/12
3'4
2/2 4/4 0/4
4/4 4/12
3/3 3/4
4/4 2/4 0/4
3/3 2/4 0/4
| 4/4 | 0/4 |
| 4/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0/4 |
| 4/4 | 0/4 |
| 4/8 | 0/4 |
| 0/8 | 0/8 |
| 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0'4 |
0.4
0/4 0/4
0/8 4/12
0/4
0/4
4/4 0/12
3/3 4/4
4/4 4/4 0/4
3/3 0/4 0/4
0/4 0/4 0/4
0/8 0/12
0 0/4 0/4
0/4 0/12
0/3 0/4
0/4 0/4 0/4
0/3 0/4 0/4
2,4 0/4
4/4 5/8·
1/4 0/4
3/3 7/8 0/4
3.'4
0/4
2/2 1/4
Versuch 2
Die Ketonpyridiniumsalze und *-Picoliniumsalze von Tabelle 2 wurden in den angegebenen Dosen den
Mäusen verabreicht, die mit N. dubius, H. nana,
N. muris und S. obvelata infiziert waren. Das Verha nis der Zahl von Mäusen, die von den Parasiten
heilt wurden, zu der Zahl von Mäusen, die infizii
waren, ist in der Tabelle angegeben und läßt erke nen, daß die aufgeführten Verbindungen wirksai
Wurmbekämpfungsmitte! sind.
| Dcsis | • Tage | Zahl | n. dubius | der geheilten/infizierten Mäuse | h nana | Il. | muris | |
| VClDinUUng | mg/kg | • 3 | 0/4 | s. obelata | 4/4 | |||
| l-(2-thenoyImethyl)-pyridiniumjodid | 1000 | • 3 | 0/3 | 0/4 | 3/3 | |||
| 500 | • 3 | 0/4 | 0/3 | 0/4 | ||||
| 200 | • 3 | 0/4 | 0/4 | 3/4 | ||||
| i-Phenacylpyridiniumbromid | 500 | • 3 | 0/8 | 0/4 | 8/8 | |||
| 250 | • 3 | 0/4 | 0/8 | 0/4 | ||||
| 125 | • 1 | 3/8 | 0/4 | 0/8 | ||||
| l-Salicyloylmethyl-pyridiniumbromid | 500 | • 1 | 4/8 | 0/8 | 0/8 | |||
| 250 | • 1 | 0/4 | 0/8 | 0/4 | ||||
| 125 | • 3 | 0/4 | 6/X | |||||
| desgl. | 500 | • 3 | 4 8 | |||||
| 250 | • 3 | 1/8 | ||||||
| 125 | • 1 | 4/4 | 0/4 | |||||
| l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-pyriclinium- | 125 | • 1 | 0/8 | 0/4 | 0/8 | |||
| bromid | 62,5 | • 1 | 1/4 | 0/8 | 0/4 | |||
| 31.25 | • 3 | 4/4 | 0/4 | 0/4 | 3 4 | |||
| l-(2'-Methylphenacyl)-pyridiniumbromid | 250 | • 1 | 4/4 | 0/4 | 0/4 | 1,2 | ||
| 250 | • 1 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0.4 | |||
| 62,5 | 0/4 | |||||||
Versuch 3
Akut infizierte Hunde, welche über 500 Hakenwurmtier/g enthielten, wurden über Nacht hungern gelassen,
und dann wurde ihnen eine orale Dosis von J5 mg/kg l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumhexafluortohosphal
verabreicht. Die Nahrung wurde für weitere 2 Stunden zurückgehalten, und Fäzes nach der Behandlung
wurden nicht eher als 74 Stunden danach Untersucht und die Eier gezählt. Die Wirksamkeit ist
iusgedrückt als Prozent Verminderung der Eierzah! in <Jen Fäzes. Mit der angegebenen Dosis wurden die
hakenwurmeier um mehr als 90% vermindert.
Nach der gleichen Methode wurden Hakenwurmeier lim mehr als 90% vermindert, wenn 25 mg/kg
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniurnbrornid-MonohydnU
in infizierte Hunde verabreicht wurden.
Versuch 4
18 Schweine im Alter von 3 bis 4 Wochen wurden nach Gewicht, Geschlecht und Entwicklungsstadiuni
gleichmäßig auf sechs Verschlage aufgeteilt. Eine Standard-Schweinenahrung, die pro Tonne 100 g
Terramycin, 100 g Neomycinsulfat und 50 g Penicillin enthielt, wurde an die Tiere verfüttert. Die Behandlungsmenge,
angegeben in Tabelle 3, wurde in einer Tränke mittels Magenrohr an vier aufeinandcr-
4n folgenden Tagen verabreicht. Die Schweine, mit Ausnahme
einer Kontrollgruppe, wurden mit 4 ■ 10δ Larveneinern von Ascaris suum air. 2. und 3. Tag der
Behandlung infiziert. Für die verabreichten Dosen wurde das Gewicht am ersten Versuchstag zugrundegelegt.
Die Schweine nahmen durchschnittlich 1.1 kg während der vier Behandlungstage zu, so daß die tatsächliche
Dosis etwas geringer als angegeber st. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindüngen sehr wirksame Wurmbekämpfungsmittel sind.
| Behandlung | Schweine | Befallstellen Leber1) |
Befallstellen Lunge2) |
Ascaris-Larven3) |
| Nicht behandelt, nicht infiziert .... Nicht behandelt, infiziert Verbindung A, 20 mg/kg Verbindung A, 100 mg/kg Verbindung B, 8 mg/kg Verbindung B, 40 rng/kg |
3 3 3 3 3 3 |
0,66 42,66 1,00 0,0 6,33 0,50 |
1,0 3,0 0,0 1,0 1,33 0,50 |
0,0 2861,66 2,5 0,0 6,66 0,0 |
Verbindung A ist l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid. Verbindung B ist l-[2-(3-Methyl-2-thienyI)-vinyi; pyridiniumbromid.
' ') Durchschnittszahl von Ascaris-Befallstellen in 6 qcm auf der Rückseite des linken Mittellappens.
2) Zählweise wie bei Brown and Chan., Am. J. Vet. Res., 16, Oktober 1955, 6.
3) Larvenzahl aus 10 g Lungengewebe.
i 692 479
Rinderfutter Ein Rinderfutter wird wie folgt zusammengestellt:
Timothyheu 2,3 kg
11.3 kg
Mais Nr. 2 11,3 kg
Hafer 11,3 kg
Sojabohnenölmehl 17 kg
46.4 kg
Die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und \-Picoliniumsalze werden dem Konzentrat
in Mengen von 0,008 bis zu 20 Gewichtsprozent .•inverleibt
und das Konzentrat wird dem Futter zugesetzt, so daß sich dieses 0,002 bis 5°„ des Salzes enthält.
Wenn das Tagesfutter so abgestimmt wird, daß pro Tier etwa '/s bis 15 g des Salzes verfüttert werden, dann
wird eine wirksame Heilung der Tiere vom Wurmbefall
beobachtet.
Fin Lämmerfutter wird wie folgt zubereitet:
Maisgärfutter 1,8 kg
Mais" 0,68 kg
Baumwollsamenmehl 0,11 3 kg
Gemahlener Kalk . . 7 g
Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten
Pyridinium- und \-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt
und dieses futter an die Lämmer verfüttert wird, so daß diese etwa ' 3 bis 15 g/Tag an Salz aufnehmen,
dann wird damit eine Heilung der Lämmer von Wurmbcfall erzielt.
Pferdefutter Fin Pferdefutter wird wie folgt zubereitet:
C icmüseheu 3,63 kg
Grasheu 3,63 kg
Mais 2,05 kg
9.31 kg Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und Λ-Picoliniumsalze dem Futter in
Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt, und das Futter an die Pferde verfüttert wird, so daß
diese etwa Va bis 15 g Salz pro Tag erhallen, dann wird
damit eine Heilung der Pferde von Wurmbefall erreicht.
Schweinefutter Ein Schweinefutter wird wie folgt zubereitet:
Mais 37,2 kg
Gemüseheu 2,28 kg
45,37 kg
Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten
Pyridinium- und \-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt
und das Futter an die Schweine verfüttert wird, so daß diese euva V3 bis 15 g Salz pro Tag erhalten, dann
wird damit eine Heilung der Schweine von Wurmbefall erreicht.
Geflügelfutter Ein Geflügelfutter wird wie folgt zusammengestellt:
Gelber Mais 45,3 kg
Gemahlener Weizen 13,6 kg
Sojabohnenölmehl 16,8 kg
Fischmehl 1,36 kg
Gemahlene Knochen 2,26 kg
Alfairamehl 2,26 kg
Trockene Molke 1,13 kg
Dicalciumphosphat 0,91 kg
Gemahlener Kalk 1,36 kg
Jodsal/ 0,23 kg
85,21 kg
Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und \-Picoliniumsalze dem Futter
in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt und das lutter an das Geflügel verfüttert wird, so daß
dieses etwa 1I3 bis I g Salz pro Tag erhält, dann wird
damit eine Heilung des Geflügels von Wurmbefall erzielt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Pyridinderivat der FormelY — A — B — N
RX-(D
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