DE1815452A1 - Aryl- und Heteroaryl-methylthiopropionsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Aryl- und Heteroaryl-methylthiopropionsaeuren und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Sulfidsäuren und -abkömmlinge,
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Die beschriebene erfindungsgemässe Verbindungsklasse
zeigt entzündungshemmende Aktivität und ist wirksam für die
Verhinderung und Abschwächung von Ödemen und bei der Bildung von Granulomgewebe.
!Protz der in den vergangenen zwei Jahrzehnten durchgeführten !Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der entzündungshemmenden
Arzneimittel sind unsere Kenntnisse Über Entzündungen nur beschreibender Art und wir haben noch keine grossen Fortschritte
gemacht; es wurden aber eine grease Anzahl neuer Drogen bekannt. Die meisten dieser Drogen sind Steroide der 11-oxygenierten
Pregnan-Heihe. Diese sind zwar äusserat wirksam» je-*
11 827
doch haben die den Nachteil, dass sie viele Hebenwirkungen verursachen« Es besteht darum ein Bedürfnis für gleich wirksame
Verbindungen einfacherer Zusammensetzung, die weniger Hebenwirkungen haben.
Ss wurde gefunden, dass die Aryl» und Heteroaryl-methylthiopropionsäuren
gemäss der vorliegenden Erfindung wirksame entzündungshemmende Arzneimittel sind, dass sie einfache Strukturen haben und dass sie leicht hergestellt werden können und
wenig Nebeneffekte zeigen.
Die Erfindung.betrifft neue chemische Verbindungen, die einen
Aryl~ oder Heteroaryl-Best über einen Methylen- oder subst.-Mothylen-Röst
an eine Mercaptogropionaäure gebunden enthalten
und. betrifft weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salae, later, Amide und die reduzierten Carbonyl-Verbindungen
dieser Aryl- und Heteroaryl-methylthiopropion·«
sMuren. Die Erfindung beschreibt auch neue Methoden zur Herstellung dieser Aryl- und Heteroaryl-methylthiopropionsäüren
und deren Salze, Ester, Amide und reduzierten Derivate. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Bekämpfung von
Entzündungen indem man Verbindungen der folgenden allgemeinen Formelι
χ—Ο— S — C- C—A
worin R^, R/J, R" nachfolgend beschrieben werden, A -COY und
-CH2T bedeuten, worin Y nachfolgend beschrieben wird, und
X de:? Gruppe angehört, die aus 3 oder weniger verschmolzenen,
aromatischen Ringen mit S Atomen oder weniger besteht, welche
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» ait eisten oder
H9 S oder 0«
«or BefcBsiä-
a -
O S
5?D?3g®^?oäoo äia («los?
f]?4lM!.iL@g®aeDtofeyi
wi© Ihaayl oder
ox279 wl© ffeoisi@s^)s A^alfe©^ (veSOüigowö
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zugeweise Hiedrigalkylthio, wie Metoylthio, oder Äthylthio)»
Trifluormethylthio, Alkylsulfohyl (vorzugsweise lliedrigalkylsulfonyl,
wie Metbylsulfonyl), Sulfämyl» Halogen (vorzugsweise
Chlor, Brom oder Fluor), Cy«no. Carboxy, nitro, Amino»
tfono~ und Dialkylämino (vorzugsweise Mono« und Di-niedrigalkylamino«
wie Methylamine» Äthylamino, Dimethylamine oder
Äthyloethylamino)\
H1x und R* bedeuten Wasserstoff. Alkyl (vorzugsweise niedrigalkyl,
wie MethylV Äthyl, Propyl oder laopropyl), Cycloalkyl
(vorzugsweise Gyelo-niedrigalkyl, wie Oyclopropyl, Oyclofautyl),
Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl» wie Phenyl, ToIy1 oder
XyIyI)1 Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl,
wie Bensyl oder Phenäthyl) oder eusammen mit einem anderen
R^ oder R^ einen Seil einer Cycloalkyl-öruppe (vorzugaweise
Cyclo-niedrigalkyl, wie Cyciopropyl oder Oyolobutyl);
R" bedeutet Wasserstoff« Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl,
wie Methyl,. Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise
Cyclo-niedrigalkyl, wie Cyciopropyl oder Cyclobutyl), Aryl (voreugsweise einkerniges Aryl« wie Phenyl, iolyl oder
Xylol), Aralkyl (vorsugsvreise einkerniges Aryl-niedrigalkyl,
wie Benssyl oder Phenäthyl);
Ϊ bedeutet -CH, ~Κ&2* Alkylaraino (vorzugsweise Niedrigalkylamino,
wie Methylamine oder Äthylamino), Bialkylamino (vorzugsweise
Di-niedrigalkylamino» wie Dimethylamino oder Methylethylamino),
Cyoloalkylamino (voreugsweise Cyclo-niedrigalkylamino»
wie Cyelopropy!amino oder Cyclobutylamino), H-fieterocyclo
(vorzugsweise N-Piperidino, S-Morpholino, H-Piperassino,
H-Homopiperassino oder H-Eyrrolidino), Alkoxy (vorzugsweise
Hiedrigalkoacy, wie Methoxy oder Ithoxy), Bensyloxy und OM,
worin M im allgemeinen irgendeine Base ist, die ein Säureaddi-
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11 827 ff*
tionssals mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologisehe
Eigenschaften keine nachteiligen physiologischen
Effekte verursachen, wenn sie dem Körpersystem zugeführt werden ( vorzugsweise ein Alkali- oder Brdalkalimetall oder Aluminium,
wie Batriuta, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium.
ι ι ι/* ι .
η·
| R" t |
9 | I > |
-C-C | |
| ν | » | |||
| Iet4— C—S-C- | ||||
| f | ||||
| worin | R» | |||
| bedeuten) |
Het eine Heteroaryl-Struktur (vorzugsweise PyrrolylriThienyl,
Furyl, Ohinolyl, Thiajsolyl, Pyridyl, Imidazolyl', Phenothiazyl),
al® ®$,n@n oder als einen R-Substituenten, der eich jeder Stellung des Ringes befinden kann» «tnthält5
ro bedeutet Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie
Methyl t Äthyl, Propyl, laopropyl), Alkenyl (vorzugsweise Uiedrigalkenyl»
wie Vinyl, Allyl, Methallyl), Cycloalkyl (vorzugsweise
Cyolo-nied-rigalkyls wie Cyclopropyl oder Oyclobutyl),
Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise Hiedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie
Phenyl oder. 3?olyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Arylniedrigalkyl,
wie Benzyl oder Phenäthyl), Mercapto, Alkylthio (Vorzugspreise Hiedrigalkylthio, wie Methylthio oder Äthyl thio),
Halogen (vorzugsweise Chlor* Brom oder Fluor), Cyano, Carboxy,
Nitro, Amino, Mono*· und Di-alkylamino (vorzugsweise Monoimd
Di-niedrigalky!amino, wie Methylamino, A'thylamino, Dime
thy !amino oder ithylmethylamino)j
R531 und Ry^ bedeuten Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Kiedrigalkyl,
wie Methyl, Äthyl» Propyl oder Isopropyl), Cycloalkyl
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(vorzugsweise Cyelo-niedrigalkyl, wie Cyolopropyl oder Cyelobutyl),
Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl» wie Phenyl, Tolyl
oder Xylyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl»
wie Benzyl oder Phenäthyl) oder zusammen mit einem anderen R& oder Ra Teil einer Cycloalkyl-GrupF« (vorzugsweise
Cyclo-niedrigalkylt wie Oyclopropyl oder öyclobütyl);
R" bedeutet Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrlgalkyl» wie
Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise
Cyclo-niedrigalkylj. wie Cyelopropyl oder Cyclobutyl),
Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, ToIy! oder
Xylyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl~niedrigalkyl,
wie Benzyl oder Phenäthyl)j
Y bedeutet -OH, -M2» Allcylamino (vorzugsweise Niedrigalkylamino,
wie Methylamino oder Äthylamino), Dialkylamino (vorzugsweise
Di-niedrigalkylamino, wie Dimethylamino oder Mebhyläthylamino),
Cycloalkylamino (vorzugsweise Cyolo-niedrigalkylamino,
wie Cyclöpropylamino oder Cyclobutylamino), N-Heterooyclo
(vorzugsweise M-Piperidino, N-Morpholino, N-Piperaaino»
N~Homopiperazino oder N-Pyrrolidino), Alkoxy (vorzugsweise
Niedrigalkosy, wie Methoxy oder Äthoacy), Benzyl oxy und OM,
worin M im allgemeinen irgendeine Base darstellt, die mit einer Carbonsäure ein Säureadditionssalz bildet und deren pharmakologlschen
Eigenschaften keine ungünstigen physiologischen Effekte beim Einverleiben in da» Körpersyatem bewirken (vorzugsweise
ein Alkali- oder Ei?dalkaiimetall oder Aluminium, wie
Natrium, Kalium» CaIcium3 Magnesium oder Aluminium).
Bine bevorzugt© Ausführungsform der Erfindung betrifft eine
Methcde ütur Erleichterung von Entzündungen bei Patienten, indem
nan sine Verbindung vlev Strukturformeln I bis IV und deren
Salze verabreicht«
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11 827
und
R" HÄ R
4-C-S-G-C-COCH
R«
0^
UL
^—0-S-C—0—00OH
R"
'Qt
S-O-C-OH2Y
worin bedeutenι
Ar Phenyle Styrol eder Haphthyl;
Het Pyridyl 'oder Thiazolyl;
R« Wasserstoff oder Halogen (wie 2-0hlor, 2#6»Dichior
und 4-Fluor);
und Rif 'WasserstQ-ff ναΆ Iiedrigalkyl' (wie Methyl)?
Y -OH unä --HH2.
Di© vorstehende Klasse von Säure» und Alkohol-Verbiadimgen entwickelt
eine besonders gute entzündungshemmend© Aktivität und
atellt ©ine feevorsugte Untergruppe der erfindungagemässen Verbindungen
.dar*
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen mit den
Strukturformeln I bis IYi
9Q9830/VS30
/ I
R'—PAr^O-S-C-C—COY
R" R^
worin, bedeuten!
Ar eine benzoliaohe oder niehtbenzolische aromatenähnliche
Struktur (vorzugsweise Phenyl» 8tyryl oder Naphthyl) mit einem
oder mehreren R'-Substituenten, der sich in jeder Stellung des Ringes (vorzugsweise in der 2-, 4- und 6-Stellung) befindet;
R1 bedeutet Wasserstoff (mit der Einschränkung, dass K^ t H/3
und R11 nicht alle Wasserstoff gleichzeitig bedeuten wem*
-OH und Ar Phenyl darstellen), Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl,
wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Alkenyl
(vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Allyl oder Methallyl),
Cycloalkyl (vorzugsweise Cyelo-niedrigalkyl, wie Cyclopropyl
oder Cyclobutyl), Irihalogenmethyl (vorzugsweise Trifluormethyl),
Alkanoyl (vorzugsweise Niedrigalkanoyl, wie Acetyl), Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweia© Niedrigalkoxy, wie Methoxy}
Äthoxy oder Propoxy mit der Einschränkung,, dass Rq(. » R/2 und
R" nicht alle Wasserstoff gleichzeitig sind» wenn R' 4-Moth-r
oxy, Y -OH und Ar Phenyl bedeutet), Aryl (vorzugsweise einkerniges
Aryl, wie Phenyl oder (Uolyl), Aralkyl (vorzugsweise
einkerniges Aralkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl), Aryloxy (vorzugsweise
einkerniges Aryloxy, wie Phenoxy), Aralkoxy (vorzugsweise
einkerniges Aralkoxy, wie Bensyloxy), Mercapto£
Alkylthio (vorzugsweise Hiedrigalkylthio« wie Methylthio oder
Ithylthi·?), frifliiormethj/lthio, Alkylsulfonyl (vörzugaweiss
Niedrigallqrlsulfonyl» wie Methylaulfonyl) { SuIionaröiän, Halogen
(vorisugsweise 0h3or, Brc- oder Fluor sit der Eineehrän-
, - 8 909830/1530
11 827 '
kung, dass R0^, R/J und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten, wenn R' 4-Chlor, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten),
Cyano, Carboxy» Uitro (rait der Einschränkung,, dass R01,, R/3
und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Rr
2- oder 4-Nitro, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Amino (mit
der Einschränkung, dass R^, R/j und R" nicht alle gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten, wenn R' 2-Amino» Y -OH und Ar Phenyl
bedeuten), Mono- und Dialky!amino (vorzugsweise Mono- und
Di-niedrigalkylamino, wie Methylamino, Dimethylamine, Äthylamino
oder A" thy !methylamine)?
.R0L und "Rß Wasserstoff {mit der Voraussetzung, dass R1, R"
und die restlichen R^- und R/j -Gruppen nicht alle gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten* wenn Y -CH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl
oder Isopropyl mit der Voraussetzung, dass R', RH und die
restlichen R0C- UQä R/j-Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
bedeut©n9 w&nn H0^ oder R/? eine Methyl- oder Äthyl"
Gruppe, Y —OH und Ar Phenyl bedeuten), Cycloalkyl (vorzugsweise
Gyelo-niedrigalkyl., wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl),
Aryl C^or?jugswöise einkerniges Aryl, wie Phenyl, ToIy 1 oder
XyIy 1 mit der Voi'ausaetaungs dass RS R" und die restlichen
R^ - iiiad Rß -Gruppen nAcht all® gleichseitig Wasserstoff bedeuten, WSOo1R0^ oder Ελ eins Phenylgruppe, Y -OH und Ar Phenyl
bsdeuSea), Araikyl (vorssugaweiss einkerniges Hiedrigalkyl,
wie Benssyl oder Phonäthyl) oder zusammen mit einem anderen
oder Uß Teil einer C^cloallcyl-Gruppe (vorzugsweise Cyclorilil
wie Cyelopropyl oder Cyclobutyl);'
R'' bedeutet Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R01 , XJ
R"- mul (V..e restliche R"»<;i"uppe nicht alle gleichzeitig Wae-
.. 9 9O9830/1S30 BA»
Π 827
AO
serstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl
(vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl mit der Voraussetzung, dass Roc» R/S, R* und die
restliche Rn-Gruppe nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten«
wenn HM eine Methylgruppe, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten)»
Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl» wie Gyclopropyl
oder Cyclobutyl), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl» wie
Phenyl, lolyl oder XyIyI, mit der Toraussetzung, dass R3^,
R' und die restliche R"-Gruppe nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten, wenn R" eine Pheny!gruppe oder wenn die
restliche R"-Gruppe auch Phenyl, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten)*
Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl, wie Benzyl
oder Phen&thyl, mit der Voraussetzung, dass R4^, Bß, R' und
die restliche Rrt-Gruppe nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten, wenn Rw eine Benzy!gruppe, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten);
Y bedeutet -OH, -NH2» Alkylamino {vorzugsweise Hiedrigalkylamino,
wie Methylamine, Äthylamino), Bialky!amino (vorzugsweise
Di-niedrigalkylamino, wie Dimethylamine oder Methyl»
äthylaraino), Cycloalkylamino (vorzugsweise Cyclo-nie.drigalkylataino,
wie Cyclopropylamino oder Oyclobutylamino), K-Heterocyclo
(vorzugsweise H-Piperidino, H-Morpholino, N-Piperaaino,
N-Homopiperazino, N-Pyrrolidino), Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy,
wie Methoxy oder Äthoxy), Benzyloxy und OM, worin
H im allgemeinen irgendeine Base ist, die ein Säureaddltionsdalz
mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologisehen
Eigenschaften keine nachteiligen physiologischen Effekte bewirken, wenn man sie dem Körpersystem zuführt (vorzugsweise
ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aluminium, wie natrium,
Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium).
- 10 909830/1530
11 827 Λί
R"
R ι—!net'J-C-S-O—ο —OOY
R"
worin bedeuten:
Bet irgendeine Heteroaryl-Struktur (vorzugsweise Pyrrolyl»
Thionyl* Furyl» Chir-olyl, Thiazolyl, Pyridyl, Xmldasolyl oder
Phencthiaayl), mit einem od@r aehreren R'^Substituenten, der
sieh in jeder Stellung de© Hinges befinden kann?
R' bedeutet Wasserstoff» Alkyl (vorzugsweise Hiedrigalkyl, wie
Methyl* lthylg ?r©pyl oder Xs®propyl)>
Alkenyl (vorzugsweise s wi@ Vinyl, Allyl oder Methallyl), Cycloalkyl
eyeloHaisdrisal&yla wie Cyclopropyl oder Cyclo-
•? wi® Meth-
©inkemlgea Aryl
od©2· felirlK, Ai?ai!sjfl ^"<?m®mgm®l@e einkerniges Aryl-
wi© Bsn^yl @üQ? W&®mMfa$l)6 -He^eaptc, Alkylthi©
;s^@iee
¥or8isgDw©ise ChiOr3 Bföüi ©ä&T WXiiut)? Cyano, Carboxy,
Aaiuo, M©sa©~ nmä llsilkylaiaia© (vs^stagaweie® Hone-» unä
\$ wie SI©tlayXaraiBö9 üthylaralno, Bitsetfeyl-Lsi®)?
und B/g bed@ut@n Wassssrstoff» Alkyl (vorzugsweise
alkyl, wi.® Methyl0 Äthyl, Prepyl ottes? Isoprepyl),OyölGalkyl
(vor^ugevelse Oy&lo-nledzigalkyl, wi© Gyelopropyl oder Oyclobutyl)»
Aryl (vorzugsweise ©irakeraigsa Aryls >?ie B&enyl, Tolyl
©S@f iiEylj'l), Aralkyl (voiimgsweise cinkernigös Aryl-niedrig-
©Ikyl, w3e Bensyl oüei Ptenätliyl) oder Eupatnaien mit eiaem an-
09830/1S30
11 Θ27 «I
deren R(X oder R/J Seil einer Cycloalkyl-Gruppe (vorzugsweise
Oyclo-niedrigalkyl, wie Cyolopropyl oder Cyclobutyl);
R" bedeutet Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Nledrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, Propyi oder Isopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyolo-niedrigalkyl, wie Oyclopropyl oder Cyclobutyl),
Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, ToIy1 oder
Xylyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl)}
T bedeutet -OH, -NH2, Alkylamlno (vorzugsweise Nledrigalkylamlno, wie Methylamine oder Äthylamino), Dialkylamino (vorzugsweise Bi-niedrigalkylamino, wie Dimethylamino oder Methyläthylamin.o), Cycloalkylataino (vorzugsweise Cyclo-hiedrigalkylamino, wie Oyelopropylamino oder Cyelobutylamino), N-Heterocyclo (vorzugsweise R-Plperldino, N-Morpholino, H-Piperazino,
H-Hottopiperazino oder N-Pyrrolidino), Alkoxy (vorzugsweise
Niedrigalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy), Benzyloxy und OM,
worin M im allgemeinen Irgendeine Base darstellt, die ein
Säureadditionesalz mit einer Carbonsäure bildet und deren
Pharmakologieehe Eigenschaften keine negativen physiologischen Effekte verursachen, wenn sie dem Körperaystern zugeführt
wird (vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aluminium, wie natrium, Kalium, Calcium* Magnesium oder Aluminium).
- H χ* R
ι JjS ι <X-
Ε« R/3
worin bedeuteni
« 12 909830/1530
11 827 43
Ar eine benzolische oder nichtbenzolische aromatenähnliche
Struktur (vorzugsweise Phenyl, Styryl oder Kaphthyl) mit einem oder mehreren R'-Substituenten, der* in jeder Stellung
des Ringes (vorzugsweise in der 2«* 4- und 6-Steilung) substituiert
ist.
R· Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R0^, R/y und R*
nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -(B und
Ar Phenyl bedeuten), Alkyl (vorzugsweise Hiedrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, Propyl oder Xsopropyl), Alkenyl (vorzugsweise
Niedrigalkenyl» wie Vinyl, Allyl oder Methallyl), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyolo-niedrigalkyl, wie öyelopropyl oder Cyclobutyl),
Trihalogenmethyl (vorzugsweise Irifluörmethyl), Alkanoyl
(vorzugsweise Niedrigalkanoyl, wie Acetyl)9 Hydroxyg
Alkoxy (vorsugaweisö Medrigalkoxy, wie Hethoxy, ÄthoaEy oder
Propoxy), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl
oder !Dolyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aralkyl, wie
Benzyl oder Phenäthyl)s Aryloxy (vorzugsweise einkerniges
Aryloxy, wie Phenoxy), Aralkoxy (vorzugsweise einkerniges
Aralkoxy» wie Benzyloxy), Hereaptos Alkylthio (vorzugsweise
Niedri'galkylthio, wie Methylthio oder Xthylthio), !Trifluorsaethylthio,
Alkylsulfonyl (vorzugsweise Nledrigalkylsulfonyl,
wie Methylaulfonyl), Sulfamyl, Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Oycano, Carboxy, Nitro, Amino, Mono- und
Dialkylamino (vorzugsweise Mono- und Di-niedrigalkylamino, wie
Methylamin©, ithylamino, Birnethy!amino oder Äthylmothylamino)j
0^ und S/3 Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R1, RK
und die restlichen R0C- und R Λ-Gruppen nicht gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten),
Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl
- 13 909830/1Ö30
oder Ieopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl,
wie Cyclopropyl oder Oyclobutyl), Aryl (voreugeweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, ToIy!, XyXyI), Aralkyl (vorzugsweise
einkerniges Aryl-niedrigalkyX, wie Benzyl oder Phenäthyl),
oder zusammen mit einem anderen R^ oder R£ fell einer Cycloniedrigalkyl-Gr-uppe, wie Cyölopropyl oder Cyclobutyl);
R" bedeutet Wasserstoff (mit der Einschränkung, dass R0^, R/?,
R1 und die restliche Rn~GrPuppe nicht alle gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl (vorzugsweise Hiedrigalkjl, wie Methyl, Äthyl» PropyX oder
Ieopropyl), Cycloalkyl (vo^isugsweise Oyclo-niedrigallcyl, wie
Cyclopropyl oder Cy-oXobu-iyl), Aryl (vorzugsweise einkerniges
Aryl, wie Phenyl, XoIy1 oder Xylyl), Aralkyl (vorzugsweiae
einkerniges Aryl-niedrigaXlcyl* wie BenayX oder PhenäthyX);
Y bedeutet ~OHS -HE^» Alkylamino {vorsugsweise Hiedrigaikylamino,
wie Methylaiaino oder Äthylasaino), DiaXkyXamino (vor-
Bi-niedrigaXkylaaiino, wie Dimethylamino oder MethyX-),
CjßXöalkylamiiao (voraugsweiae Cyeio-niedrigaXkyl-
*iis CyaXopropyXaLiiEo oder CyoXobutyXamino), H-Heterooyclo
(vorBUgEJWslse Έ~Ί?±ΐ;Η?16.±ηο, IW4orphoXino, H-Piperaislno,
B-Hoaiopiporasiwo, ij-P>TroliäiBo), AXkoxy (voraugsweise iiiedrigalkoxy,
wis Mäthoxy odor !t^cx-;:^)*. Benaylosy und OH, worin M
im allgemeinen irgendeinü Ib&äe durBtaXlt, welche ein Säureadditionaaals
mit ©isiar Cav-bü^siiiire bildet und deren pharsiakologiacuö'a
Bigen.soiaai'ten kei^c» ne^tiven phyoialogischen Effekts
beiia Binbriftgsn in dao Körpsrsysteia vsrursochen {voraugswelse
ein Alkali- oder Eröalkaliiüatall oder Aluminium, wie natrium.
Kalium„ Calcium, tliägneaiuia und Aluminium).
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ti eat **
t ι ι
worin bedeuten!
Het eine beliebige Heteroaryl-Struktur (vorzugsweise Pyrrolyl,
Thlenyl, Furyl, Chinolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Iraidaeolyl oder
Phenothiazinyl) mit eines oder Hehreren R-Substituenten, der
an jeder Stellung des Ringes substituiert sein kann»
R* Wasseretoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl,
Äthyl, propyl oder Isopropyl), Alkenyl (voreugsweiee Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Allyl oder Methallyl), Cycloalkyl (vor-Eugeweiae Oyolo-niedrigalkyl, wie Cyolopropyl oder Cyolobutyl),
Hydroxy, Alkoxy (voreugeweiee Niedrigalkoxy, wie Mothoxy, Äthoxy oder Propoxy), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie
Phenyl oder Tolyl), Aralkyl (vorzugaweiee einkerniges Arylniedrigalkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl), Mercapto, Alkylthiο
(▼orzugsweise Niedrigalkylthio, wie Methylthio oder Xthylthio),
Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Cyano, Carboxy» Nitro, Amino, Mono- und Blalkylamino (vorzugsweise Mono- und
Di-niedrigalkylamino, wie Methylamine, Äthylamino, Dimethy1-amino oder Xthylmethy!amino);
B0^undHa Wasserstoff,-Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl),
Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl,
wie Benzyl oder Phenäthyl) oder zusammen mit einem anderen \
- 15 -909830/1S30
11827 Λ
RA oder R/f Teil einer Cycloalkyl-Gruppe (vorzugsweise Cyeloniedrigalkyl, wie Oyclopropyl oder Cyclobutylh ,
R" Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl,
Xthyl, Propyl oder Isopropyl), Cycloalkyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl), Aralkyl
(vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrigalkyl, wie Benzyl oder
Phenäthyl);
Y -CSLt -NH2I Alkylamino (vorzugsweise Niedrigalkylamino,
wie !!ethylamino oder Ethylamino), Dialkylamino (vorzugsweise Di-niedrigalkylamino* wie Dimethylamino oder Methyläthylamino),
Cycloalkylamino (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkylamino, wie
Cyclopropylamino oder Cyelobutylamino), N-Heterocyclo (vorzugsweise N-Piperidino, N-Morpholino, N-Piperazino, N-Homopiperazino oder N-Pyrrolidino), Alkoxy (vorzugsweise Hiedrigalkoxyt
wie Methoxy oder A'thoxy), Benzyloxy und OM, worin M im allgemeinen irgendeine Base ist, die ein Säureadditionasalz mit
einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologisehen Eigenschaften keine negativen physiologischen Effekte beim Einführen in das Körpersystem verursachen (vorzugsweise ein Alkalioder Erdalkalimetall oder Aluminium, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium).
Die besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen
sind die Säuren, Alkohole, Amine und«deren Salze der folgenden
Porraeln I bis IV
R" Bp R0,
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11 827
worin bedeuten:
nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Ar Phenyl
1st) oder Halogen (wie 2-Cblor, 2,6-Dicblor und 4-Pluor mit
der Voraussetzung« dass R0^, Ra und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten» wenn R* 4-ChIor und Ar Phenyl bedeuten);
R" Wasserstoff (mit der Voraussetzungt dass R ol, RyJ, R1
und die restlichen Rn-Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten« wenn Ar Phenyl ist);
R at und R/3 Wasserstoff (mit der Voraussetzung» dass R' und
R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten« wenn Ar Phenyl ist) oder Niedrigalkyl (wie Hethyl» mit der Voraussetzung»
dass R1, R" und die restlichen Ret- und Rß -Gruppen nicht
alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R ^ oder R/? «ine
Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ar JPhenyl bedeuten).
RB R.
II Rl--FHet1l·■σ«S-C--C—COOH
R" R^ Roc
worin bedeuten:
' R« R^ Ra
t if* I
T'J tf TQ O
X^ XL/9 fln.
• 17 -
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worin bedeuten:
Ar Phenyl, Styryl und Naphthyl;
R1 Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R0^* Rg und R"
nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Ar Phenyl und Y -CH darstellen) oder Halogen (wie 2-Chlor, 2,6-Dichlor
und 4-Fluor);
RM Wasserstoff (mit der Vorausset sung, dass Rqj__, R«, H1 und
die restlichen R"-Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasaerstoff
bedeuten, wenn Ar Phenyl und Y -Oil ist)
R^ und R/£ Wasaerstoff (mit der Voraus se taung, dass R' und.
R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten» wenn Ar Phenyl und Y -CM ist) oder Niadrigalkyl (wie Methyl);
Y -CSi und -
.H-
worin bedeuten:
Het Pyridyl oder Thiazolyl;
Rot» rä » Rt und RM alle Wasserstoff;
Y -CH und -NH2.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
3"(2-Chlorbenzylthiο)-propionsäure,
3- (2,6-3)i chi orbenzy lthi ο) -pr opi ons äure,
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11 827
3-( 1 -Naphthylmethylthio)-propionaäure,
3-(2-Pyriäyliüethylthio)-propionsäure,
3-(4-Thiaeolylraethylthio)-propionsöure,
3- (Cinnamylthi ο) -propi onsäure,
3- (2~Chlorbenzyltbi ο)~propanol ,
3-(2,6-W. chiorbeneylthiο)-propanol,
3-(Ben2ylthio)-propylamin.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
brauchbare entsündungshemmende Aktivitäten haben und dass sie
wirksam sind bei der Behandlung von arthritischen und dermatologisch&n
Krankheitserscheinungen und ähnlichen Bedingungen,
die auf esitBündungßhemsiersde Mittel ansprechen. Für diese
Zwecke werden sie normalerweise oral, in Tabletten oder Kapseln verabreicht r wobei die optimale Dosierung selbstverständlich von der jeweils verwendeten Verbindung und der Art
und der Schwere der zu behandelnden Zustände abhäxgt. Obwohl die angewandten optimalen Mengen.der erfindungsgemässen Verbindungen
von der verwendeten Verbindung und der jeweiligen Art der au behandelnden Kvankheit abhängt, sind orale Doeierungsmengen
der bevorzugtem Verbindungen im Bereich von 0,5 bis 30 mg/kg (vorsugsweisa im Bereich von 3 bis 15 mg/kg pro
Tag) bei der Kontrolle ν ca arthriti3chen Erscheinungen nützlich, je nach der Aktivität der jeweiligen Verbindung und
der HealitionoeßiieiliilitUt d<ss Patienten.
Verschiedene Tierversuche sind durchgeführt vrorden, um die
Fähigkeit der örfindungsgsmägaen Verbindungen für Reaktionen
nachsuv/eisen» die mit entsündungshenunenden Aktivitäten bein
Menschen i'erglichon \ιη?ά®ϊ kiinner·.
~ 19 909830/1530
11 827 W
Die folgende Tabelle zeigt die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen, Ödeme zu inhibieren« die durch Injektion eines
Bntzünduugsmittels in das Fussgewebe einer Ratte injiziert
worden sind, gegenüber nicht entzündeten Kontrollversuchen·
Diese Carrageenin-Testmethode entspricht bekanntlich der entzündungshemmenden Aktivität beim Menschen und stellt einen
Standard-Test dar, der zum Feststellen von entzündungshemmenden Aktivitäten verwendet wird. Diese Korrelation wurde bei
Aktivitäten von Verbindungen» die klinisch aktiv sind, fest·»
geeteilt, einschlieeelioh Indooin, Aspirin, Butazolidin,
Tandearil, Cortone, Hyärocortone, Deoadron, (Bei diesen Bezeichnungen handelt es sich zum Teil um eingetragene Warenzeichen) . Im Hinblick auf diese Ergebnisse können die vorliegenden verbindungen als aktive entzündungshemmende Mittel angesehen werden. Die angegebenen Inhibierungen stellen das
Durchschnittsergebnis von sechs erwachsenen mMnnllchen Sprague-Dawley-Ratten bei jedem einzelnen Versuch dar«
3-(2~Chlorbenzylthio)-propionsäure
3-(2,6-Dichlorbenzylthio)-propionsäure
3-(1-Haphthylmethylthio)~propionsäure 3-(2-Pyridylmethylthiο)-propionsäure
3-(4-Thiazolylmethylthiο)-propionsäure
3-(ßinnamylthiο)-propionsäure
3-(Benzylthio)-propylamin
3-(3-Chlorbenzylthi ο)-propi onsäure
3-(3.4-Dichlorbenzylthio)-propionaäure
3-(4-Fluorbenzylthi ö)-propi onsäure
3-(4-phenylbenzylthiο)-propionsäure
3-(2,3»4,5,6-Pentafluorbenzylthio)-propionsäure
3-(2-Naphthylbenzy1thi ο)-propi ons äure
9O9S3&/J530
| Ödem- | # |
| dosla | Inhibie |
| a«Ag | rung |
| 100 | 52 |
| 100 | 63 |
| 100 | 49 |
| 100 | 61 |
| 100 | 64 |
| 100 | 25 |
| 100 | 60 |
| 100 | 23 |
| 100 | 36 |
| 100 0 | 49 |
| 100 | 22 |
| 100 | 46 |
| 100 | 21 |
11 827 ty
Die folgende Tabelle zeigt auch die Fähigkeit der vorliegen*·
den Verbindungen, Ödeme beim Adjuvant arthritie-Test zu inhibieren. Diese Versuchstthode entspricht bekanntlich der entsündungehemmenäen
Aktivität beim Menschen- Die angezeigten Inhibierungen aind die durchschnittlichen Ergebnisse von sechs
erwachsenen männlichen Sprague-Bawley-Ratten bei jedem einzelnen
Versuch« Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigen auch, dass die vorliegenden Verbindungen als aktive entzündungshemmende
Mittel angesehen werden können.
3~(2 '■»Chiorb©n»yXthio)*propionaäure
3~C2,6-Bichiorbensylthiρ)-propionsäure
3-(1-Haphthylmethyltbio)-propionsäure
3-{2~Pyridy!methylthiο)-propionsäure
3-(4-5fhiaaoiy !methyl thio)Apropionsäure
3- COlymaiaylthi ο) -propi onsäure
3-{Bensylthiο)-propylamin
3- {3--»C6ilor tönsylthi.o) -pr opi oneäu're
3- ί 3 j 4^-Dicblorbensyltiil o)-propionsSure-3-{4-l?lUi>rte©Maylthi
ο) -propionsäure 3- {4«3?henylbenaylthi ο) -propi onoäure
3" (2,3,4»5»6-Pentaf luorobenssylthl o)-propion-
| ödeni- | ■ # |
| dosia | Inhibie- |
| mg^kg | rung |
| 10 | 86 |
| 10 | 0 |
| 10 | 35,5 |
| 10 | 37,5 |
| 10 | 13 |
| 10 | 69 |
| 10 | O |
| 10 | 50 |
| 10 | 35 |
| 10 | 65 |
| 10 | 57 |
| 10 10 |
0 0 |
Ausser ihrer pharmakologisehen Aktivität aind die Aryl~(und
Het©roaryl)~methylthio~propioneäurerProdukte der Erfindung
als Zwischenprodukte für die Herstellung der Ester, Amide und reduzierten Produkt-Derivate, wie sie hier beschrieben und be-
- 21 -
'9 09830/1530
11 829 99
anspracht werden, geeignet. Die genannten Aryl-(und Heteroaryl)-methylthio-propionaäuree8tert
-amide und redusierten Verbindungen zeigen auch entaündiangshesjiaende Aktivität und sind
darum gleichfalls geeignet für die Behandlung dieser Krankheiten.
Di® Aryl-(und Heteroaryl)-methylthio-propionaäure und deren
Derivate geraäaa der vorliegenden Erfindung können einfach
nach den folgenden Verfaforöra hergestellt
E-fothöde I
a) Die Umsetzung eines geei,gB0t substituierten Aryl- oder
'geaiö mit einer zur "Verfügung stehenden
orlsr siaea Derivat, welches die entsprechende
Verzweigung hat. Bis folgenden Gleichungen veranocbauliehen
dieae Verfatirensmethode:
R."
Η" R, R , p» Ti.·
Γ - A!
R" R/l Rot,
+ HS—C—C-GOY R'-FAr^-C-S-C- C-COY
4-HZ
und
R" Ry3H0C H"
f I/O 0 0/»
c-S + HS—C—C-COY Ε·4ΪΒβί1·0-8-.σ—C-COI
R" Ry2 H01. R"
Ry2 H01.
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Ar» Het, R*, R/3 t Rql» Hw und Y die vorher genannte Bedeutung
haben und Z Halogen(wie Chlor oder Brom) darstellt. Die Umsetzung
kann unverdünnt bei einer vernünftigen Temperatur (vorzugsweise 125 bis 175° C) vorgenommen werden, bis die Entwicklung
von Halogenwasseretoffgas aufhört. Das Produkt wird dann
isoliert» indem man es mit Wasser behandelt» eine geeignete
anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure) zum Einstellen
der sauren Bedingungen zugibt$ nit @iti©m geeigneten lösungsmittel
(wie Chloroform oder Mh®w) eEfeafeierfe» das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt unfl äea Ettekstana fe*®te Umkrietallisation
aus tinpolarea ItUsungsraittglB (wie Hexaia, Benzol* Tetrachlorkohlenstoff
©der PetsOläthei?) ff
b) Durchführung der obigen He&kti&n In einem geeigneten I»ösungsmittel
(vorzugsweise einem tiiip©iar@zi L5sungomitt@l$ wie
Benzol, Toluol oder Xylol) miß. Bi>liits3@a bei siner vernünftigen
Temperatur von etwa 50 bis 160® Q Cvsrgugsweiae Rückflusstemperatur)
bis die Entwicklimg von Halogenwasserstoffgas aufhört,
worauf man bis eur Trockne abdampft» Bas Produkt wird isoliert,
indem man es ansäuert und aus der Reaktionsmischung wie in a) extrahiert.
c) Durchführung der vorstehend beschriebenen Umsetzung in "
Gegenwart eines geeigneten Alkalis (wie Natriumhydroxid oder Kaliiseshydroxid) in einem v/ässrig-alkoholischen Medium (vorzugsweise
einem Niedrigalkanol, v/ie Äthanol) und Erhitzen auf
eine vernünftige Tomperatv:?.'· von etv/a 50 bis 160° C (vorzugsweise
Rückflusst.eiiiperatur^ bia dia umsetzung beendet ist (vorzugsweise
2 bis 10 ötunöGr.}, Das Gansc wir'd dann zur Trockne
eingedampft und das Proaul t v;ird ε-.us dem Rückstand wie in Teil
b) isoliert.
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BA*
d) Durchführung der vorstehenden Umsetzung in flüssigem Ammoniak bei einer vernünftigen Temperatur (vorzugsweise bei Rückfluss temperatur), Eindampfen bis zur Trockne und Isolierung des
Produktes von dem Rückstand wie in Seil a).
Methode II
Eine andere Methode stellt die Umsetzung eines geeignet substituierten Aryl- oder Heteroaryl-methylmercaptans mit einer erhältlichen Halogenpropionsäure oder einem Derivat davon, das
die geeignete Verzweigung aufweist, unter Anwendung der Reaktionsbedingungen der Methode I dar. Die folgenden Gleichungen
geben diese Verfahrensweise zur Herstellung wieder:
R" R. Rn, RH RA Ε
R" R^R01 R" R^R0L ^
+HZl oder ι
R" rä ^Ol R" Ηλ R0^
*»""i et »-«-1» ι ι
R" % % R" R/s Rot
+HZ
worin Ar, Het, R», Rμ, R^ und R" die vorhergenannte Bedeutung haben und Z Halogen (wie Chlor oder Brom) darstellt.
Ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung ist die Synthese der vorliegenden Säuren nach dan Methoden I und IV, wie sie vorher
beschrieben worden sind, bei denen die Umsetzung unverdünnt
oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt wird.
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is-
Die Eater- und Amid~Derivate der vorliegenden Carbonsäure-Produkte
können auch hergestellt werden nach üblichen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. So kann man beispielsweise
die Ester-Derivate herstellen! indem man eine Aryl-(oder
Het©roaryl)-methylthiopropionsäure mit einem Alkohol, wie
einem lieörigalky!alkohol» in Gegenwart eines geeigneten Katalysators,
wie 2.B» in Gegenwart von Sehwefeisäure, Bortrifluorid-ätaerat,
trockenem Halogenwasserstoffgas, vornimmt oder,
indeia man die Aryl-(oder Heteroaryl)«methylpropionsäure in ihr
Säurehalcgenld nach üblichen Methoden tiberführt und das Säure«
halogenidt das so gebildet wurde, dann mit einem geeigneten
Miedrigalkanol umsetst» Ber HethyXester kann auch hergestellt
in üblicher Welse durch XJrasetsung mit Diazomethan.
Di© A@id-Serivis.te der vorliegenden AryX~(oder Heteroaryl)»
methylthiopropionsäureB können hergestellt werden» indem man
«3ae Säurehalogeniö übt genannten Verbindungen mit Ammomiak
c<l©r eine® geeignetem Monoalkylaminj Dialkylamin oder hetero-Amin
{wie Pyrrolidin, Piperidins Piperasin, Homo-Horpholin)
unter Bildung des entsprechenden Aaids
Hoch ®in® anäor© Ifetfeoöe zur Herstellung der genannten
.'Derivate besteht SaI5In5, dass man ein Eater-Derivat einer
Aryl-Coder HeteroarylJ-iaethylthiopropionsattro in das'entsprechende
Aßiiil überführt t irwlem man don genannten Ester mit Ammoniak
nü&r mit ein«© geeigneten Monoalkylamins öialkylamin oder
heteroejüiia&h^n Aain filter Bildung des eataprecbenden Amid-Derivats
nässtet. Msse miü andere äquivalente Verfahren sur
der Bster vma Amid-Berivate äez· vorliegenden Versißd
des». BurfchsehnittsfachiaaEm bekannt.
BiQ upfArünng betrifft wti^erhin die Säureadditionssalze, die
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sieh durch die Einwirkung einer geeigneten Base auf eine Carbonsäure bilden· Geeignete Basen sind beispielsweise die
Alkali-alkoxide, wie Natriummettaoxid und die Alkali- und Erdalkali-hydroxide, -carbonate oder -bicarbonate (wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Calciumhydroxid» Kaliumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Magnesiumbicarbonat). Es können auch
die Aluminiumaalze der vorliegenden Verbindung erhalten werden, indem man das entsprechende Natriumsais mit einem geeigneten
Aluminium-Komplex, wie Alnminiumchlorid-höxahydrat, behandelt.
Die so erhaltenen Säureadditionssalze sind die funk-*
tionellen Äquivalente der entsprechenden Aryl~(imd Hetaroaryl)-methylthiopropioneäure-Produkte
mid es ist für jeden Fachmann klar, dass in dsm Auemass wie die vorliegenden Carboxylaäuren
für eine Therapie geeignet sind, auch die Vielzahl der Säureadditionssalzer
wie sie ua'tor die Ei-findung fallen, eiugeeofrloasei
ist, mit der einzigen Limitierungt dass die verwendeten
Basen bei der Bildung der Salse sowohl aioht, giftig als aucli
physiologisch verträglich sind.
Die Erfindung schliesst auch die reduzierten Carbönyl-Produkte*
wie sie durch die Formeln 1Ϊ1 und IV dargestellt sind, ein,
und zwar die Alkohol-, Äthey~ und Amin-Darivate und deren
Salze.
Die Alkohol-, Äther- und Amin-Serivate der vorliegenden Erfindung
können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie für
die Herstellung der vorliegenden Säuren und deren Derivat®
beschrieben wurde«. So kann laan beispielsweise diö Thiopropanole,
Thiopropjrlather und (ffhiopropylamine mit den Ai-y?,~ und
Hetöroaryl-methylhalog©niilöi:i umsetzen, indem man die Unsset-
^ungsbedingungen anwendet,, wie sie in der vorstehend beschrie-
~ 26 909830/1530
87
I für Sie EepBtelltusig öer e®tepi?©efe©taöen
-»&fcfe©i) wsscl -»siBine toesehri©··
wuiri©.» Weiterhin köraaeffi fite gewtaiasefet©» H&logenpropanoles
wnä Halogeffipropylaisatae ©It den Aryl* und
msgeeetsst werden tinter Anwendung
der Reafctionebedlnguiigen ^©^ M®tfeode II, %rle sie für die Herateilung
öer enteprechenäeti Aryl- wnd Heteroaryl-raetnylthiopropanole!
-äther und -amine beschrieben wurde.
Die Alkohol-, Amin- und Äther-Vorbindungen können auch nach
üblichen und dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann man den Alkohol herstellen durch Lithium-aluminiunihydrid-Reduktion
der entsprechenden Aryl- oder Heteroaryl-eethylthiopropionsfiure
oder -ester,indem man die Reduktion
in üblicher Weise vornimmt durch Zugabe einer ätherischen Lösung der genannten Säure oder des Esters zu einer Lösung des
Hydrids, Dies wird beschrieben in "Reduction with Complex Metal Hydrides" von Norman G. Gajrlord, 1956t Interscience,+
Seite 322 ff (SKuren), unö Seite 391 ff (Ester). Dieses Reduktionsverfahren
sollte jeöoeh nicht angewendet werden, wenn der
R*-SubBtituent an dem Aryl- oder Heteroaryl-Ring auch reduziert
werden kann, wie diea bei Alkanoyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido,
Cyano, Carboxy und Nitro der Fall ist. Die bevorzugte Methode ist in diesen Fällen die Reduktion des gewünschten Alkohols,
bevor die Kondensation nach Methode I oder II stattfindet. Die Alkohole können auch hergestellt werden, indem man einen geeigneten
Aryl- oder Eeterosr^l-aldehyd mit der gewünschten
Mercaptopropionsäure kondensiert, wie in J.A.C.S. 81, S. 6087
(1959) beschrieben wird.
Die Äther können auch In üblicher Weise hergestellt werden
durch Alkylierung des Alkohols mit einer Diaaomethan-Lösung
ι . 27 -
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BAf
11 827
oder durch Rückflussbehandeln dee Alkohole Bit einer alkalischen lösung und Alkylsulfat. Die Williamson-Synthese, bei
welcher die Umsetzung einee Metall-alkoxids mit einem Alkylhalogenid vorgenommen wird» kann auch angewendet werden·
Bei der Reduktion der vorliegenden Amide mit Lithium-aluminlumhydrid erhält man die vorliegenden Amine· Biese Umsetzung wird
gewöhnlich ohne Schwierigkeit vorgenommen, sie sollte jedoch nicht angewendet werden» wenn der R'-Substituent an dem Aryl-
oder Heteroaryl-Ring auch reduziert werden kann, wie dies bei
Alkanoyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Cyano, Carboxy und Hitrο
der Fall ist. Die bevorzugte Methode in diesen Fällen besteht
in der Reduktion des gewünschten Amins, bevor die Kondensation nach Methode I oder II stattfindet. Man kenn eine weitere Methode anwenden, indem man die Carbonsäureh unter Bildung der
entsprechenden Acide verwendet und daran eine Hydrolyse anaohliesst. Auch die Reduktion der Amide mit Vaeserstoff bei
240 bis 270° C und 200 bis 300 Atmosphären Druck in Gegenwart
von wenigstens 15 i» Kupferohromit ergibt die gewünschten Amine.
Beim Behandeln der Salze der Haiogenpropy!amine mit Aryl- oder
Heteroaryl-methylmeroaptanen unter alkalischen Bedingungen
kann man die erwünschten Aryl- oder Heteroaryl-methylthiopropylamine erhalten.
Die entsprechenden gewünschten Endprodukte, welche die versohle*
denen R'-Substitttenten haben, können hergestellt werden, indem
man eine geeignete Umeetr.ung anwendet, um eine R*-Gruppe in
eine andere zu überführen. So kann man beispielsweise nach üblichen Methoden »ine Halogen-Gruppe nach den Sandmeyer-Bedingungen in die Hi-sril-Vei bindung überführen, die wiederum in
eine Caiboiy-?erbind«ng durch Hydrolyse tiberführt werden kann.
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Die Bildung der Säurehalogenide und anschlieasonde Alkylierung
ergibt die Alkanoy!-Gruppen. Eine Ätro-Gruppe kann zu einer
Aiaino-Gruppe reduziert werden und eine Hydroxy-Verbindung wird
erhalten durch Biinethylierung eines Methoxy-Substltuenten·
Mercaptogruppen können in die Alkylthio- oder Alkylaulfonyl-Gruppen
überführt werden* indem man übliche Methoden anwendet
und können weiter zu den Sulfonsäuren oxidiert werden, die in
SulfonjrX-fsrbindungen Überführt werden können.
Die erfinciungsgömäseen Verbindungen können asymmetrische Kohlsnstoffatom©
der Aryl- und Hetercaryl-methylthiopropionaäureirad
Amln-Moleküle und deren Derivate enthalten und darum kann
man sie als racemisohe Mischungen ihrer rechts- und links-drehmiden
Isomeren erhalten. Biese können nach den üblichen Spaltungsmethoden
getrennt werden. Eine Methode, die angewendet werden kann, besteht darins dass man die racemische Verbindung
mit oiner optisch aktiven Verbindung, z.B. unter Salzbildung,
vereint. Dabei werden zwei Produkte erhalten. Werden die vorliegenden Säuren zu einer optisch aktiven Base gegeben, wie
su dem rechtsdrehenden Alkaloid Chinohonin, so besitzen die
gebildeten Salz© verschiedene Eigenschaften und verschiedene Löslichkeiten und können durch fraktionierte Kristallisation
getrennt werden. Wenn die Salze vollständig durch wiederholte
Kristallisation getrennt worden sind, wird die Base abgespalten
und di© reinen d- oder !-Säuren werden erhalten. Optisch
aktive Säuren können auöh sur Spaltung der Aminoverbindungen
verwendet werden. Die Alkohole können nach üblichen Methoden
gespalten werden* Eine Übersicht Über diese Methoden findet man in Organio Reactions, Band II, Resolution of Alcohols, Chapter
9, Seiten 376-4U (John Wiley & Sons, New York, 1944). Es ist
selbstverständlicht dass die genannten Dextro- und Levo-Isomeren
auch in die Erfindung eingeschlossen sind.
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11 827
Die für die vorhergenannten Verfahren als Ausgangsvtrbindungen verwendeten Aryl- und Heteroaryl-methylhalogenide können
leicht nach den folgenden Gleichungen hergestellt werden:
worin Ar» Het» und R* die vorhergehannten Bedeutungen haben.
Man führt die Umsetzung im allgemeinen durch» indem man eine
Tetrachlorkohlenstofflöswig von Brom au einer Tetrachlorkohlenstoff lösung des jeweiligen Auegangemateriale unter Rückfluss und unter dem Einfluss von ultravioletter Bestrahlung
hinzufügt. Andere helogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform oder Tetrachloräthylen) können in gleicher Weise bei
jeder annehmbaren Temperatur verwendet werden» wobei Rückfluss sehr geeignet ist.
| R'—Jir]—COH | SOCl2 | V | \ | R |
| R" | I | r | . | |
| R" | • | |||
| R'—^HetJ—OOH | SOCl2 | R | ||
'—£ÄrJ—C
Cl B R" R"
Rtt
R« RM
worin Ar» Het, Rn and R* öle vorhergenannte Bedeutung haben.
Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt» indem man
eine bensolische IVSsung eines Alkohols mit Thionylchlorid
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unter Rückflusstemperatur etwa 1 Stunde Dehandelt. Dies kann
auch mit einem anderen inerten Lösungsmittel (wie Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff) oder unter Verwendung
von Übere chile ei gem Thionylchlorid als Lösungsmittel vorgenommen werden· Jede Temperatur im Bereich von 50 bie 150° C ist
zufriedenstellend, aber auch hier ist die Rüekflusstemperatur am geeignetsten.
Die ale Auegangeverbindungen verwendeten Aryl- und Heteroarylmethylmercaptane werden einfach erhalten aus den vorhergehenden
Aryl- und Heteroaryl-methy!halogenident indem man sie mehrere
Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methanol oder Äthanol) bei erhöhter Temperatur» bevorzugt unter Rückfluss,
mit Thioharnstoff behandelt, daran schliesst eich weiteres Erhitzen mit einer wässrigen Base (wie KaOH) an und dann wird
das gewünschte Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Äther oder Chloroform) isoliert. Dies kann
durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:
Rn R" m
R"
1
* ff
f
ff
Rn r*
Η«· \ho Rn
R" R" JiH R"
I . « ff Γ *1 '
R" '
R« NHo R"
worin Ar, Het, R1, E" und Z die vorhergenannte Bedeutung haben.
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Eine weitere Methode zur Herstellung der Attigmngi-mercaptane
ist die Umsetzung eines Aryl- und Heteroaryl~«ethylhtlogenlds
mit einem Salz einer Thiosäure (wie Natriuuthiosulfat) unter
Bildung des sogenannten Buntesale. Die Hydrolyse stellt eine einfache und wirtschaftliche Methode zur Herstellung der gewünschten
Mercaptane dar. Dieses Verfahren kann angewendet werden, um die Ausgangematerialien herausteilen, die nach anderen Methoden schwer erhältlich sind. Dies wird in der folgenden
Gleichung wiedergegeben!
R" R" R11
ι »
ι ι
R" R" R"
R" Rw R"
I I . t
-CZ NaS-SO7-Na R'-iuetl—CS S0,Na Säure R'-fHetLcSH
• L^ -τ. Zr-, -3
^ -χ- zn
RM RII RW
worin Ar, Het, R·, R" und Z die vorhergenannte Bedeutung haben.
Noch eine weitere Methode zur Bildung der Aryl- und Heteroaryl-methylmercaptane
ist die Umsetzung von Schwefel mit Aryl-
und Heteroaryl-methyl-Grignard-Verbindungen» wie die folgende
Gleichung zeigt:
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11 827 33
R" R"
ujt ι ν ·<· j ι
R« R"
R" R"
R" R"
R" R"
R»—(ietl—C-Z Mg ^ Rf~JSe ti—C-MgZ
R« R"
H" R"
S g3
R" R"
worin Ar, Het, R0, R" und Z die vorhergenannte Bedeutung haben»
Ein Überblick über die Herstellung von Mercaptosäuren ist in
O.C. of Bivalent Sulfury Band I, E. Smmet Reid, Chemical
Publishing Co. (1958), Kapitel 5» Mercapto-säuren S. 436 ff
zu finden.
Die Synthesen von Haiogenprcpionsäuren werden in vielen Literaturstellen
beschrieben und sind nach verschiedenen Methoden durchgeführt worden.
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Die Halogen- und ThIopropiensäureester und.«amide sowie die
Halogen« und Thiopropy!alkohole, -äther und -amine» wie sie
in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, können nach üblichen Methoden aus den Halogen- und Thiopropionsäuren hergestellt
werden. Die einfachsten Methoden sind die in der vorliegenden Beschreibung für die Umwandlung der Aryl- und Heteroatome thy ithiopropionB äuren in die entsprechenden Ester,
Amide, Alkohole, Äther und Amine beschriebenen Methoden*
Im folgenden werden einige ausführliche Beispiele gebracht»
die die Herstellung der erfiMungsgemässen Verbindungen beschreibt.
Diese Beispiele sind nur beschreibend und sind nicht beschränkend auszulegen.
B e 1 s το ie I 1
2 1 4,-Pifluqrbenzylbgpmid
2 1 4,-Pifluqrbenzylbgpmid
Eine Lösung aus 25,3 g 2,,4-Difluortoluol in 200 ml trockenem
Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren auf Rückfluss erhitzt» während man 27 g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise unter.Ultraviolettbestrahlung hinzufügt. Nach Verschwinden
der Bromfarbe (etwa 1/2 Stunde) wird die Lösung gekühlt, mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 37*1 g 2,4-Difluorbenzylbromid
erhält«
Arbeitet man nach der vorstehend beschriebenen Methode und verwendet
anstelle von 2,4-IifIuortoluol eine ä^uimolare Menge der
in Tabelle I beschriebenen Ausgangsverbindungen, dann erhält man die in der Tabelle gesseigten Verbindungen.
- 34 -
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2-Metaylpyridin
2-Bromtoluol
1-Μθthylnaphthalln
2-Methylnaphtbalin
4-Fluortoluol
4-Chlortoluol
2-Ohlor-ß -alIyIbeneöl
2 -ChI or-3-ΤΒβ thy lnapht haiin
2-Cb.lor~3-iaethyl thiophan
2-Amino~4-uethylpyridin
1-Äthyl-2~eethylohinolin
2-Acetyltciuol
4-Phenoxytoluol
4-Tri flu ortaethyl t oluol
3-Tri f Hi oriie thy It oluol
4-Mercaptotoluol
4-Trifluormethylthiotoluol
4-Hitrotoluol
4-Hitro-y^ -ally !benzol ·
5-Nitro-3-»ethylfuran
ö-Cyano-S-aiethylpyridln
3-CarbäthO3cy-2-methylpyridin
4-BiUthylaminotoluol
4-Dimethylaulfaiayltoluol
3-tert.-Butyltoluol
4-Phenyl-2-methylthiaaol
oL-halogenlertes Produkt
2-Brommethylpyridin
1-Brommethylnaphthalin
2-Brommethy!naphthalin
2-Cb.lorcinnamylbroraid
2-OhlοΓ-3-brommethylnaphthaiin
2-0hlor-3-broimne thyl thi opnen
2-Amino-4-brommetbylpyridin
1-Äthyl-2-bronmethylchinolin
ot-Brom-2-acetyltoluol
oC -Brom-4-phenoiy toluol
o(-Brom-4-trifluortaethyltoluol
oi.-Brom-3-trifluoreethyltoluol
O(.-Brom-4-trifluormethylthiotoluol
4-Nitrocinnamylbromid
5-Nitro-3-brommethylfuran
6-Cyano-2-broTnmethylpyridin
3-Carböthoxy-2-brommethylpyridin
Ot--Broe-4-diäthylaminotoluol
OC-Brom-4-dimethyleulfamyltoluol
o^-Brom-3-tert.-butyltoluol
4~Phenyl-2-brommethylthiasöl
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1-Bensy!naphthalin
2-Fluor-4-ehlortoluol
3,5-Di(mercapto^-4-methylpyridin
2,5-Diphenyl~3-methylf uran
2,4» 6-Tripfoenyltoluol
2,5~Dipkenyl-4-ehlor-3-methyIf uran
2, 3,5»6*-Tetramethoxytoluol
4,5-Dimethoxy-2-phenyltoluol
3 f 4»5-Trimethoxytoluol
οί. -Brom-1-benzylnaphthalin
OL-.Brom«2-fluor-4-chlortoluol
3,5-Di(mercapto)-4-brommethylpyridin
2,5-Diphenyl-3-brommethylf uran
oc-Broa-2,4»6-triphenyltoluol
2,5-Diph«nyl-4-chlor-3-bromraethylfuran
oC-Brom-2,3,5,6-tetramethoxytoluol
o<—Br om-penta flu ort oluol
toiuoi
QC-Brom-3·4,5-trimethoxytoluol
Beta pi e 1 2
2-Bengyloxybengylchlorld
Zu einer Lösung aus 40 g 2-BenzyloxybenBylalkohol in 400 ml
trockenem Benzol und 3 Tropfen trockenem Pyridin werden 20,4 ml
Thionylchlorid zugegeben und die Lösung wird unter Rückfluss
1 Stunde gerührt. Die Lösung wird gekühlt, 12-mal mit 500 ml kaltes Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet* Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man 44»3 g eines farblosen Öles erhält.
Arbeitet man nach dem vorstehenden Verfahren und verwendet anstelle von 2-Beneyloxybenzylalkohol eine ä^uimolare Menge des
in Tabelle 1 angegebeneu Alkohols, so erhält man die in dieser Tabelle angeführten.Produkte·
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'J? a bei 1 e
Auaffangaverblndung
4-Hydrosymethyl~1O-äthylphenothiazin
2-HydroxymethyIthiophen
4-i-Propylben2sylalkohoX
6~Methoxy~2-hydroxymethylpyridin
2-Hydro2£yaiethyl-1 -äthyX-
pyrrol 4-Phenylbenzy!alkohol
4«>VinyX~2-hydroxymethyl~
pyridin 5-Benayl-2-hyd3?oxymethylthiophen
3~Methyl-2-hydroxymethylfuran
i-IeQpropyl-5-hydroxy«
methyliraidasol
4-Cyclohexylben3y!alkohol
y racthylpyroXidin
2-Me thyl-5-hydroxyaie thy! furan
y thlophen
4-Methoxybenzylalkohol
4-Me tUjlthiobensylalkohoi
alkohol 2-He thy 7. thi. o-4-hydr oxyr-sethylthlaaol
5-HydSOxymsthy1-1-eyelo-
he icy X iiii das; ol
Of-halp^niertea grodukt
4~Chlormethyl-10-ätbylphenothiai
2-Ohlormethylthi ophen
o*--Ch!or-4-i~propyltoluol
6-Methoxy-2-chlormethylpyridin
2-Chlonaethyl«1-ätbylpyrrol
4-Vinyl-2-chlormethylpyriäin
5-Benzy!-2-chlormethylthiophen
3-Methyl-2*chlormethylfuran
1-Isopropyl-5-chlormetbylimidazol
4-Cyclohexylbenzylchlorid
1-Phenäthyl~3~chlormethylpyrolidin
2-Methyl»5-ehlormethylfuran
2~Me thyl-5-chlormethylthiophen
O^"Chlor-3-methoxytoluol
öi—Chlor~4-methoxytoluQl
ci.-Chlor-4-raethylthiotoluol
oL-Ohlor-4-Etetby!8ulfony!toluol
2-Μβthy Hihio~4-ßhlormethylthia~
zol
S-Chlotmethyl-i-cyclohexylimidazol
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2-Chiorbenzylalkohol 3-Chlorbenzylalkohol
1~Chlor~2-hydroxymethylnaphthalin
2,6 -Di chi or benssylalkoh ol
3»5-Di(methylthio)~2-hydr~
oxymethy1pyridin
5-Hydroxyoe thyl~2,3»4-tri~
methylpyridin
2-Cyanobsnay!alkohol
2-Cyano-5-hydroxymethyl~
thiophen
2-Xthyi-5-nitrobensyl~
alkohol
4-Benaylpheny!methanol
2-Hydroxymethyl-5-nitrof«are,n
3~Methyl- OUphenäthylbetisjy
!alkohol
ot-Methyl-4~i-propylbenaylalkohol
ot--Methyl-4-nitrobens!ylalkohol
1 -(CX—Hydroxy )-äthylnaphthalin
1 - (oC«-Hydr oxy) -benay 1-naphthalin
o^-Cyelopropylbenssy !alkohol
Ot-Propylbensy!alkohol
ot· -Chlor^Z-chlort oluol
0^-ChI or-3-chl or t olu ol
1-Ohlor-2-chlormethy!naphthalin
°^-Chlor-2,6-dichlortoluol
3 * 5~Di(methylthio)-2-chlormethylpyridin
5-Chlormethyl-2,3»4-trimethylpyrldin
<X~Chlor-2-cyanotoluol
2-Cyano-5-chlormethylthiophen
1X-OhIor-4-bensyIt olu ol
2-Chlormethyl-5-nitrofuran
oc-Chlor-3-methyl- OUphenäthyltoluol
toluol
0^- -Chlor-OC-.methyl-4-nitrotoluol
0^- -Chlor-OC-.methyl-4-nitrotoluol
1-(ot^chlor)-$thy!naphthalin
1-{C^-Ctolor)-benzylnaphthalin
ot «Chior-ol-propy11 oluol
y
chinolin
chinolin
-Gyclopropyl~2-hydroxy
methylfuran
4-Chlor- '^-
alkohol
alkohol
<*- -Phenyl-3-me thy lbenssyl
alkohol
OL -Gyelopropyl~2-ehlorraefthylfuran
0^ -Chi or-4-ch! or- Ol«. phenyl t oluol
cn, -Chi or-OC- phenyl-3-me thy It oluol
- 38 909830/1S30
11 827 31
2-(ο* -Hydroxy)-äthylpyridin 2-(Ot-Chlor)-äthylpyridin
2-(oL-Hydroxy)-phenäthylthid- 2-(o(.-Chlor)-phenSthylthiophen phen
4-Chlormethylthiagol
4~Formylthiaeol (2Og, 0,177 Mol) und Äthanol (175 ml) werden
Eu Natriumborhydrid (3f4 g» 0,089 Mol) in 75 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird gerührt und auf einem Biabad bei
etwa 25° 0 gehalten. Für die Zugabe benötigt man etwa 1/2 Stunde, und man rührt dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur·
Man gibt tropfenweise Eisessig (6 ml) in Wasser (20 ml) hincu. Das Produkt wird isu einem kleinen Volumen im Vakuum eingedampft und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigtem Bicärbonat und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird dann getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei man 3»44 g 4-Hydroxyaethylthiaaiol erhält.
Thionylchlorid (10 ml) wird tropfenweise unter Kühlen eu 4-Hydroxymethylthiazol (3,44 g) der Stufe A gegeben. Ea tritt
eine heftige Umsetzung ei.i. Nach deren Beendigung wird das
überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man
4-Chlorine fchylthiasol-nydrichlorid erhält.
- 39 -909830/1530
11 827 W
Bel 8 el el 4
2-Chloraethy1-5-chlorthiophea
Sine Mischung aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (45,6
ml) und 37 ί> Formalin (45 ml) wird mit trockener Chlorwasser-8toffsäure bei 0 bis 10° C unter Rühren gesättigt und in einem
langsamen Strom *u einer Mischung aus 5-Chlorthiophen (71,6 g)
und Zinkchlorid (1g) bei 35 bis 40° C gegeben. Die Reaktionamisohung wird dann weitere 2 Stunden gerührt· Dazu gibt man
kaltes Wasser (114 ml). Das sich abscheidende öl wird zweiaal
mit kaltem Wasser gewaschen. Dicyelobexylamln (2 ml) wird
dann zugegeben und das Produkt im Vakuum destilliert. Der bei 90 bis 96° 0/9-10 mm siedende Anteil wird gesammelt·
4-Chlormetfayllmidazol
4,5-Di(&thoxycarbonyl)imidazol (100 g) in 400 ml einer 2,5 η
Natriumhydroxid-Lösung lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Sas Dinatrium-Salz fällt aus. Ee wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gemischt, gekühlt und filtriert.
Das FiItrat wird mit frischem Wasser gerührt» filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man 72 g 4,5-Dicarboxyimidasol
erhält.
Sine Mischung aus 4,5-jDicarboxyimidaeol aus Stufe A (200 g)
und Anilin (1000 ml) wird 3 Tage unter Rühren rüekflussbehan-
- 40 -909830/1530
11 827
delt. Daa Anilin wird darm durch Wasserdampfdestillation entfernt.
Daa Produkt wird filtriert, mit Waaaer gewaschen und
dann in Säure gelöst. Das Unlösliche wird abfiltriert und.das
FiXtrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Niederschlag
wird dann filtriert und mit V/asser gewaschen.
Stufe Ct Herstellung von 4-Carboxyimidazol
4-Anilinocarboxyimidaaol aus Stufe B wird zu 1000 ml konzentrierter
ChXorwasaerstoffaäure gegeben und die Mischung 4 Stunden
unter Rückfluss gehalten und dann zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst» mit Natriumcarbonat alkalisch
gemacht, mit Äther extrahiert, mit Holzkohle behandelt, mit Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 4 eingestellt
und dann in der Kälte über Nacht stehen gelassen. Bas Produkt
wird dann filtriert und nit kaltem Wasser gewaschen. Das PiI-trat
wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck abgedampft.
Der Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei man 85 g erhält.
Stufe Di Herstellung von 4-A'thoxycarbonylimidazol
Eine Mischung aus dem 4-flarboxyimidaeol aus Stufe 0 und 11/21
Äthanol v/erden mit Chi orwis so ret off säure gesättigt und bis zur
Homogenität rüekflussbehßadelt. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum eingedampft. Der EIckstand wird dann in Wasser gelöst,
mit Holäikohle trad dann m.b Natriumbicarbonat behandelt. Der
Peste-tqf:? vri.rd filtri«t»t. mit kaltem Wasser gewaschen und luftgefcrceknc-it.
Bao wässrige Nitrat wird mit Chloroform extrahiert
und das Chloroform Im ?akuum abgedampft. Die Gesantausbev.te
beträgt 13 %,-
90983071S30
BAi
11 827 *
Stufe E: Herstellung von 4~Hydroxymethylimidassol
4-Äthoxycarbonyliraidazol {23 g) aus Stufe D wird unter Rühren
portionsweise im Laufe 1/2 Stunde ku Lithiumaluminiumhydrid (10 g) la 300 ml Äther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe
lässt man das Reaktionageuiiach über Nacht stehen. Dazu wird
Wasser (25 ml) tropfenweise gegeben. Der entstehende Niederschlag
wird filtriert ητΑ in 300 ral heiaeem Methanol suspendiert,
mit Kohlendioxid gesättigt und filtriert. Das Produkt wird wiederum mit heissem !-!ethanol extrahiert. Die Extrakte
werden vereint und im Vakr.im abgedampft. Der Rückstand, wird
in 300 ml heissem Äthanol aufgenommen» filtriert und im Vakuum
abgedampft. Der Rückstand wird rlann mit äthanolischer Chlorwasserstoff
säure behandelt. Der erhaltene Feststoff wird gekühlt , mit Äther verdünnt und dann filtriert. Daa Produkt wird
dann mit Äther gewaschen urA im Vakuum getrocknet.
Stufe P: Herstellung von 4-Chlorraethylimidazol
4-Hydroxymethylimidas5ol-hydrochlorid (10 g) aus Stufe E wird
in 50 ml trockenem Benzol otiependiert und dazu werden langsam
unter Rühren 14 ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben.
Nach Beendigung der Zugabs wird da3 Reaktionsgemisch 2 Stunden
unter Rühren rückflussbehamdeXt. Ee wird dann im Vakuum abgedampft,
wobei man A-Chlorraöshylimidasol-hydrochlorid erhält:.
B e i 3 ρ i e I
g-r.Qh 1 prme t hy 1 phen ot hi a g i η
Thionylchlorid (15 nl) .:irl -'ante? Rühren tropfenweise zu
οι87 g (0,33 üol) 2~Hyd?3x/D-3tUylph<inothiasin auf einem E:ijbp.ä
909830/1S30
BAß
11 827
gegeben. Bio ümseisung wird weitere 2 Stunden gekühlt. Sas
überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck
entfernt, wobei man die Reaktionsmischung unterhalb 50° C
holt und 2-Chloraethylphenothiaein-hydrochlorld erhält·
Beispiel 7
3-(4-Pluorbengylthio)-prqpionBäure
Sine Mischung aus 3»18 g (0>03 Mol) 3-Mercapt©propionsäure
und 4»5 g (0,03 Mol) 4-Fluorbenzylehlorid wird auf einem ölbad erhitst und die Temperatur wird langsam auf 155° C gesteigert, wobei die Entwicklung von Chlorwasserstoff beginnt. Das
Erhitzen wird etwa 1 1/2 Stunden fortgesetst, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemiscb wird gekühlt und der
Rückstand, welcher allmählich kristallisiert, aus ither/Petroläther umkrlstallisiert, wobei »an 3.5 g 3-(4-Pluorbenzylthiο)-propionsäure, P. 66-68° C erhält.
Verwendet man 2,3,4,5,6-Pentafluorbensylbromid, 3-Chlorbeniyl-Chlorid, 2-Chlorbenzylohlorid und Cinnamylbroald anstelle von
4-Plucrbeneylchlorid bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren, so erhält man 3-(2,3,4»5»6-Pentafluorbeneylthiο)-propionsäure (P. 95-97° 0), 3-(3-Chlorbeneylthlο)-propionsäure
(Kp. 15O-6°/O,17 mm) und 3-(2-Ohlorbeneylthiο)-propionsäure
(Kp. 15O-16Ö°/O,2O mm) und 3«>(Cinnamylthio)-proplonsäure
(P. 85-88° C).
^T (.0^.--PrC pyXbengyl thl ρ) -b utter säure
- 43 -909830/1530
in 350 ml Xylol werden 2,4 g (0,02 Hol) 3-Mereaptobutteraäure
gegeben. Bas Reaktionsgemiseh wird 6 Stunden rüokfluesbehandelt und dann zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird dann
mit Wasser behandelt und mit verdünnter Chlorwasserstoff-8aure angesäuert. Er wird dann mit Chloroform extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 3-(ot~Propylbeneylthio)-butteraäure erhält.
3- ( 3-Chlorbengylthi ρ) ~ipr opt ons äure
Zu einer Lösung aus 0,2 Mol 3-Chlorbenzylchlorid in 1 1 Äthanol wird eine Lösung aus 0,2 Mol 3-Meroapt©propionsäure in
200 ml Wasser, die 0,4 Hol Natriumhydroxid enthält, gegeben. Die Reaktlonsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten
und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Der wässrige Anteil wird
mit Chlorwasserstoffeäure angesäuert und gut mit Chloroform
extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 3~(3~Cblorbeneylthiο)-propionsäure, Kp. 150-6°/0»17 mm erhält.
Beispiel .10
3-(3«4-Dlchlorbengylthio)-propionsäure
Zu einer gerührten Kiοchung aus 5»3 g (0,05 Mol) 3-Mercaptöpropionsäure in etwa 150 ml rückfliessendem, flüssigem Ammoniak werden anteilsweise 9,8 g (0,05 Mol) 3»4-Dichlorben«ylchlorid gegeben. Die Reaktionsmlsehung wird gerührt, bis man
eine klare Lösung erhält und dann lässt man den Ammoniak ver-
- 44 -909830/1530
11 827
dampfen. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt
und die Mischung stark sauer gemacht. Die Ätherschiebt
wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird gut mit Äther extrahiert» Die vereinten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen»
über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Bückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man 11,3 g
3~(3^-Dichlorbenaylthiο)-propionsäure, P. 73-5° erhält.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren anstelle von
3»4~I)iehlorbenzylchlorid Sjö-Dichlorbenzylchlorids 4-Chlorbensjylehlorid,
4-Phenylbenzy !chlor id, 2-Nitrobenzylchlorid,
1-Naphthylmethyleblorid, 2-Waphthylmethylehlorid, 4-Cblormethylthiazol-hydrochlorid,
2-Chlormethylpyridin und 2-Chlorraethylphenothiazin,
so erhält man 3~{2,6-Dichlorbenzylthio)-propionsäure
(P. 75,5-78°C), 3-(4-Chlorbenzylthio)-propionsäure
(P. 64»6° C), 3~(4-PhenyXbenzylthio)-propionsäure (P.
142,5-144,5ό C), 3-(2-Hitrobenzyltbio)-propionsäure (P. 80,5
bis 81,5° C), 3-(1-Naphthylmethylthio)-propionsöure (P. 67
bis 68,5° C), 3-(2-Naphthylraethylthio)-propionsäure (P.
100,5-104,5° C)» 3-(4-Thiazolylraethylthio)-propionsäure
(P. 127-1290 C), 3-{2-I1yridylmethylthio)-propionsäure (P.
89-90° 0) und 3-(2~Phenothiazo!ylinethylthiο)-propionsäure.
Arbeitet man nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 und verwendet
ans teile von 3-Meroßptopropi onsäure eine äctuimoiekulars
Menge der substituierten Propionsäuren in der nachfolgenden Tabelle 1 mit den cl-halogenierten Produkten der Tabelle
1, Beispiele 1 und 2 anstelle von 4-Pluorbensylchlorid, so
- 45 -909830/1830
11 827
erhält man jeweils die entsprechenden Propionsäure**.
j? α Ja B1 11 e I
3~Mercaptopropionsäure 3-Mercapto-2-methylpropionöiiure
3-Meroaptobuttersä'ure 2-Mercapt omethylbuttera äure
3-Mercaptovaleriansäure
3-Mercapto-2,2-dimethylpropioneäure
2-Mercaptocyelobutancarbonsäure
3~MeroaptQ-2«-pbenylproplftnsäure
3~Mercapto~2,3~diphenylpropionsaure
3-Mercapto~2 1 2-dl-2,4-xylylpropionaäure
3-Meroapto-2-benaylpropionaäur®.
B e ,i,,a,,ρ, I1 ,e_ 1 lr2
Wir die Verfahrensweise der Beispiele 7» 8 und 9 angewendet
unter Verwendung von entsprechend substituierten Aryl- oder
Heteroaryl-methylhalogeitiden mit den entsprechend substituierten Mercaptopropionsäuren der tabelle I aus Beispiel 11,
so erhält man die nachfolgenden 9!hiopropionßäurent
3- (4' -iühiasölylraethylthi o~2-but t&raäure
3-(2 »-pyridylraetliyltbio
3·*{2 *»Shienylaethylthlo] -2,
2-{ 2-Brombensylth lo)"«ycl ob
3- (2~Cyanobensylthl ο }-οϊ Λ i;eysäuro
■ j«. (2-Carboxybens5;lth J: ο} - -Vmttersaur
-^' · - {:·Ρ -Me thyl.f urylrae'i p
.- 16 -
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BAt
11 827 LR
2-^'-(6»-Methylpyridyliaethylt1iio27-cyelopropancarboneäure
3-(3-Me thoxyben&ylthiο)-2-metbylbutteraäure
3-^?»-( 1 «-iBopropylioidazolylmethylthioJ^-propioneaure
3-(4-Trifluormettaylbeneylttai0)-propionsaure
3-(3-Trifluormethylbenaylthio)-propionsäure
3-(4-DiiiethyiaalnoeulfonylbenÄyltbio)-propioneäur·
3-(4-P-Nltrophenylbeneylthiο)-propioneäure
ot» oUDiphenylbenzylthiopropionaäure
- ( 5 * «Btmetbylaminofuryltiethy lthi o^-but tereäure
3-(2-Acetylbeneylthlo)-propion8&ur·
3»^»-(3«-Oarboxypyridylmethylthi0j7-Pr°P4 0^eSure
3. ( 4-Di äthylamlnobenssyl tbi ο) -ia obu t tereäure
'-( 3 ·, 5f -Di («ethyltbio) pyr idylme ttayltbloj/f-pr opi ofteäure
* -(4'-Hienylthiaeolylmethyltbioj7-propi onsäure
2-(2,4-l)ichlorbenBylthio)-cyclopropancarboneäure
(3- (5' - (2 * -CbIor-3' -tbienylmetbylthi oj[7-propioneäure
3-(2,4,e-iriphepylbenayltbi 0)-propionsäure
3-{2,3»5t6-Tetramethoxybenzyltbiο)-propionsäure
3-(2-Äthyl-5-nitrobenayltbi ο)-iβ obuttersäure
3-^* -< οί. -Phenyl )napbthyltne thyltbi oJ7-*>w**era äure
3-(ot>-Hethyl-4-i-propylbenzylthio )-buttersäure
3-(3 t-Methyl-OC-phenylbenzyltbio)-butter8äure
3-( 3-Metbyl-Oi--phenätbylbenzylthio)-propion8äure
3-(Oi-Oyclopropylben2yltbio)-propionaäure
3-(oc-is opropylbenzylthi ο)-propi onsäure
3-(oc-Phenylbenzylthi ο)-2~phenylpropioneäure
3- (°<—Fbenylbenzy ltbi ο) -:?-me tbylbut tereäure
3-(2 '-Metbyl-5 '-furylmetliyltbioj-propioneäure
- 47 -909830/1530
11 827 *|?
3-Z2*' - (5 * -Chi or thi enylm β thyl thi ο) -pr opi ons äure
3-(2 f-Methyl-5 l-thienylmethylthio)-propionsäure..
Beispiel 13
Wendet man die Verfahrenswelse des Beispiels 10 an und ersetzt
3-Mercaptcpropionsäure durch eine äquimolekulare Menge der
substituierten Thiopropionsäuren der Tabelle Z aus Beispiel 12, so erhält man die entsprechend substituierten Propionsäuren der 3-(3>4-Dichlorbenzylt&io)-f 3-(2,6-Dichlorbenzylthio)-, 3~(4-Chlorbenzylthio)-, 3-(4-Phenylbensylthio)-,
3-(1-Naphthy!methylthiρ)-, 3-(2-Naphtbylmetbylthio)~, 3-f2-Pyridylmethylthio)-, 3-(4-ThIaBoIy!methylthio)~ und 3-(2-Phenothiazylmethyltbi ρ)-Verbindungen.
B e i 8 ρ i e 1 14
Bine Lösung aus 15 g (0,07 Mol) oC-Phenylbenzylchlorid in
600 ml Äthanol wird heftig mit 5,4 g (0,07 Mol) Thioharnstoff 35 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Bas Ganze wird
dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand 3 Stunden mit 20 1° NaOH (100 ml) erhitzt. Das Ganze wird dann gekühlt und
6 Stunden ununterbrochen mit Äther extrahiert. Beim Verdampfen des Äthers erhält man das °^-Phenylbenzylmercaptan.
Wendet man die vorstehend beschriebene Methode an und ersetzt
OUphenylbeney!chlorid durch eine äqulmolekulare Menge des in
Tabelle I bezeichneten substituierten Halogenide, so erhält
man das entsprechende Mercaptan wie in der folgenden Tabelle I gezeigt wird.
- 48 -
909830/1S30
11
2-Naphthylmethylchlorid
2-Brommethylpyridin
1-Brommotby!naphthalin
4-Chlormethylthiaaol
2~Chlorbenaylchlorid 4-VinylbeneyIchlorid
2-Äthoxybenzylbromid
pjrridin
4-PhenäthylbensylehXorid
Xthyl-S-bremmethylbenaoat
3 ϊ 4-Dimethox3rbensylbSsomid
2·, ^- fiaran
3 * 4"I 2 „ 4-2,6-Difluorbensylohlorid
2,S-t
thiophen 3»4-2·,
3 * 4-5riBjeifehyl-5-cliloa>
thlidi
2,4-M Chlorid
Produkt
2-Haph thy line thylthi ol
2-Pyridylmethylthi ol
1-Haphthylmethylthiol
4-ihiaa olyltne thylthi ol
2-Chlor-t ö'-tolylthiol
4-Vinyl-O-t olylthi ol 2-Xthoxy- <X-tolylthiol
2-Meth oxy-6-Tiiercapt omethylpyridin
5-iitro-3-£urylmetbylthiol
2-Me thylthi o- out olylthi ol
2-Carbojcy« (X-1 olylthi ol
4-Phenäthyl- QUt olylthi ol
3♦4-Dimethoxy-QUtolylthiol
2,5ADiphenyl-3-f«rylmethylthiol
21 6-Die*silor- 0*—t olylthi ol
3 ρ 4~Biehlor~C!t-tolylthiol
2*4-Dichior-OL -1olylthiol
2 96-Mf luor«C5C -t olylthi ol
2,5-Bichlor«3~thienylmethyl*
thiol .
594-Dimethyl- Ot-tolylthiol
2,5» 4-Trimethyl~5-pyridylmethylthiol
Qt-C 4-Xoluld ino)- «-1olylthi ol
-OC-t olyl
en - o^-tolylthi ol
'909830/1S30
11 827
ot-Phenylbenzylchlorid
oC-Methyl-3-brommethylpyridin
ex—Is opr opyl- OC-1 olylthi ol
QC-Phenyl-OL-tolylthiol
a-Methyl-3-pyridyltaethylthi ol
(X-Cyclopr opyl-CSC-t olylthi ol
2,2^
~prppi onsäure
Bine Mischung aus 4,0 g (0,02 Mol) 4-Phenylben»y!mercaptan
und 3,6 g (0,02 Mol) 3-~Brom-2,,2-dimethylpropionsäure wird
3 Stunden auf einem ölbad auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der Rückstand aus Benzol/Hexan umkristallisiert,
wobei man 2,2~Dimethyl-'3-(4-phenylbenzylthio)-propionsäure
erhält.
16
Zu einer magnetisch gerührten Lösung aus 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid
in 250 ml Äthanol werden 12,4 g (0,1 Mol) Bensylmercaptan
gegeben. Hach 20-minütigem Rühren dieser Mischung
werden unter Kühlen 12,2 g (0,1 Mol) 3-Chlorbuttersäure zugegeben.
Bas Reaktionsgemisch wird langsam erhitzt und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionamischung wird im
Vakuum eingeengt, zu dem Rückstand Wasser gegeben und die erhaltene Mischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Bis
Mischung wird gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die verei ~ ten Methylenchloridextrakte werden gut mit einer gesättigten
Natriumbicarbonat-LÖsung extrahiert. Die vereinten Bicarbon&i;»
«. 50 -909830/1S30
Π 82? . ■■
extrakte werden angesäuert und gut mit Chloroform extrahiert und die vereinten Ohloroformextrakte werden über natriumsulfat
getrocknet und eingeengt· Bei der Vakuum-Beetillation des Rückstandes erhält man 6,6 g 3-3ensylthiobutteraäuret Kp.
136-139°C/0,3 «a.
Verwendet man anstelle von Beneylmsreaptan bei dem vorstehend
beschriebenen Verfahren oC-Metbylbenay!mercaptan und 2-Carboxybengylmercaptan, so erhält man 3-(ok-Methylbeneylthio)-buttereäure und 3-(2-Carboxybeneylthiο)«buttersäure.
3-(3.4-Biohlorbengylthi ο)-croclonsäure
Zu einer gerührten Hisehung aus 7,6 g (0,05 Mol) r -Broapropionsäure in etwa 150 ml rückfliessendem, tlVLaalmv amaoniak
werden anteileweise 9,6 g (0,05 Hol) 3f4-Dichlor^OUCülylthiol gegeben. Sie Reaktionsmischung wird gerührt, bis man
eine klare lÖBung erbält und dann lässt man den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt und die Mischung stark sauer gemacht. Sie Xtherschicht
wird abgetrennt und die wässrige Schicht gut mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen,
über natriumsulfat getrocknet und konsentriert. Der Rückstand
kristallisiert aus Hexan, wobei man 11,3 g 3~(3*4-Dichlorbenzylthiο)-propionsäure, P. 73-75° 0 erhält.
Verwendet man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren S.e-Dichlor-OC-tolylthicl, 4-Ohlor-oc-tolylthiol, 1-Naphthylmethylmercaptan, 2-Hercaptomethylpyridin und 4-Hercaptomethylthiaaol anstelle von 3,4-Dichlor-Outolylthiol, so erhält man
.. £1 909830/1^30
5t
3-(2,6-Dichlorbenzylthiο)-propionsäure (Ϊ. 75»5~78° C),
3-(4-Cblorben8yltbio)-propioneäure (Γ· 64-66° O), 3-0-Naphthylmethylthio)-propionsäure
(67-68,5° O), 3-(2-iyridylraethylthiο)-propionsäure
(7. 89-90° 0) und 3-(4-Thia«olyX--methylthiο)-propionsäure
(F. 127-129° 0).
Arbeitet man nach der Verfahrensweise dee Belepiels 15 und
ersetzt 3-Brom~2,2-diine thy !propionsäure durch eine äquimolekulare Menge einer substituierten Fropioneäure der nachfolgenden
Tabelle X und verwendet anstelle von 4-Phenylbeneylmercaptan
die substituierten Thiole der TabeXXe X aus BeispieX 14, so erhält aan die folgenden Säuren:
Tabelle X
3-Broia-2,2-diphenylpropionsäure
3-Ohlorpropionsäure
3-Brombuttersäure
3-Brom-2,2-dimethylpropionsäure
3-Brom-2-äthylpropionsäure
2-Cb.lorcyclobutancarbons äure
2-Bromcyclopropanoarbonaiure
3-Brom-2-benzylpropionsäire
3-Brom-2,2-dimethylbuttersäure
3-Brom~2,2,3,3-tetraaeth*lpropi onsäure
1-Brownethylcyclopropam irbonsäure
3-Brola-3-phenylpropion{. iure
3-Brom-2,3-diphenylpropIonsäure
3-Brom-3-(P-tolyl)-propionsäure
.-52 909830/1530
11 827
B e InSnP1 it,,e, l..fr H
Wird die Verfahrensweise des Beispiels 17 durchgeführt» indem
man anstelle von 3-Brompropionsäure eine äauimolekulare Menge
der substituierten Halogenpropionsäuren aus Tabelle I, Beispiel 18 verwendet, so erhält man die entsprechend substituierten
Propionsäuren der 3~{3»4"3)iehlorbenzylthio)-, 3-*(2,6-Dichlorbensylthio)-,
3-(4~Chlorbenaylthio)-, 3-(1-Naphthyltaethylthio)-,
3~(2«:pyridylraethylthio)- und 3-(4-Thiasolylmethylthi
ο) ""Verbindungen.
Bs is ρ i e 1 20
Arbeitet man nach der Verfahrensweise der Beispiele 15» 16 und
IT und verwendet die entsprechend substituierten Aryl- oder
HeteroaryX-taethylmercaptane mit den entsprechenden verzweigten
Halogenpropionsäuren aus Beispiel 18, Tabelle. I, so erhält
man die folgenden Thiopropionsäurens
3-(4-Vinylbenaylthi ο*)~propioneäure
3-{2-Hyöro3£ybens5ylthio)-}5ropionsäure
1 -{2-ChlorbeBsylthioffiöth;fl )-cyclopropancarbonsäure
2-{2-Haphthy!methylthiο)"Cyclopropanearbonsäure
3- {4-Pheiiäthylbenayl thi ο) -pr opi onsäure
3-(2-Hethylthi obensylthi ο)-prapi ons äure
2~(2,4~Dichlorbenzylthio)-2-methylcyclopröpancarbonsäure
3-(3,4-Ditfiethylbenaylthio)«propionsäure
3-{2'ρ 3 * j4'-Trimethyl-5'-pyridy!methylthio)-2*methylpropions
äure
3- (Oi--Phönylbenaylthio )-:2,2,3-trimethylpropionsäure
- 53 909830/1530
3~{ -Cyelopropylbenzylthiο)-propionsäure
3-(5'-Nitro-3'-furylmethylthio)-2-methylpropionaäure
Beispiel 21
Zu einer Lösung aus 5»1 g (0,2 Mol) 2~Methyl~3-(2-nitrobenzyl
thiο)-propionsäure in 40 ml Methanol werden 0,25 g eines 10
igen Palladiura-auf-Kohle-Katalysators gegeben. Diese Mischung
wird dann mit Wasserstoff bei Raumtemperatur bei einem Brück
von 2,80 Atmosphären (40 Ib,/in2) reduziert. Die Reaktionsmischung
wird, dann durch eine Füllung Filter-Gel gefiltert, zur Trockne konzentriert und das Produkt wird aus einer Mischung
aus Äthylaeetat/Bexan umkristallisiert.
Verwendet man.bei dem vorstehenden Verfahren anstelle von
2-Methyl-3-( 2-ni tr obenssylthi ο)-propionsäure eine äquiraolekulare
Menge 3-(5'-Nitro-3'-:furyXaethyithio)-2-methylpropion3&ure, so
erhält man als Syntheeeprodukt 3-{5f-Amino-3'-fury!methylthio)-2-methylpropionaäure.
Beispiel 22
2«2^-JDI.aet hy I- 3^1 (2~ky#Tp>i^®toM2£h1^
y (3»θ g
0,015 Mol) wird in 35 ml 30 bia 33 #iger HBr in-Bselgaüure ge
löst. Bas Ganjse wiJi-d 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und
dann zur 9!rockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus einer
Mischung e.ua Bens öl/Hexan !!©kristallisiert.
.. 54 -909830/1S30.
11 827 SS
Verwendet man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren
anstelle von 2,2-Mmethyl-3-(2-metbo;icybeneylthio)-propionsäure eine ftquiaolekulare Menge 3~(2l-Methoxy-6»«pyridylmethyltbiο)-propionsäure, so erhält nan ale Syntheseprodukt
3-(2·-Hydroxy~6*-pyridylmethylthiο)-propionsäure·
Beispiel 23
Arbeitet man nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 und verwendet anstelle von 3-Meroaptopropionsäure eine äquimolekulare
Menge der Beter*, Amid-, Alkohol-, Äther·* oder Amin-Derivate
der substituierten Propi ons äuren. aus Tabelle I, Beispiel 11
und anetella von 4-PluorbenBylchlorid die <X-halogenierten
Produkte aus der Tabelle I, Beispiele 1 und 2, so erhält man die entsprechenden Propiensäureester-, -amid-, -alkohol-,
-äther- und -anin-Derivate.
Beispiel 24
Arbeitet man nach der Verfahrenswelse des Beispiels 17 und
verwendet anstelle von 3-Brom-2t2-dimethylpropiorisäure eine
äquimolekulare Menge der Ester-, Amid-, Alkohol-, Äther- oder Amin-Derivate der substituierten Propionsäuren aus Tabelle I,
Beispiel 18 und anstelle von 4-Phenylbenzylmercaptan jeweils
die substituierten Thiole aus Tabelle I, Beispiel 14, dann erhält man die entsprechenden Propionsäureester, -amid-, -alkohol-, -Sther- und -amin-Eerivate«
- 55 -
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Beispiel 25
.3- (2-Ohlorbengylthl ο) -prppi onylmorphoXlA
Zu einer Lösung aus 5,0 g (0,022 KoX) 3-(2-ChXorb«n«ylthio)-propionsäure in 30 mX wasserfreiem Bensöl werden 2,86 g
(0,024 MoX) Thionylchlorid gegeben. Die Reaktionamlsohung
wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gebalten und dae Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man 3-(2-0hlorbenByXtbio)~
propionylöhlorid erhält.
Zu 20 ml Morphoiin wird das vorstehend hergestellte Propionylohlorid tropfenweise unter Kühlen gegeben. Die Reaktionemi-βchung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 2,5 η
ChXorwaseerstöffsäure angesäuert und dann gut mit Methylen- .
ohlorid extrahiert. Die vereinten MetbylenchXoridextrakte
werden dann mit 2,5 η Bariumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 3-(2~ChXorbensylthlo)-propioiiyXmorphoXid
erhält*
Verwendet man. Ammoniak, Methylamin, Diäthylamin, CyoXopropylamin, Piperidin, Piperasin, Homopiperasin und Pyrrolidin anstelle des im vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten
Morpholine, so erhält man Amido-, Methylamido-, Diäthylamido-,
Cyclopropylamido-, Piperidino-, Piperazino-, Bomopiperaeino-
und Pyrrolldlnoamide der 3-(2-Chlorbetieylthio)-propionsäure.
In gleicher Weise können die Säuren in diesen Beispielen in die
entsprechenden Amide überführt werden.
- 56 -
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1*5 827
B β 1, a tp χ β,,!. 26 ·
) ~pr opanol
Zu einer gerührten Suspension aus 0,62 g (0,016 Mol) Lithiumaluminiurahydrid
in 50 ml trockenem Äther wird tropfenweise
eine lösung aus 5,0 g (0,022 Mol) 3"~(2-0hlorbenssylthio)-pra~
pionaäure hinzugegeben. Die Reaktionsmisehung wird nach Beendigung
der Zugabe weitere 30 Hinuten gerührt. Das Überschlissige
Hydrid wird dann durch vorsichtiges Zugaben von Waaser
zersetzt, 30 ml 10 #ige HgSO^ werden zugegeben und. die erhaltene
Mischung wird gut mit Äther extrahiert. Sie vereinten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Ya-*
kuum konzentriert. Der Rückstand» der einen Tail der Ausgangssäure,
gelöst in Methylenchlorid, enthält, wird mit 10 #iger NaOH und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Esim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie
r en des Rückstandes über Kieselgel (110 g - Eluieren
mit 70 $» Beneol/Petroläther) erhält »an 1,0 g 5-(2-Chlorbenaylthio)-p"ropanol,
Kp. 133-4° C/0,5 mm.
Verwendet man anstelle von 5-(2-Chlorbenaylthio)-propionsäure
^-{Sie-DichlorbenzylthioJ-propionsäure und 3-(2*-iyridylmethylthi0)-propionsäure,
so erhält man 3-(2,6-Dichlorbenaylthio)-propanol
und 3*-(2e-Pyridylmethylthio)-propanol.
Xn gleicher Welse können die Säuren in diesen Beispielen in
die entsprechenden Propanole überführt werden.
- 57 9'0 9 8 30/1S
BeIa ρ i el 27
3- (4-*Pluorbenz.Ylthi ojl »pr opt one äuremethyles ter
Zu einer Ätherlösung (75 ml) von 3-(4~Pluorbeneylthio)-propionsäurθ (4,4 g; 0,02 Mol) wird eine Ätherlösung (ca. 150 ml)
Diazomethan (ca. 0.02 Hol) gegeben. Man läset das Ganze 2 Stunden stehen und verdampft den Äther dann durch achwaches Erwärmen» wobei man 3-(4-Pluorbenzylthio)-propionaäuremetbyl-63ter erhält.
Verwendet man bei dem vorstehenden Beispiel anstelle von 3~(4-Pluorbenzylthio)~propionsäure 3-(4~Thiazolylmethylthio)«*
propionsäure,- so erhält man 3-(4~TbiasBolylmethylthiö)~propionsäuremethylester.
In gleicher Weise können die Säuren aus diesen Beispielen in die entsprechenden Methylester überführt werden.
Beispiel 28
3-(4-Bydroxybenaylthio)-isobutyl-N-pipera«in-dihydrogen-
chlorid ,
Zu einer gekühlten (Bisbad) Suspension aus Lithiumaluminiumhydrld (p,46 g, 0,012 Mol) in 15 ml trockenem Äther wird eine
ätherische Lösung (100 ml) von 3-(4-Methoxybenzylthio)-iso~
butyl-N-piperaain (4,6 g„ 0,015 Mol) gegeben. Die Reaktionsmisohung wird 2 Stunden gerührt, das überschüssige Hydrid
sorgfältig mit IL, 0 «era β fiat und dann durch eine Fackung
"Pilter-Cel" filtriert. Das Ganze wird mit Äther gewaschen
und die vereinten Ätherextrakte werden dreimal mit 20-ml-An-
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s,
teil«» 10 ^iger HaOH und dann mit Wasser extrahiert. Der
Äther wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bis auf
etwa 50 ml verdampft. Man lässt dann trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einperlen und sammelt das 3-(4-Hydroxybensylthio)-iaobutyl~N-piperazin-dihydrogenchlorid, das aus
Xthanol umkristallisiert wird.
Verwendet man bei dem vorstehenden Beispiel anstelle von 3-(4-Methoxybenzylthio)-isobutyl-N-piperaain . 3-(2f-Thlenylmethylthio)-2»3~dimethylpropionamid, so erhält man 3-(2'-Thie*
nylmethylthio)-2,3-dimethylpropylamin·
In gleicher Weise können die Amide aus Beispiel 25 in die ent· sprechenden Amine üterführt werden.
Beispiel 29
3-(4-Dimethylaminobenaylthiο)-propionaäureäthylester-hydro-
hpLid '
Eine lösung aus 1,25 g (0»0046 Mol) 3-1(4-Hitrobenzylthio)-propionsäureäthylester und 1,6 ml 37 #iger Formaldehyd in
50 ml Methanol wird über 0,5 g 5 ^igem Palladlum-auf-Kohle
unter einem Wasaerstoffdruclr von 2,94 Atmosphären (42 lbs)
hydriert, bis 5 Äqiuivalente Wasserstoff absorbiert sind. i)cr
Katalysator wird abfiltrierf. und das Piltrat wird im Vakuum+
verdampft. Der ölige Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst, mit Chlorwasserstafi'gas behandelt und dann zur Trockne
eingedampft, wobei er kristallisiert» Das 3-(4—Bimethylamino
UeIiZyItWo)-PrOPiOnBaUrFJa-(ChVXeStOr^yUrOChIOrId wird aus
Äthanol umkristallisier-::.
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11 827 60
Vorwendet man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren
3~Z?' -(5'-Nitrof urylmethylthi ojj-buttersäuremethylester anstellt
von 3«.(4«Nitrobeneylthio)'-propioneMureäthyleflter, eo
erhält man dae entsprechende 3-^M5*-DimethylarainofurylmethyIthi
oJJ"* imtierstturemethy lester-hydrochlorid.
Bei a pie I 30
™ 3~{2 f-5yridyliaethylthio)--propion8äurebenByleeter-hydro»
- chlorid , l n iiiiiMiiii m ■ , ,..„..,.,, .„..„....,^,,.,„., ,-„,,,„-,..-,^-
Zu einer lösung aus 2,95 S (0,015 Mol) 3-(2'-£yridyl!aethylthio)-propionsäure in 25 ml wasserfreiem Ben«öl werden 2,15 g
(0,018 Mol) Thionylchlorid gegeben. Sie Reaktionsmischung
, wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gehalten und das Lösungsmittel dann im Vakuum verdampft, wobei man 3-(2l~Pyridylmethylthio)-propionylchlorid-hydroohlorid erhält,
B. 3-(2 *-fyridylmethylthio)-propions&urebenssylester
Zn 20 ml Benzylalkohol wird das Propiouylchiorid aus Stufe A
gegeben. Dae Ganze wird 3/4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Bs wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und
das 3-(2'-^yridylmethylthioJ-propionsfturebenByleeter-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert.
In gleicher Weise können die Säuren aus diesen Beispielen
in die entsprechenden Ester überführt werden.
... 60 -909830/1S30
11 Sg?
B e i 8 xs i e 1 51
S^g'-^yrid^
S^g'-^yrid^
Zu einer Suspension aua 0,02 MoI Natriumhydridi in 50 ecm trok~
kenem Dimethylformamid, gekühlt auf 0 bie 5° 0, niru untor
n®a unter Stickstoff tropfenweise
0,02 Mol ^-CS'-iyridylm^tfejlthiol-propauol In"§5
nem Bimethjlfo^iaamiä gegefeen» Man rtifert fli©
15 Minute?! nach der Beendigung der Zugafe®* Dann wir<J dr.0 Gansse
tropfenweise au eiaer Lösung aus 0s02 Mol Methyl^bdid ia 20 ml
trockenem DiaethylformaEiä·gegeben» Di© äeaktientmischung wird
über lacht bei Raumtemperatur gerührt und dann iro Vakuum kon»
zentriert. lter Riiekstand wird »wischen Chloroform und einer
verdünnten Natriumhydroxid-IiUsung verteilt» Me Chloroformextrakt©
werden über Hatriumeulfat getrocknet und konzentriert,
wobei man Hetbyl-^-CB'-pyridyliaethylthioJ-propyläther erhält.
In gl@iüher Weise ketonen die Alkohole dieser Beispiele in die
entsprechenden Äther überführt werden unter der Vörauaöetzting,
dass nur eine aktive Wasserstoffgruppe in dem Auggangsalkohol
vorhanden ist,
Be i β ν i.e -1 t ... t 32
Die folgende Sablettea-Kusaiamenaetzung ist ein Beispiel für
die erfindungsgfamäsaan Suaammensetzungen: ■
10 000 Sablefcten für die. orale Anwendung, jede enthalten 25 mg
3-(2~Chlorbenzylthiö)-propionsäure, werden aua den im folgenden
angegebenen Beatandteilen und deren Mengen hergestellt:
9D983O/U30
11 827
3~ (2-0hlorbera8ylthi ο )-propi cweäure 250
Die felnpulveriaierten Stoffe werden gut gemischt und die
MiaChung wird mit 10 #iger Stärkepaate granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein 8~Maschen~Sieb gedrückt, bei 43 t3° C
(110°?) in einem Luftumwälzofen getrocknet und dann durch
ein 12-Maschen-Sieb gegeben. Als Schmiermittel werden 30 g
Hagheelumstearat vor dem Vorpressen zu Tabletten zugegeben.
In gleicher Weise können die beanspruchten Verbindungen aus den vorhergehenden Beispielen in Tabletten-Zusammensetzungen
überführt werden.
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Claims (1)
- 821? 63 18. Dezeraber I968Patent a-α sp rücheEin Verfahren ssur Herstellung ®iner Verbindung der allge meinen Formelr va»—£kxj- c-s-öTOI» Bworin bedeuten?Ar Ibenyl» Styryle Uapfethyl?E1 Wasserstoff, Alkyl9 Alkenyl, Gyolöalkyl, metbylt Alkaiaoyl9 Hydroxy, Alkoxy» Aryl» /tralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, üereaptof Alkylthio» Trifl»o???k!-fcbyltfe.io3 Alkylsulfonyl, Sulfonamiö.ot Halogeör öiane ^ariiw·:;"^ Hitro» Amino, Mono- oder Dialkyla;min©g und R01^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und zueammen mit einem anderen Ua oder R0^ Teil einer Cyeloalkylgruppe;
RH Wasserstoff, Alkylt Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und A -ÖOY oder GH2Y, worin bedeuten: Ί -OH, -NH2, Alkylamino, Dialkylaminos Cycloalkylamino, N-Heterocycl.o, Alkoxy, Bensyloxy und OM8 worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall öder Aluminium darstellt,dadurch gekennueiahnetf dass man eine Verbindung der allgemeinen Poroel r»R1—fAr}—0-Z
R"- 63 - .
909 8 30/1 S30827 6τin welcher Ar, R1 und B" die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z Halogen bedeutet, mit einer substituier ten Mercapto-propionsäure der allgemeinen FormelHS — C—C COYRyS R0Lworin ^x und R* die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt. '2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelR'—J-Het3—C-S-C-CtA I- J ι Ir ι■a- R^r0,worin bedeuten$Het iyrrolyl, Ihienyl, Puryl, Thiaeolyl, Ohinolyl, Pyridyl, Phenottiiaey 1, Imiäaeolyl, R* Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy,Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino» Mono- und Dialkylamino; Ra und R ^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, oder zusammen mit einem anderen JU oder R0^ !Ceil einer Cycloalkylgruppe;R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und A -COY oder -CH2Yf worin bedeutet: Y -OH,-SHg, Alkylamino, Oialkylamirio, Cycloalkylamino, N-Heterocycle Alkoxy, Benzyloxy und QH, wobei H ein Alkali- oder- 64 -909830/1*30827 ' toErdalkalimetall oder Aluminium darstellt, dadurch gekennzeichnet, dasa man eine Verbindung der all gemeinen FormelR"I*R»—JjjetJ—C-Zin welcher Het, H' und R" die vorher genannte Bedeutung haben und Z Halogen bedeutet, mit einer substituierten Mercaptopropionsäure der allgemeinen FormelHS—0 G COYt 5in welcher Rp und H0^ die vorstehend genannte Bedeutung haben» umsetzt.3» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel?■ fy>R ·—43lr3—C-S-C- 0—AR" R/3 Holworin bedeuten:Ar Phenyl» Styryl» oder NaphtbyljR1 Waeseratoff, Alkyl,, Alkenyl, Oyoloalkyl, Tribalogenmethyl, Alkanoyl» Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkosy, Alkylthio, Trifluormethyithio, Alkylaulfonyl, Sulfonamido,. Halogen, Cyano, Carboxy, Hitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino;- 65 909830/1S30827 66R λ und R01 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen mit einem anderen Rd oder R0^ Teil einer Cycloalky!gruppe;R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und A -COY oder -CH2Y, worin Y bedeutet -CH, -NH2, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylaraino, N-Heterocyelo, Alkoxy, Benayloxy und OM, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aluminium darstellt,dadurch gekennzeichnet, dasa man eine Verbindung der allgemeinen FormelR»R'—£ArJ—C-SH
R"in welcher Ar, R* und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer subaituierten Halogenpropionsäure der allgemeinen formelOCX —C —C —COY» JR/3 ROLworin R/J und R0^ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, umsetzt.4» Verfahren 2ur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelR» R;, R0,R«—fHe t-4—C-S-O—C—COY
R"- 66 -90 9 830/1$30827 ΌΤworin bedeutenιBet Pyrrolyl, Tbienyl, Furyl, Tbiaeolyl, Chinolyl, Pyridyl , Phenothiaeyl, Xmidasolyl;R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl· Cycloalkyl, Xrihalogenmetbyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino oder Alkylaminoj und IU Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen mit einem anderen R0J. öder R* Tell a einer Cycloälky!gruppe;Rn Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und A -0OT oder CH2Yi worin Y bedeutet «OH« -HHg1 Acylamino, Dialkylamino, Cyoloalkylamino, N-Heterooyolo, Alkoxy, Beneyloxy und OM, worin H ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aluminium bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, der allgemeinen formelR"
tBi—|ae tg—C-SH R"in welcher Ret, R* und R" die vorher genannte Bedeutung haben, mit eitier substituierten Halogenpropioneäure der allgemeinen Formelχ C—C COYt tin welcher R^ und R/j die vorher genannte Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, umaetet.- 67 -909830/1$3082? 6?5. Bin Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelRM 'R5 R^R · —fArI- C-S-C —C —C OY u a » t »worin bedeutentAr Phenyl, Styryl, Naphthyl;R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl» Cycloalkyl, Alkanoyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, Alkylthio, ftrifluormethylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonamide, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, Mono- oder Bialkylarainο;R0^ und R^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, oder eusammen mit einem anderen R0^ oder R/j Teil einer Cyeloalkylgruppe; 'R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl!Y -HH2, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino, N-Piperidino, N-Morpholino, N-Piperazino, N-Homopiperauino, N-fyrrolidino, Alkoxy, Benesyloxy und QH, worin M ein Alkali- pder Erdalkalimetall oder Aluminium bedeutet ,dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Reaktionsstufen vornimmts(1) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelR" RA Rn. R' —pArl—C-S-O—C -COOHU- J ι icR"in welcher Ar, R·, R06, R/3 und R" die vorbergenannte- 68 -909830/1530827 OBedeutung haben, mit einem reaktivem anorganischem Säur©halogenid unter Bildung einer Verbindung der all gemeinen FormelR" RÄ R0, - » »Γ ·X 4R ι—XAr 4—Q-S-O-C -COZin welcher Ar, R1« Rot_, R/j und R" die vorhergenannte Bedeutung haben und Z Halogen darstellt und (2) Umsetzung der aο gebildeten Verbindung mit einer Verbindung der J?orsael HY unter Bildung des gevrünschten Produktes.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelR*—I-Hei4~ö-"S-C—C—COY1^ J 5 9 Ibedeuten;:Pyrrolyl» Th.ianj'1,. Puryl, Thiajsolyl» Chinolyl, c.yl» BienofchiasyJ... ImidaaolylsV'a3ser3to:?f j, ,4.11^?:.^. Alkenyl, Cycloalkyl» Hy-drosyv AIk-T.iXji, Aryl, Arallgl, Mercapto, Alkylthio, Halogen, (Ή an o, Carboxy t Iiltro, Amino» Mono- oder Dialky !amino; i-e. Z^ ^Q.O3crBtwl:% Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl i.&QV 35usauaien mi·* einem anderen R0^ oderS" Vasfierstorf, Alltrü-j öyoloalkyl, Aryl oder Aralkylj 'κ --IiIH0, Α1!ζίΐ6.ΐΒ.1.ϊΐ(>, MaXljy!amino„ Cyoloalky!amino, H-, ϊί-Hoi ;^ao:iinos N«Piperazinot N-Homopipera-»9Ö9830/U30BA* ORHitNAL827 θzino, !!-Pyrrolidino, Alkoxy, Beneyloxy und OM, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aluminium bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dasa man es in einer Kombination von Verfahrensstufen durchführt, indem man(1) eine Verbindung der allgemeinen formelR"
tet^f—C-S-C—0 ■—OOÖHin welcher Het, R', R^, R^ und Rn die vorstehend genannte Bedeutung haben„ mit/ einem reaktivem anorganischen Säurehalogettid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelR" RA Ew R t—Xnelif—C-S-C--C—COZin welcher Het, R% R0^, Rß und R" die vorher genann te Bedeutung haben und Z Halogen bedeutet, umsetzt und (2) anaehliessend mit einer Verbindung der Formel HY unter Bildung der gewünschten Verbindung umaetat.7* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FortaelR ι—f Ar "4—0 -S-O 0worin bedeuten:- 70 - .
909830/1S30827 tyAr Phenyl, Styryl, HaphthyljE* Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl» Cycloalkyl, Trihaiogenme-thyl, Hydroxy, Alkoxyt Aryl» Aralkyl, Aryloxy» Aralk oxy, Mercapto, Alfcylthio, Trifluormethylthio, Halogen,Amino* Mono- oder Dialkylamino; R0^ und Ro Wasserstoff» Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Susannen mit einem anderen R0^ oder R λ Veil einerOyoloalkylgruppe}R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl$ T -OR, -8Hg, Alky!amino, Dialkylamino, Oycloalkylamino,H"-Fiperidino, H-Morpholino, N-Piperaeino, H-Hoeiopipera-Bine oder N-Syrrolidino,dadurch gekennseichnet, daee aan eine Verbindung der allge meinen FormelΒ1—f Ar4—C-3-C—C —0OYin welcher Ar, R', R4^, R/3 , R" und Y die vorher gebannte Bedeutung haben, mit einem Alkali- oder Erdalkali-aluminiumhydrid unter Bildung des gewünschten Produktes umeetst«3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelR ·—pey—C-8-C —C—CH2Yworin bedeuten:Het Pyrrolyl, Thionyl, Puryl, !Thiaaolyl, Chinolyl, Pyri dyl, Phenothiazyl, Imidaeolylj- 71 -909830/1S30827 ^R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthiο, Halogen, Amino, Mono- oder Bialky!aminofR0^ und Ry] Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen mit einem anderen R0C oder Ελ Teil einer Cyöloalky!gruppejRH Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl} Y ~0ä, -SHgt Alkylamino, Cyeloalkylamino» H-Piperidino, N-Morpholine^ R-Piperaeino, N-Homopiperazino oder N-Pyrrolidino,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelRw R f· iR ·—feetl·-Q-S-C-C -COY R-Rin welcher Het, R1, R0^, R/3 » R" und Y die vorher genannte Bedeutung haben, mit einem Alkali- oder Erdalkali-aluminium hydrid unter Bildung des gewünschten Produktes umsetzt.9. Verfahren «ur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen bei 125 bis 175° C in einer unverdünnten Atmosphäre umsetet.10. Verfahren eur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen bei 125 bis,175° C in einer unverdünnten Atmosphäre umsetet.11«. Verfahren «ur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekenmseichnet, dass man die Verbindungen bei 125 bis 175C C in unverdünnter Atmosphäre umsetzt.- 72 - ■
909830/1Ö3011 827 &Λ12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 4* dadurch gekennaeiebnet, dass man die Verbindungen bei 125 bis 175° C in unverdünnter Atmosphäre umseiet.13. Verfahren sur Herstellung dar Verbindungen nach Anspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in flüssigem Ammoniak bei Baumtemperatur umsetat.14. Verfahren ssur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in flüssigem Ammoniak bei Raumtemperatur umseiet.15. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in flüssigem Ammoniak bei Raumtemperatur urasetst.c V@i'fahren zur Heratelluag der Verbindungen nach Anspruch 4» diadurch gekennseichnet, dass man die Verbindungen in flüssiges Ammoniak bei Raumtemperatur umaetzt.Bine Verbindung der allgemeinen FormelR5—-JpAr^--C-S-O-C—COY5 «worin bedeuten:Λ-:· Pfceiaj},, Styryl oder Naph'-{'' Wass-srrat■■>:££* (uiä""-«r der Vorauseeteungi, daaa R ri , ViZ" R" n'Uih*; aVXa gleichseitig Waoserstoff bedeuten* v.'Bi-E; Y-OH nnu /.:? Bh&nyl foedsutew.), Alkyl, Alkenyl,Alkanoyl,, Hydroxy $ AIk-909830/1S30BAt827 Ψ\oxy' (unter der Voraueeetzung, dass R0-, R- und EN nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn R* 4-Me th oxy» Y -CH und Ar Phenyl bedeuten), Aryl, Aral -kyl, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, AlkyIthiο, Irifluormethylthio, Alfcylsulfony1, Sulfonamide, Halogen (unter der Voraussetzung, dass R^, R/j und Rw nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten» wenn R' 4-Chlor» Y -(H und Ar Phenyl bedeuten), Cyano, Carboxy» Nitro (mit der Voraussetzung» dass H^ * R^ und RM nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn R* 2- oder 4-Nitro, Y -QH und Ar Phenyl bedeuten), Amino, (ait der Voraussetzung, dass R0^, Rfi und S" nicht alle gleichseitig Waaeiratoff eind, wenn R' 2-Amino und Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Mono- oder Dialkylamino;und RyS Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R', RMund die restlichen Rm- und R/3 -Gruppen nicht alle/
gleichsseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -CH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl (mit der Voraussetzung, dass R', RM und die restlichen Sat- und R/3 -Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R0^ und Ra eine Methyl- oder eine Äthyl-Gruppe, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Cycloalkyl, Aryl (mit der Voraus setzung, dass R·, R" und die restlichen R0^- und E/j-Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R1x oder R * eine Phenyl-Gruppc» Y -CH mid Ar Phenyl hecieuten), Aralkyl oder zuaammen mit siwera anderen R0, oder R λ Teil eitler Cyeloalkylgruppe?R" Wfisseratof".? (mit der Voraussetssung, dass RcL.* ^/3 » ^f und die π nt lieber. Gruppon nicht alle gleichzeitig V/asserstoi Γ bedeui:öns wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeu-«74 »909830/1S30BAi827 ^Sten); Alkyl (mit der Voraussetzung, dass R0^, R« und die restlichen RB~0ruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten« wenn R* eine Methy!gruppe, Y «-OB und Ar Phenyl bedeutet), Cycloalkyl, Aryl (mit der Voraussetzung, dass R<x» R/3 » R* und die restlichen R"-Gruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten« wenn R" eine Phenyl oder ewei Pheny!gruppen, 7 -OH und Ar Phenyl bedeuten) oder Aralkyl (mit der Voraussetzung* daasJiiRoi» R/5» K* und die restlichen RH-Qruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Rw eine Bensylgruppe» Y -OH und Ar Phenyl bedeuten);-QH, -3IH2* Alkylamino» Bialkylaaino, Cyoloalkylamlno, N-Piperidino» N-Horpholino» N-?iperaisino, H-Homopiperaeino» K-Pyrrolidino, Alkoxy, Bensylozy und OH1 worin H ein Alkali-, Erdalkalimetall oder Aluminium bedeutet.18. Eine Verbindung der allgemeinen formelR« R4 R1-s-c—o —coyR"worin bedeuten:Het Pyrrolyl, Thienyl, furyl, Shiasolyl, Ohinolyl, Pyridyl, Phenothiasyl, ImidasolylfR* Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Halogen, Cyano, Carboxy, Hitrο, Amino oder Alkylamino; R0^ und Ri^ Waoserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen mit einem anderen R0^ oder R/j Teil einer Cyel<>alky!gruppe; '- 75 -, 909830/1 MO827 ^6R" Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl;Y -QH, -HH2, Alkylamitto, Dialkylamino, Cycloalkylamino, H-Piperidino, N-Morpholino, N~Piperaeino, N-Homopiperazino, N-Pyrrolidino, Alkoxy, Beneyloxy und OM, worin H ein Alkali-» Erdalkalimetall oder Aluminium dar stellt.19» Sine Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten:Ar Phenyl, Styryl oder HaphthyIιR* Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R^, R^ und R" nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OB und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Trihalogenmethyl, Alkanoyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, Alkylthio, Irifluormetbylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Halogen, Cyano, Carboxy, Hitro, Amino, Mono- oder SialkylaminbjR0^ und B.β Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass RS R" una die restlichen R01 - und R^ -Gruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen mit einem anderen R0^ oder R/g Teil einer Cycloalky!gruppe} 'R" Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R0/, R* , R» und die restlichen RM-Gruppen nicht alle gleichzeitig-. 76 -909 830/1 SSO827Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten), Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl; Y -OH, -HH2, Alley !amino, Dialkylamino, Cycloalkylamino» N-Piperidino, N-Morpholino» N-Piperazino, H-Homopiperaaino, N-Pyrrolidino» Alkoxy» Bsnsyloxy und QM, worin M ein Alkali«* Erdalkalimetall oder Aluminium bedetatet.20. .Eine Verbindung der allgemeinen Formel H »—Ue tJU-C-S-C- C-CH0Yworin bedeuten:Het ·PyOToIyI8 Shienyl, Furyl, Thiazolyl, Chinolyl, Pyri dyl, Phenothiassyl, laaidasolyljR' Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, illkoxy$ Aryl* Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Halogen, Cyano j, Carboxy, B'iti-o, Amino, Alky !amino ιHn- und ^'Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl ' oder 'susaramen rait einem anderen R0^ oöer R/j Seil eimer Cyeloalkylgrtsppe? 'Hw Wasserstoff» Alkyl, CycloalkarX» Aryl oder Aralkyl;T -OHv -BHg». Alkylsmino» Cjcloalkylamino, N-Pipöridino, ii-'Mor-plioliBo* W-Fipsrassiiao, H-HoröopiperasinOj, N-Pyrro-J.iöiaoj Alkoxy, lenssyloxy unä OM, worin 14 ein Alkali-, 11 ;der Aluminium 'bedeutet.2',. Kins isTblnaung rtach Anspruch 1?» worin Ar. Phenyl, Styryl oe.©χ- N&phthyl' to säeui 1119Q9 8 30/1S30 BAB ORiGSNALR1 Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R0^, Ra und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten) oder Halogen (mit der Voraussetzung, dass R0^, R^ und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R1 4-Ohlor, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten) bedeutet;R0^ und Rλ Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R", R" und die restlichen R0^. und R/$ -Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten) oder Alkyl (mit der Voraussetzung, dass R', Rtt und die restlichen R0^.- und R rf-Gruppen nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R^ oder R* eine Methyl- oder eine Äthyl-Grupp©, Y -OH und Ar Phenyl bedeuten) bedeuten;R" Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R ^ , R-j * R* und die restlichen Rw-Gruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -OH und Ar Phenyl bedeuten) bedeuten;Y -OH bedeutet«22» Eine Verbindung nach Anspruch 18- worin Het Thiazolyl oder Pyridyl,R" 'tfaaserstoff»
R0^ und Rvy Wasserstoff,
R" Wasserstoff undY -OH bedeuten»23» Eina Verbindung nsiöb Anspruch 19» v;ü2»in Ar Phenyl; Ot:;.-·./■'. oder HaphthyX bedeutet,R1 VJaaserstoi'u1 {ai'i der Voraussetzung,. ik\&3 Rc:i , i·^ nnn. E" nicht f.lls g~ sichzsitig WaBseratoff bedeutas, --jr.r- 78 909830/1S30827 T1-CH und Ar Phenyl bedeutet) oder Halogen bedeutet; und Rg Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R', R" und die restlichen R01- und R λ -Gruppen nioht alle gleichseitig Wasseretoff bedeuten, wenn Y -OB und Ar Phenyl bedeuten) oder Alkyl bedeuten;R11 Wasserstoff (mit der Voraussetzung, dass R0^ , R* R1 und die restlichen RM~Gruppen nicht alle gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn Y -GQ und Ar Phenyl bedeuten) undY -OH oder -NH2 bedeuten,24. Eine Verbindung nach Anspruch 20, worin Het Thiazolyl oder Pyridyl bedeuten,R' Wasserstoff;R01 und Ryj Wasserstoff;R" Wasserstoff undV»Y -OB oder -NH2 bedeuten.25. Eine Verbindung nach Anspruch 17, worin Ar Phenyl, R' 2-Chlor, R01, R^ und R" Wasserstoff und Y -GB bedeuten.26. Eine Verbindung nach Anspruch 17* worin Ar Phenyl, R1 2„6~Dichlor, R0^, R^ und Rn Wasserstoff und Y -OH bedeuten.27. Eine Verbindung nach Anspruch 17, worin Ar 1 ^-R°, R01 , R^ und RM Wasserstoff und Y-OH bedeuten.28. Eine Verbindung nach Anspruch 18, worin Het 2-Pyridyls R', R0,, R^ und R" Viasseretoff und Y -OH bedeuten.- 79 - . 909830/103062729. Eine Verbindung nanh Anspruch 18, worin Het 4-Thiaaolyl, Rü, H04J R^ und R" Y/aeseretoff und Y -OH bedeutet«30. Eine Verbindung nach Anspruch 17, worin Ar Styryl, R1, Rot» Rys und K" Wasserstoff und Y -OH bedeutet.31· Eine Verbindung nach Anspruch 19» worin Ar Phenyl, R' 2-Ohlor, R0^ , R^ und Rw Wasserstoff und Y -CE bedeuten.32. Eine Verbindung nach Anspruch 19» worin Ar Phenyl, R* 2,6-Mchlor» R0^» R~ und R" Wasserstoff und Y -OH bedeuten. '33. Sine Verbindimg nach Anspruch 19, worin Ar Phenyl, R', R0^ Rß und R" Waaeerstoff und Y -KH2 bedeuten.34. Eine Verbindung nach Anspruch 19, worin Ar Phenyl, R1 2-ChIor, R0^ t R^ und R" Wasserstoff und Y -IJH2 bedeuten.35. Eine Methode sur Behandlung von Entzündungen bei Patien- ^ ten, dacurch gekennafeiLehnet» dass man 0,5 bia 30 rag/kg proTag oim>r Verbindung: verabreicht, welche die allgemeineRw R,» R/wH1—fAr4—C-S-C—C—A R« R3 R01.hat tmd worin bedetrieit:
Ar Phenyl» St,rryl» Ife;?hthyl|R1 Wfi0B€iretofü, Alkjr*;,, Alkenyl, Cyoloalkyi, Trihalogeniaothrl» Ai::anoyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryl-.. 80 909830/1S^O11 827 *~oxy, Aralkoxy, Mercapto» Alkylthio, Trifluormethyltbio, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Halogen, Cyano, Carboxy, Hitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino; R01 und Ηλ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, oder Zusammen mit einem anderen R0^ - oder Rg Teil einer CyoloalkylgruppesRir Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl und A -OCY oder -CHgY worin bedeuten Y -OH, -HH2, Alkylamino, Eialkylamino, Cycloalkylami.no, N-Piperidino, Sf-Morpholino, H-Piperazino, N-Homopiperazino, N-Pyrrolidino, Alkoxy, Benssyloxy und OM, worin M ein AlkaliiSrdalkalimetall oder Aluminium bedeutet.56. Eine Methode zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten, dadurch gekennzeichnet» dass man 0,9 bis 30 mg/kg pro Tag einer Verbindung verabreicht, die die ellgemeine FormelR · —f Het4—C-S-C-C —A^ worin bedeuten % Biet Pyrrolyl, Thienyl, Puryl,. Thiazolyl, Chinolyl, Pyri-3yl, Phenothiazyl, Imidazolyl; r:e sfaeaerstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy,Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Halogen,Syaiio* Carboxy, jUitro, Amino, Mono- oder Dialkylaminoi H01 and Ηλ Wanaerstoff-· Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl ode:? zusammen mit einem anderen R. ,oder B^ Teil9in<ar Oycloalky!gruppe\ I." «raai!«vatc£f» Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl j und9Q983Q/1&30A -<;0Y oder -CH2Yr v/orin bedeuten Y «OH, -NH2* Alfcylat-iino, Bialkylaraino/ Cyeloallcylanino, N-Piperidino, R-Horpholino, H-Piperazino» Ιϊ-Homopiperazino, H-Pyrrolidino, Alkoxy4 Benzyloxy und OM, worin M ein■ Alteali-Erdalkalimetall oder Aluminium bedeutet.37. Behandlungsmethode gegen EntBÜndungen,bei welcher einem Patienten 0,5 bis 30 ng/kg pro Tag einer Verbindung gsniEös Anspruch 35 verabreicht vdrd, worin bedeuten:Ar Phery), Styryl, FaphthyljR' ■ V'asaerp-fcoff oöei- Kalogen;RÄ t.ntl Si Wasserstoff oder Kiedrigalkyl; R" V'a3eer3toff jY -OH.38. Sine Methode sur Behandlung von Entzündungen, bei welcher einem Patienten 0,5 t:.a 30 mg/kg pro Tag einer Verbindung nach Anspruch ;56 verabreicht werden· worin bedeuten: Het ü'hiszolyl,R1 V'aaserstoffiH0^ ind R/gH" V as £■ erst off;Y -OH.39. 3ine Methode nur Behend?ung von Enteündungen, bei welcher ainec Petiento.i 0,5 l:.s 30 mg/lcg pro Tag einer Verbindung nach Anaj;ruc2 ;>5 verabreicht werden, worin bedeutest Ar Ibetyl, S";fryI1 f'^phthyl?H1 Vaaeerai;o:.'f öler Halogen}vnd Rm Wasserstoff oder Niedrigalkylii -OH oder -JIEg.» 82 -.90 98 30/1S30'1 327 340- Vorführen sur BehandXtmg von Entzündungen, bei weXcher eines- Patienten 0,5 bis 30 rag/kg pro Sag einer Verbindung noch Anspruch 36 verabreicht werden, worin bedeuten? net -?;hiaeolyX, Pyridyl;
Rf Was i3erstof.fiund Ra V?as5seratoff jWagserstoff;-CH oder41. Vorfahren zur Behandlung vors Entzündungen nach Anspruch 35» gekennzeichnet; durch die Verabreichung einer therapeutisch wirkenden Meng© 3-(Z-ChXerbenssylthi0)-propionoäure.A2. Verfahren zur Behandlung von Entzündungen nach Anspruch 35» gekennzeichnet durch ciie Verabreichung einer therapeutisch wirkenden Menge 3-(2$6~BichXorbens;r!thio)-pvQp1 onsäure.43· Verfahren zur Bekämpfwng von Entzündungen ntich i 35* gekennzeichnet durch öle Verabreichung einer terapcratisch wirksamen Menge 3~{1-Haphth5rl!asi'fchyltliio)-'i3r<Jpion-aäure«ο Verfahren ssur Bekämpfung von Entzündungen nach Anapruch 36» gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisch v/irkenden Menge 3-(2-I'yridylmethyXthio)-Propionaäure.45- Ein Verfahren sur BekSrapfung vob Entzündungen nach Anspruch 36f gebannsseiefcnet durch die Verabreichung einer toraietitisch v/irksaeiew Menge 3-(4-iSiia2o3.y3.methyXthio}·- propionsäure.- 83 909830/153082746· Verfahren zur Behandlung von Sntzündungen nach Anspruch 35t gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisoh wirksamen Menge 3~(Cinnamylthiο)~propionsäure.47* Verfahren zur Behandlung von Entzündungen nach Anspruch 35» gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisch wirksamen Menge 3-(Benssyltbio)->-propylamin..43. Verfahren zur Behandlung von Entzündungen nach Anspruch 35» gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisch wirksamen Menge 3-(Benzylthiο)-buttersäure.49» Verfahren zur Behandlung von Entzündungen nach Anspruch 35t gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisch wirksamen Menge 3~(2~lfitr0henzylthio)~>proplonstare»50. Verfahren zur Behandlung vom Entzündungen nach Anspruch 35» gekennseicb.net durch die Verabreichung einer terapeutisch wirksamen Menge 3~(4-Fluorbenzylthiο)-propionsäure .51» Verfahren zur Behandlung von Entzündungen nach Anspruch 35» gekennzeichnet durch die Verabreichung einer terapeutisch wirksamen Menge 3-(Benzylthio)~propanolv52. Bine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der allgemeinen formelR *—fArJ—C-S-O — C-A Rw- 84 -909830/iSi011 827 ίΤworin bedeutenAr ihenyl, Styryl, BaphtbylsR1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cyeloalkyl, Trihalogenmetbyl» Alkanoyl» Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, Alkylthio, Trifluonaethylthio, Alkylaulfonyl, Sulfonamide, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino;E0^ und R^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, cder zusammen mit einem anderen B0^ oder R^ Seil einer CycloalkylgruppejRM Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl undA -COI oder CH^Y, worin Y -OH, -NH9, Alkylamino, Dislkylatdino, Cycloalkylataino, N-Heterocyclo, Alkoxy, Eensyloxy oder OM,bedeutet, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall odor Aluminium darstellt,ssuaaiimen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger-taateiial.53' S:Lne pharmaaeuUsehe 2'uaammensetaung, enthaltend als aktiiestandteil wenigstens eine Verbindung der allgemeinenS:" RäRoc ·R'—=JHet4—C-S-O —C—AE" R^ R0^i/<>rit bedeuten ΐ•:l«t lyrrolylt !!ihieayl, Pviryl, Thiazolyl, Chinolyl, Jyridjrl, Phancbhiajsjrlj, Iniidaaolyl;H1 ^aaseratoif. Alkyl, Alkenyl, Cyeloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Ai^l, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Halogen, Cyano, Oaiboxy, Sitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino;9'0 9 830/ 1&30827 WR0^ und ILg Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder suaatmaen wit einem anderen R0^ oder 8λ Teil einer Cyeloalkyl-Gruppej;E" Wasserstoff, Alk>l, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl;A -COT oder -CH9Y; worin Y 'bedeutet ~0H, -NH5,, Alkylamino, Dialkylataino, Cycloalkylamino, N-H'e-terocyclo, Alkoxy» Benaylosy oder CM, worin M ein Alkali- oder jjlrdalka,! !metall oder Aluminium darstellt, zusammen iait einem pharaaiseutiach verträglichen Trägermaterial.54» Bine pharmazeutisch© ZusaianaeEisetzung nach Anspruch 52, worin bedeuten:
Ai* '.Phenyl, Styryl,· STapUtbyl;R' Wasseratoff oder Halogen?und Rß tfesasraäoff oder liedrigalkyl; R" Wasserstoffι
Y --0H.55· Bin© pharmazeutische Eusammenaetaung nach Anspruch 52„enthaltend als skti* en Bestandteil 3-^""- W prop!56· Eine pharmaaeutiach* SSusamiaensetäsung nach Anspruch 52, enthaltend als aktiven Bestandteil 3-^,6-Diöhlorbenayl ^^-propi ons&ure *57. Eine pharmazeutisch« 'ZuasmaBABetzutog nach Anspruch 52 enthaltend als akti."1 &n Bestandteil S-pionsjäure.- 86 -909830/1SJOBAB ORIQfNAL
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| BR6804971D0 (pt) | 1973-02-08 |
| GB1213049A (en) | 1970-11-18 |
| NL6817392A (de) | 1969-06-24 |
| CH515222A (de) | 1971-11-15 |
| FR1604043A (de) | 1971-06-28 |
| US3558640A (en) | 1971-01-26 |
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