KR870000277B1 - 피록시캄염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피록시캄염의 제조방법
본 발명은 소염활성이 개선된 피록시캄염의 제조방법에 관한 것이다. 이들 염은 피록시캄과 항우울성 독세핀, 기관지 확장성 피르부레롤 또는 이소프로테레놀, 히스타민-H2길항물질인 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)-티아졸 ; 피리독신 또는 다른 비타민 B6복합체(예 : 피리독살 또는 피리독사민) ; 또는 항고혈압성 트리마조신 또는 구조적으로 동족체인 항고혈압성 화합물이 1 : 1의 몰비율로 구성되어 있다. 본 명세서와 다른 곳에서 사용된 일반명은 그리피스(Griffiths)등의 USAN 및 USP약명사전(1961∼1981)에서 인용하였으며, 매릴랜드 록크빌 소재의 유. 에스. 파마코피얼 콘벤션 인코포레이티드(U.S. Pharmacopeialconvention Inc.)에 양도되어 USAN공식명칭으로 발간되고/거나 머크 인덱스(Merck Index) 제10판에 기재되어 있다.
궤양을 포함한 위장자극은 일반적으로 소염제와 다소 관련된 부작용이다. 많은 경우에 있어서, 이러한 소염제의 처리가 필요한 환자는 이들 소염제로 인해 발생되기 쉬운 부작용때문에 이들 소염제의 득을 보지 못한다. 본 발명에 따른 피록시캄과 상기에서 정의한 기타 약제와의 염은 전술한 위장자극 또는 궤양을 방지하거나 완화시키는 바람직한 소염 치료제이다.
기관지 확장성 살부 타몰(알부테롤), 페닐레프린 및 이소프로테레놀(프로프라놀롤은 제외)은 동물에서 인도메타신으로 인한 궤양의 형성을 억제하는 것으로 기술되어 있다.[참조 : Fielding et al., Eur. Surg.Res.9,252(1977) ; Kasuya et al., JaPan J. Pharnmco1.29,670 1979)]. 또 다른 연구에서, 개의 위장기저부의 챔버형 부분에 이소프로테레놀을 투여하면 아스피린으로 인한 조직손상이 경감되거나 방지된다[참조 : McGreevy et al., Surg. Forum. 28,357(1977)]. 기관지 확장성 피르부테롤의 소염제에 대한 효과에 관한 공지의 선행기술은 존재하지 않는다.
항우울성 독세핀은 위액의 항분비활성을 지니며, 사람의 십이지장 궤양을 치료하는데에 있어서 시메티딘만큼 효과적인 것으로 기술되어 있다. [참조Hoff et al..Curr.Med.Res.Oin.Vo1.6 Supplement 9, page 36(1980) ; Scand·J. Gastroent.16,1041(1981)]. 또한, 독세핀은 쥐와 개에서 항궤양 및 항분비활성을 나타내며, 수침(水浸) 구속되어 스트레스 받은 쥐에서 인도메타신, 디클로페나크 및 아스피린에 의한 궤양형성 가능성을 상당히 감소시키는 것으로 기술되어 있다[참조 : Leitold et a1. Arch. Pharmaco1.316(supplement), R50, abstract 199(1981) ; Leitold et al., Advances in Experimental U1cer, Umehara and Ito, editors,ICEU. Tokyo pp.27-36(1982) ; Arzneim-Forsch/Drug Res.34,468(1984)].
종전에는, 위의 자극을 감소시키기 위하여 라니티딘, 시매티딘 및 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아미노]]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올과 같은 히스타민-H2길항(위산의 항분비,항궤양) 화합물을 인도메타신, 퍼록시캄 및 기타의 소염제와 물리적으로 결합시켰다[참조 : 영국 특허원 제2,105,193호 및 제2,105,588호, 및 미합중국 특허 제4,230,717호].
미스테로이드성 소염제로 인한 위의 부작용을 감소시키기 위한 항고혈압제(예 : 트리마조신), 비타민(예 : 피리독신) 또는 온화한(minor) 신경안정제(예 : 디아제팜)의 용도에 관한 공지의 문헌 기록은 전혀 존재하지 않는다.
동시에 출원된 크로우포드(Crawford)등의 미합중국 특허원 제[DPC 6847]호에는 개선된 소염조성물 및 방법에서 피록시캄(또는 그의 약제학적으로 허용되는 염)과 독세핀, 트리마조신, 피리독신 또는 피르부테롤(또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염)과의 조합이 기술되어 있다. 동시에 출원된 라마티나(La Mattina)의 미합중국 특허원 제[DPC 682]호에는 피록시캄과 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴) 리아졸과의 조합이 기술되어 있다.
본 발명은 상기에서 정의된 바와같은 개선된 소염성 피록시캄염에 관한 것이며, 또한, 상기 피록시캄염중의 하나를 소염작용에 유효한 양 처리함을 특징으로 하는 개선된 염증 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 염중의 소염성분인 피록시캄은 공지되어 있다[참조예 : The Merck Index 10th Ed., 1983,monograph no. 7378 ; Physicians' Desk Reference(PDR), 38th Ed., pp 1556~1557(1984)]. 피록시캄의 에탄올 아민염은 미합궁국 특허 제4,434,164호에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 염중의 다른 성분도 역시 공지의 화합물이다. 독세핀은 그의 염산염의 형태로 시판되는 항우울제이다[참제 : The Merck Index 10th Ed., monograph no.3434 ; PDR 38th Ed., pp 1688∼1689]. 이소프로테레놀은 공지의 기관지 확장제 이다[참조 : The Merck Index l0th Ed., monograph no.5065 ; PDR38th Ed., pp 7l5∼718]. 피르부테롤은 그의 이염산염 및 보노아세트산염의 형태로 시판되는 기관지 확장제이다[참조 : The Merck Index 10th Ed., monograph no.7364]. 이의 초기 합성 방법 및 기관지 확장제로서의 용도는 미합중국 특허 제3,700,681호 ; 제13,763,173호 ; 제3,772,314호 및 제3,786,160호에 기술되어 있다. 일반적으로 개선된 다른 합성방법은 미합중국 특허 제3,948,919호 ; 제14,01l,231호 및 제4,031,108호 ; 룩셈부르크 특허 제79564호 및 유럽 특허원 제58069호, 제58070호, 제58071호 및 제58072호에 기술되어 있다. 더욱 최근에는 피르부테롤이 울현성 심부전증의 치료에 유응한 것으로밝혀졌다.[참조 : 미합중국 특허제4,175,128호].트리마조신[참조 : The Merck Index l0th Ed., monoragh no.9506]은 시판되고 있거나, 염산염의 형태로 세계적으로 시판예정인 항고혈압제이다. 이는 구조적으로 프라조신과 동족체이다. 피리독신은 비타민 B6복합체의 하나로서 그의 염산염의 형태로 시판된다[참조 : The Merck l0th Ed., monograph no.7882].
본 발명에 따른 개선된 염의 개선된 소염제로서의 임상적 가치는 적절한 동물 연구로 확인된다. 대표적으로, 표준 카라게닌 유도된 쥐의 발 부종 시험[참조 : C.A.Winter et a1.,Proc.Soc.Exp.Biol.111, p544(1962)]으로 소염활성을 측정한다. 이 시험에서는 족저하(subplanatar)에 카라게닌을 주사한 알비노 숫쥐(체중이 보통 150 내지 190g인 것)의 뒷발에서 부종형성의 억제를 조사하여 소염활성을 측정한다. 약제를 경구 투여한 지 1시간 후에 카라게닌을 1% 수성 현탁액(0.05ml)으로서 주사한다. 주사한 발의 처음 체적과 3시간후의 체적을 측정함으로써 카라게닌을 주사한지 3시간후에 부종형성을 평가한다. 카라게닌을 주사한지 3시간후의 체적의 증가를 개별적인 반응으로 간주한다. 약제처리한 동물그룹(6마리의 쥐/그룹)과 대조그룹(즉, 부형제만을 투여받은 동물그룹)간의 반응이 100mg/kg의 아세틸 살리실산 또는 33mg/kg의 페닐부타존과 같은 표준 화합물을 경구투여하여 수득한 결과와 비교하여 중대한 차이가 있는 것으로 고려되면 화합물은 활성이라고 간주한다. 본 발명에 따른 염의 소염활성은 일반적으로 각 염의 피록시캄 함량과 일치한다.
본 발명에 따른 염의 변형 관절염에 대한 임상적 활성은 쥐에서 보조제-유도된 관절염에 대한 이들 염의 효능을 측정하여 확인한다. 이 시험에서, 언급한 관절염은 전형적으로 체중이 250 내지 270g인 성숙한 비스타-루이스 숫쥐(Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y.)에게 광유 0.lm1중에 현탁시킨 마이코박테륨 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)(Difco Laboratories, Lot # 0640-33)lmg을 족저하에 1회 주사하여 유도된다[참조 : Walz et al., Proc. Soc. Exptl, Biol, Med.,136 ; 907∼910,1971] 각 그룹에 7마리의 쥐를 사용한다. 염은 경우에 따라 묽은 염산 또는 수산화 나트륨으로 중화시켜 수득한, pH가 거의 중성인 물중에서 경구 투여하는 것이 보통이다. 보조제를 주사하기 1일전부터 관절염이 유도된지 16일후까지 계속해서 각 약제를 18게이지 바늘의 무딘 끝을 삽입하여 체중 1kg당 10m1의 용량으로 투여한다. 보조제를 구사한 날에 뒷발의 처음 체적(Vi)을 측정하고, 보조제를 주사한지 4일째 되는 날에 주사한 발의 체적의 증가(Vf-Vi)를 측정한다. 이를 일차반응 또는 장해로 간주한다. 보조제를 주사한지 16일 후에 반대편의 주사하지 않은 뒷발에서 측정한 체적의 증가(Vf-Vi)를 이차 반응 또는 장해로 간주한다. 실험을 시작할때에 쥐의 체중을 측정하고, 질병이 유도된지 4일 및 16일 후에 체중을 측정한다. 부종의 억제%는 하기식에 따라 계산한다.
Figure kpo00001
이들 시험에서 염의 활성은 일반적으로 함유된 피록시캄의 활성과 적어도 동일하다.
본 발명에 따른 염의 개선된 특성은 주로 위 자극의 유발 가능성을 경감시키는 것이며, 이는 쥐에서의 시험으로 입증된다. 염은 일반적으로 각 염증의 계산된 피록시캄 함량을 기준으로하여 100mg/kg 몰당량의 피록시캄을 제공하는 양으로 쥐에게 투여한다. 이와같이 상당한 량의 피록시캄 및 그의 약제학적으로 허용되는 비약제용 염은 상당한 수준의 위 장해를 유발시킨다. 일반적으로 체중이 140내지 160g인 CD종(Sprague-Dawley)의 "특이 병원균이 없는'' 성숙한 숫쥐(Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y.)를 약 1주일 동안 순화시킨 다음, 이들 쥐의 체중이 200 내지 225g이 되었을 때에 시험한다. 쥐를 16시간동안 단식시킨 다음, 무작위로 추출하여 평균 체중이 표준화된 7 내지 20마리로 이루어지는 그룹을 만든다. 0.1% 수성 메틸셀룰-로오즈 2m1중에 용해시키거나 현탁시킨 약 100mg/kg의 피록시캄에 해당하는 용량의 염을 동물에게 1회 경구투여하여 위궤양을 유도한다. 6.5 시간 후, 동물의 경부를 탈구시켜 회생시킨 다음, 시체를 해부한다. 위를 외과적으로 분리시킨 다음, 보다 큰 곡률로 절개하고, 냉수로 헹군다. 각 위의 선형손상 및 작은 반점형 손상을 각각 기록한다. 손상의 총수를 기록한다. 각 그룹의 쥐로부터 수득한 데이타를 분석하고, 유리산 형태 또는 약제학적으로 허용되는 비약제용 염으로서의 대조물 자체와 비교한다. 동일한 피록시캄 함량을 기준으로 하여, 본 발명의 염은 상기의 피록시캄 자체에 비하여 저하된 수준의 위 손상을 나타낸다. 예를들어, 120mg/kg의 에탄올 아민염을 투여받은 20마리의 대조그룹은 쥐의 위 하나 당 평균 9.0±1.0의 손상을 나타내고, 200mg/kg의 피록시캄의 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)-티아졸염을 투여받은 20마리의 제2그룹은 쥐의 위 하나당 단지 2.5±0.7의 손상을 나타낸다.
본 발명은 쉽게 수행된다. 피록시캄은 0.1 내지 1mg의 피록시캄/kg/일의 용량으로 투여한다. 제2의 약제는 동몰량으로 존재한다. 따라서, 0.1 내지 1mg의 피록시캄에 대하여 각각의 분자량 비율에 따라 0.084 내지 0.84mg의 독세핀, 0.073 내지 0.73mg의 피르부테롤, 0.064 내지 0.64mg의 이소프로테레놀, 0.067 내지 0.67mg의 2-구아니디 노-4-(2-메릴-4-이미다졸릴)-티아졸, 0.131 내지 1.31mg의 트리마조신 또는 0.048 내지 0.48mg의 피리독신이 존재한다.
바람직하게 경구투여하는 데에 있어서, 염의 바람직한 양은 일반적으로 성인 환자 1인당 1일 5 내지 50mg의 유리 피록시캄이며, 제2약제의 몰당량은 하기와 같다 :
1일 4.2 내지 42mg의 독세핀 ;
1일 3.62 내지 36.2mg의 피르부테롤 ;
1일 3.19 내지 31.9mg의 이소프로테레놀 ;
1일 3.35 내지 3.35mg의 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)-티아졸 ;
1일 6.57 내지 65.7mg의 트리마조신 ; 또는 1일 2.55 내지 25.5mg의 피리독신. .
제2약제의 양은 일반적으로 피록시캄으로 인하여 환자에게서 유발되기 쉬운 위장의 부작용을 억제하기에 충분하다.
본 발명의 염은 단독으로 투여하거나, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여한다. 경구투여용으로 적절한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충진제를 포함하며, 이들로써 정세, 분제, 캡슐제 등과 같은 제형을 형성한다. 이들 약제학적 조성물은 경우에 따라, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 성분을 추가로 함유할 수 있다. 따라서 각종 부형제(예 : 나트륨 시트레이트)를 각종 붕해제(예 : 전분, 알긴산 및 특정한 복합 규산염) 및 결합제(예 : 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 함유하는 정제를 경구 투여에 사용한다. 또한, 윤활제(예 : 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석)를 정체형성에 종종 사용한다. 또한, 유사한 형태의 고체 조성물은 연질 및 경질의 충진된 젤라틴 캡슐속에 충진제로서 사용할 수도 있다. 바람직한 물질로는 락토오즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명은 하기 실시예로써 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
피록시캄의 독세핀과의 1 : 1염
질소하에서, 피록시캄(1.669,0.005몰)을 60ml의 메탄올중에 부분적으로 용해 시킨다. 메탄올 40ml중의 독세핀(1.409,0.005몰)을 가하면, 1분 이내에 청정한 용액이 생성된다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 진공중에서 증발 건조시키고, 이를 포트(pot)에서 분리시킨 다음, 진공중에 45℃에서 건조시키면, 2.58g의 표제 생성물이 자유 유동성 황색분말로서 수득된다.
융점 : 115 내지 117℃
IR분석 (KBr) : 2.93미크론에서 아미드 NH피이크 ;
3.3미크론에서 N+H피이크(피록시캄과 독세핀 물리적 혼합물중에서 존재하지 않음) ; 6.05미크론에서 아미드 카보닐 ; 7.55 및 8.55미크론에서 SO2.
Figure kpo00002
[실시예 2]
피록시캄의 피리독신과의 1 : 1염
피리독신(0.846g,0.005몰)을 100ml의 메탄올 중에 용해시킨다. 피록시캄(1.66g,0.005몰)을 100ml의 메틸렌클로라이드중에 용해시킨 다음, 피리독신 용액을 가한다. 생성된 용액을 진공 증발시킨 다음, 오산화인상에서 건조시키고, 병에 담으면, 2.15g의 표제 생성물이 수득된다.
융점 : 178℃(분해)
IR분석(KBr)스펙트럼은 비교적 예민한 피이크를 나타내며, 피리독신과 피록시캄의 1 : 1물리적 혼합물과 상이하다.
Figure kpo00003
[실시예 3]
피록시캄의 2←구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)-티아졸과의 1 : 1염
피록시캄(0.994g,0.003몰)을 20m1의 메탄올중에 현탁시킨다. 메탄올 25ml중의 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)-티아졸(0.667g,0.003몰)을 가한 다음, 헌탁액을 75분 동안 교반하여 혼합물이 가시적으로 변화하지 않고 슬러리로서 남아 있도록 한다. 혼합물을 환류온도까지 10분 동안 가열하면, 2분 이내에 청정한 용액이 생성된다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과로 정제하고(120mg의 백색 고체를 제거한다), 모액을 진공중에서 증발건조시킨 다음, 플라스크에서 분리시키고, 이어서 고진공하에 45℃에서 건조시키면, 1.30g의 표제 생성물이 자유 유동성 분말로서 수득된다.
융점 : 182℃(분해)
IR분석(KBr) : 2.90-4.3미크론의 영역에서 넓은 밴드(다중 NH+H2O) ; 5.87미크론에서 아미드 카보닐 ; 7.52 및 8.55미크론에서 SO2.
Figure kpo00004
[실시예 4]
피록시캄의 피트부테롤과의 1 : 1염 .
질소하에서, 메탄올 25ml중의 피르부테롤(2.35g,0.0096몰)의 청정한 용액을 메탄을 50ml중의 피록시캄(3.17g,0.0096몰) 슬러리에 가하면, 거의 맑은 용액이 형성되는데, 이를 20분 동안 교반한 후, 여과로 정제하고, 진공중에서 증발건조시킨다음 이를 플라스크에서 분리시키고, 이어서 고진공하에 오산화인 상의 데시케이터(dessicator)중에서 20시간 동안 건조시키면, 5.52g의 표제생성물이 수득된다.
융점 : 98℃(분해 )
이 물질중 소량의 분획을 고진공하에 58℃에서 16시간 동안 건조시키면, 이 물질의 융점은 122℃(분해)이다.
Figure kpo00005
상기의 물질(5.20g)을 고진공하에 73°에서 66시간 동안 건조시켜 중량이 4.90g으로 되도록 한다.
IR분석(KBr) : 2.75-4.2미크론의 영역에서 폭넓은 피이크(NH2 +) ; 6.12미크론(아미드 카보닐) ; 7.58 및 8.55미크론(SO2)·
Figure kpo00006
플라스크중의 잔류물을 5ml의 에틸아세테이트로 슬러리화한 다음, 여과하고, 고진공하에 73℃에서 66시간 동안 건조시키면, 생성물(0.27g)이 추가로 더 수득된다.
각 경우에 있어서, 생성물은 다루기 쉬운 자유 유동성 분말이다.
[실시예 5]
피록시캄의 이소프로테레놀과의 1 : 1염
질소하에서, 피록시캄(3.86g,0.0116몰)을 50ml의 메탄올중에 슬러리화 한다. 이소프로테레놀(2.46g,0.0116몰)을 100ml의 메탄올 중에 부분적으로 용해시킨 다음, 이 슬러리를 피록시캄 슬러리에 가한다. 20분 동안 교반시긴 후, 생성된 맑은 용액을 증발 건조시키고, 이를 플라스크에서 분리시킨 다음, 고진공하에서 66시간 동안 건조시키면,6.20g의 표제 생성물이 다루기 쉬운 자유 유동성 분말로서 수득된다.
융점 : 108℃(분해).
IR분석(KBr) : 2.78-4.3미크론의 영역에서 폭넓은 피이크(NH 및 H2O) ; 6.15미크론(아미드 카보닐) ; 7.55 및 8.57미크론(SO2)
Figure kpo00007
[실시예 6]
피록시캄의 트리마조신과의 1 : 1염
트리마조신(유리염기 ; 4.70g,0.01몰)을 200ml의 메탄올중에 현탁시킨 다음, 메탄올 100ml중의 피록시캄(3.31g,0.01몰) 현탁액에 가한다. 교반시키면, 색깔이 연한 황색으로 연하고, 부분적으로 용해된다. 1시간후, 후자를 교반하면서 30분 동안 65℃까지 가온한다. 생성된 맑은 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과로 정세하여 미량의 불용성 물질을 제거하고, 이어서 진공중에서 증발시켜 고체를 수득한 다음, 60℃의 온도하에 오산화인 상에서 생성물을 건조시키면, 융점이 126 내지 164℃인 표제 생성물 6.84g(89%)이 수득된다.
Figure kpo00008
[제조예 1]
독세핀의 제조
독세핀 하이드로콜로라이드(10g,0.032몰)를 50ml의 물에 용해시킨다. 물 25ml중에 현탁된 중탄산나트륨(3.2g,0.038몰)을 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 50ml의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 혼합한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시키면, 독세핀이 오일로서 수득된다(8.33g).
[제조예 2]
피트부레롤의 제조
질소하에서, 피르부테롤 디하이드로클로라이드(3.0g,0.0096몰)를 10ml의 메탄올중에 용해 시킨다. 메탄올 30ml중의 수산화칼륨(85%,1.3g,0.0197몰)을 10분동안에 걸쳐 적가한다. 30분 동안 교반한 후, 침전된 염화칼륨(1.25g)을 여과로 제거하고, 모액을 증발시켜 2.56g의 백색포말을 수득한다. 후자를 아세톤 : 메탄올(1 : 1)20ml중에 용해시킨 다음, 18시간 동안 정치시킨다. 여과하여 염화칼륨(0.09g)을 추가로 더 회수하고, 모액을 진공증발시킨 다음, 고진공하에서 건조시키면, 2.35g의 표제 생성물이 수득된다.
[제조예 3]
이소프로테레놀의 제조
상기의 제조방법에 따라, 이소프로테레놀 하이드로클로라이드를 표제 생성물로 전환시킨다(2.46g).
[제조예 4]
2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)티아졸 디하이드로브로마이드의 제조
방법A
2-메틸 2-메틸-4-아세틸이미다졸(4.00g,0.0322몰 ; 미합중국 특허 제4,374,843호)을 48%브롬화수소(40ml,0.351몰)중에 용해시키면, 온도가 33℃로 상승한다. 용액을 50℃로 가열한다. 48% 브롬화수소 5ml중의 브롬(1.65ml, 5.15g,0.0322몰)을 l7분동안에 걸쳐 적가하는데, 이때, 필요하다면 외부에서 열을 가하여 상기의 온도를 유지시킨다. 교반된 반응혼합물을 65℃까지 1.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 증발시켜 크림색의 슬러리를 수득한다. 혼합물을 20ml의 물로 2회 처리한다(고체가 용해되어, 매회 진한 슬러리로 된다). 중간체인 2-메틸-4-(브로모아세틸)-아미다졸을 더 분리시키지 않고, 무수 에탄올을(29.2ml)가한 다음, N-아미디노티오우레아(3.8lg,0.0322몰)를 가하고, 슬러리를 환류온도까지 가열한다·생성된 용액을 2시간 동안 환류시킨다(이 동안 표제 생성물의 결정이 다량 침전된다). 슬러리를 용적이 반으로 될때까지 증류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 소량의 에탄올로 세척하면서 여과하여 표제 생성물을 회수하고, 이를 진공중에 35℃에서 건조시킨다. 수득량 10.12g(두 화학단계에 걸쳐 수율이 79%) ; 박층 크로마토그라피에 의해 균일한 것으로 확인됨 Rf=0.75(19 : 1 에탄올, : 진한 암모니아) ; 융점 300℃(분해).
Figure kpo00009
방법 B
방법 A를 따르되, 처음에 48% 브롬화수소 대신에 3.67ml (0.0322몰)의 48%브롬화수소와 4ml의 아세트산을 사용하고, 48% 브롬화수소 대신에 아세트산 4ml중의 브롬(1.65ml)을 사용하여 2-메틸-4-아세틸이미다졸(4.00g,0.0322몰)을 브롬화한다. 1.5시간의 가열시간이 끝나갈때(냉각, 증발 및 처리단계를 수행하지 않고), N-아미디노티오우레아(3.8lg)를 가한다. 반응은 67 내지 77℃에서 부터 발열한다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열한다(이 동안, 표제 생성물이 다량 침전되기 시작한다). 표제 생성물을 방법 A에서와 같이 회수하면, 방법 A에서의 생성물과 동일한 생성물 9.34g(두 화학단계에 걸쳐 수율이 73%)이 수득된다.
방법 C
2-메틸--4-아세틸이미다졸(7.36g,0.059몰)을 48% 브롬화수소(16.9ml)에 가하여 맑은 황색 용액을 형성시킨다. 48% 브롬화수소(3.3ml)중의 브롬(3.0ml 0.059몰)을 적가하면서, 반응물을 45℃로 가온한다. 첨가하고 가열하는 동안, 일시적으로 침전물이 나타난다. 45℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 30℃로 냉각시키고, 22ml의 무수에탄올로 희석한 다음, N←아미디노티오우레아(7.0g)를 가한다. 생성된 슬러리가 거의 맑아지면서 고체가 형성되기 시작하는데, 이 고체를 주걱(Spatula)으로 부순다. 생성된 이동성 슬러리를 55℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 10℃로 냉각시키고, 이어서 5ml의 무수에탄올로 2회 세척하면서 여과하여 표제 생성물을 회수하면, 방법 A의 표제생성물과 동일한 생성물 20.3g(86%)이 수득된다.
[제조예 5]
2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴) 리아졸(유리염기)의 제조
2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸릴) 티아졸 디하이드로브로마이드(l3.4g)를 66.9ml의 물과 함께 교반한 다음, 은도를 22 내지 24℃로 유지시키면서 22.6m1의 3N 수산화나트륨을 사용하여 2시간 동안에 걸쳐 pH를 안정치인 10.0으로 서서히 조절한다. 물로 세척하면서 흡인 여과하여 표제 생성물을 회수하고, 이를 고무 댐(dam)하에서 단단한 케이크로서 수득하여 28m1의 아세톤중에서 2시간동안 재펄프화한 다음, 재여과하고, 이어서 12ml의 아세톤으로 세척한 다음, 진공중에 40℃에서 건조시키면, 약 15%의 물을 함유한 결정성 표제 생성물 8.66g이 수득된다.
무수성 유리염기는 4.04g의 함수케이크(아세톤으로 재펄프화하는 단계를 생략하고 전술한 바와 같이 제조함, 건조상태를 기준으로 하여 1.60g의 유리염기를 함유하는 것으로 평가됨)를 80ml의 환류 아세톤중에 용해시킨 다음, 용액을 0.16g의 활성 탄소로 처리하고, 이어서 고온 여과한 다음, 여액을 15ml로 농축시키고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세톤으로 세척하면서 여과하고, 케이크를 진공중에 40℃에서 건조시켜1.57g을 수득함으로써 함수케이크로부터 제조한다.

Claims (6)

  1. 독세핀과 피록시캄을 반응불활성 용매 중에서 1 : 1 몰비율로 접촉시킴을 특징으르 하는 피록시캄의 독세핀과의 1 : 1염의 제조방법.
  2. 피리독신과 피록시캄을 반응 불활성 용매중에서 1 : 1 몰비율로 접촉시킴을 특징으로 하는 피록시캄의 피리독신과의 1 : 1염의 제조방법.
  3. 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-아미다졸릴)-티아졸과 피록시캄을 반응불활성 용매중에서 1 : 1몰비율로 접촉시킴을 특징으로하는 피록시캄의 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-아미다졸릴)-티아졸과의 1 : 1염의 제조방법.
  4. 피르부테롤과 피록시캄을 반응불활성 용매중에서 1 : 1 몰비율로 접촉시킴을 특징으로 하는 피록시캄의 피르부테롤과의 1 : 1염의 제조방법.
  5. 이소프로테레놀과 피록시캄을 반응불활성 용매중에서 1 : 1 몰비율로 접촉시킴을 특징으로하는 피록시캄의 이소프로테레놀과의 1 : 1염의 제조방법.
  6. 트리마조신과 피록시캄을 반응불활성 용매중에서 1 : 1 몰비율로 접촉시킴을 특징으로 하는 피록시캄의 트리마조신과의 1 : 1염의 제조방법.
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