CN85107498A - 制备已改进的抗炎药炎痛喜康盐类的方法(piroxicam) - Google Patents

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Abstract

已改进的炎痛喜康(piroxicam)盐类抗炎药的制备方法。这些盐类含有抗忧郁药多虑平(doxepin)，支气管扩张药吡丁醇(pirbuterol)或异丙肾上腺素(isopoterenol)，H2-拮抗药抑制剂2-基-4-(2-甲基-4-咪唑基)-噻唑，吡素-一种复合维生素B6，或抗高血压的屈米松森(trimazosin)。

Description

本发明涉及改进了的，用来治疗炎症的炎痛喜康盐类抗炎药的制备方法。这些盐类由炎痛喜康和以下物质以1∶1克分子的比例组成：抗忧郁药多虑平，支气管扩张药吡丁醇或异丙肾上腺素，组胺-H2对抗剂2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑），吡哆醇或吡哆胺（Pyridoxamine），和抗高血压的屈米松森或与抗血压药的化学结构相关的化合物。这里和在别处引用的普通药名是来自“美国外来药物名词委员会”（USAN）和“美国药物药名字典”（the USP Dictionary of Drug Names），1961-1981，格里菲思（Griffiths）等人，美国药物公约有限公司出版（U.S.Pharmacopeial Convention Inc.）。罗克盛尔（Rockville）Md.，1984年被委派并出版了正式的USAN药名，和/或在默克索引第10版中。
胃肠的刺激（包括十二指肠溃疡），是与用抗炎药有关的，不同程度的一种普遍的付作用。在许多病例中，成人所需要的象抗炎药物的治疗由于它们对上述付作用的易感性而不能够从治疗中得到裨益。此文所述的炎痛喜康盐和上述其他已定名的药，在抗炎治疗较满意的同时，预防或改善上述的胃肠刺激或十二指肠的溃疡。
支子管扩张药舒喘灵（salbutamol）（albuterol），新福林和异丙肾上腺素（但不是心得安propranolo）已被报道能阻止在动物体内消炎痛引起的十二肠溃疡形成〔菲尔丁等人（Fidlding），欧洲外科学研究（Eur.Surg.Res.）9，252（1977）;Kasuya等人，东京药理学杂志（Japan    J.Pharmacol）29，670（1979）〕。在另一项研究中，异丙肾上腺素的服法是将药送至一只狗切开并缝合好的腔的底部，减少或阻止阿斯匹林引起的组织损伤〔麦格里维（Mcgreevy）等人，外科论坛（Surg.Forum）28，375（1977）〕。在以前的报道中还从沒有过有关支气管扩张药吡丁醇在抗炎药上的效应。
抗忧郁药多虑平也已被报道有抗胃分泌的活动，并且在治疗人的十二指肠溃疡中象甲氰咪胍（cimetidine）一样有效〔霍福（Hoff）等人，医药研究期刊第6卷（Curr.Med.Res.Opin.Vol.6），增刊9，36页（1980）;斯堪的纳维胃肠病学杂志（Scand    J.Gastroent）16，1041（1981）〕。多虑平在兔子和狗体内显示出抗溃疡和抑制分泌的活动也已被报道，它有效地减低了消炎痛，双氯灭酸（dielofence）和阿斯匹林在兔子水浸湿应激反应中所造成的潜在的溃疡〔利托德（Lietold）等人，药理学文献（Arch    Pharmacol）316（增刊），R50，摘要199（1981）;利托德等人，溃疡实验进展（Abvances    in    Experimental    Ulcer），Umehara和Ito，编者，ICEU，东京27-36页（1982）;药物研究（Arzneim-Forsch/Drug.Res，34，468（1984）〕。
组胺-H2抗剂（抗胃酸分泌，抗溃疡），比如呋喃硝胺（ranitidine），甲氰咪胍和1-甲基-5-｛〔3-（3（1-哌啶甲基）苯甲基〕丙基氨〕｝-1-氢-1·2·4-三唑-3-甲醇已经先与消炎痛，炎痛喜康和其他的抗炎药在体内结合以减少对胃的刺激。例如，参看英国专利申请书2，105，193和2，105，588;拉夫丽丝（Lovelace），美国专利4，230，717。
还沒有文献报道有关抗高血压药在减低由非抗炎药引起的胃的付作用中的效用。比如屈米松森，或维生素诸如吡哆醇类的或一种弱安定药安定。
由克雷夫福特（Crawford）等人共同提出的美国专利系列申请书NO.〔DPC（6847）〕描述了炎痛喜康（或一种药物可用盐）同多虑平，屈米松森，吡哆醇或吡丁醇（或它们的药物可用盐）的任何一种在已改进了的抗炎成份和方法上的化合。由拉马蒂纳（Lamattina）共同提出的美国专利系列申请书NO.〔DPC6826〕描述的一种炎痛喜康盐同2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑的化合。
此发明是有关上述已定名了的，改进了的抗炎药炎痛喜康盐类和一种改进了的、治疗炎症的方法，这种治疗方法要用一定量的上述之一种炎痛喜康盐类。
我们已经知道此发明中抗炎药的成份-炎痛喜康。例如，1983年第10版的默克索引包括一张关于炎痛喜康的图表（NO.7378），医师工作参考手册（PDR），第38版，1556-1557页（1984）。炎痛喜康的氨基乙醇盐在美国专利4，434，164已被公布。
此发明中的抗炎盐的其他成份也是我们已经知道的化合物。多虑平是一种抗忧郁药，以其盐酸的形式出售（默克索引第10版，图表NO.3434;医师工作参考手册第38版，1688-1689页）。异丙肾上腺素是一种已知的支气扩张药（默克索引第10版，图表NO.5065;医师工作参考手册第38版，715-718页。吡丁醇是一种以其二氢氯化物盐和单乙酸盐的形式出售的支气管扩张药。（参看默克索引第10版，图表NO.7364。它作为一种支气管扩张药早期的合成和实用被公布在美国专利3，700，681;3，763，173;3，772，314和3，786，160。一般的已改进的合成和可供选择的方法创立于美国专利3，948，919;4，001，231和4，031，108;卢森堡专利79564;和欧洲专利申请书58069，58070，58071和58972。最近，也已经发现吡丁醇在治疗充血性心力衰竭的效用（美国专利4，175，128）。屈米松森（默克索引第10版，图表NO.9506）是一种抗高血压药，已经或即将以其盐酸盐的形式在世界范围内出售。它的结构式与
Figure 85107498_IMG1
唑嗪（Prazosin）较接近。吡哆醇则以盐酸盐的形式出售。这种盐酸盐象复合维生素B6中的其中之一种一样（参看默克索引第10版，图表NO.7882）。
本篇呈现的已改进的盐，作为改进了的抗炎药的临床价值，由适当的动物研究中反映出来。具有代表性的抗炎活动在标准的角叉菜胶诱发的兔子脚水肿试验中被确定〔C.A温特（Winter）等人，生物科学实验会报（Proc.Soc.Exp.Biol.）111，544页（1962）〕。在这项试验中，抗炎活动取决于在给雄的患白化病的兔子（一般重150-190g）的跖底部注射角叉菜胶时引起反应，阻止该兔的后爪水肿形成。口服药1小时后，注射1%的角叉菜胶水悬液（0.05ml）。在注射角叉菜胶后估计水肿形成要3个小时，也在3小时时测量一下注射过的爪体积。在注射角又菜胶3小时后体积增加形成个体反应。如果在药物处理过的动物（每组6只兔子）和对昭组（即动物单独接受赋形剂）之间的反应，我们认为由标准的化合物和阿斯匹林100mg/Kg或保泰松33mg/kg（均口服）所提供的实验比较结果是有意义的话，那么这些化合物将被认为是有活力的。在此呈献的盐类的抗炎活动一般与每一个个别盐的炎痛喜康含量始终是成正比的。
这些盐有预防患风湿性关节炎的临床活动，这可以从它们能预防辅助诱发兔关节炎的效能上表现出来。在这项试验中，辅助关节典型地被诱发出来，在每只重250-270g的成年威斯塔-刘易斯（Wistar-Lewis）雄兔（查尔斯·瑞瓦Charles    River杂交实验室，金斯敦，纽约）一只脚跖上注射1mg在0.1ml矿物油中混悬的乳酸分枝杆菌（狄福克Difco实验室，Lot＃0640-33），这就象由沃尔兹（Walz）等人所描述的那样（生物医学科学实验会报Droc.Soc.Exptl.Biol.Med.136：907-910，1971）。每一组实验用7只兔子。上述盐通常在PH近中性的水溶液中让兔子口服，如有必要可用稀盐酸（HCl）或稀氢氧化钠（NaOH）中和溶液至中性。通常用一只粗短的、18号针头插管给药，药量为10ml/kg体重。在诱发兔关节炎损害后，连续注辐射药直到16天，在这以前，从开始的第1天起，每一剂药都要给大剂量。在辅药注射的当天测量动物的初始后爪体积（Vi），接着在辅药注射的第4天便可确定在注射过程的爪上所造成的肿块（Vf-Vi）。这可被认为是初期的反应或损害，测量肿块（Vf-Vi）16天后，在辅药注射对侧的，即沒有注射过药物的后爪构成了次级的反应或损害。在开始试验时要称量兔子的体重，诱发动物患病后，在4天和16天时也要称重一次。抑制动物脚水肿的百分率按如下公式计算：
抑制水肿率＝1-〔 (Vf给药组-Vi给药组)/(Vf对照组-Vi对照组) 〕×100
在这些试验中，盐的活动力至少相当于其所包含的炎痛喜康。
在此申请的盐的已改进的性质在治愈恢复胃刺激方面占居首位，这由在兔体内进行的试验再一次得到了说明。给兔服用的盐量通常是在一个水平上，在计算过每一种盐炎痛喜康含量的基础上，所服用的盐将提供相当于100mg/kg容积克分子的炎痛喜康。在这个高水平上，炎痛喜康和它的非药用的，药用的盐将导致出一个胃损害的有意义的标准。重要处于140-160g的，典型的CD株（Sprague-Dawlev）“特殊游离病原体”的成年雄兔从查尔斯·瑞瓦杂交实验室获得（金斯敦，纽约），让它们适应环境近一星期，当它们的体重达到200-225g时，便可用于实验。给兔子禁食16个小时，随意编排由7到20只动物组成的小组，并使这些动物的平均体重都标准化。动物体内的胃溃疡是由给它们口服一种单次量的盐所诱发形成的，这种盐大约相当于溶解或悬浮在2ml0.1%的甲基纤维素水溶液中的100mg/kg炎痛喜康。6个半小时以后、颈椎脱位处死动物并进行    体剖检。手术切除胃，沿着胃的较大的弯曲部分解剖，并用冷水轻轻冲洗，动物的胃分别都得到既有线状的又有点状的损害，损害的全部数量用于统计目的。这个材料从已被分析和对照本身比较过的每组兔子那几获得，药物形成为一种游离酸或一种非药用的盐。在等量的炎痛喜康含量基础上，此发明所申请的盐给我们提供了一种减低胃损害水平的药，即上述的炎痛喜康本身。例如，一接受剂量为120mg/kg的氨基乙醇盐的对照组的20只动物，显示出每只兔子的胃损害平均值为9.0±1.0，而第二组接受了200mg/kg的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑的炎痛喜康盐的动物，显示出每只兔子胃的平均损害值仅仅为2.5±0.7。
此发明要应用起来是不难的。炎痛喜康盐的服用范围相当于0.1-1mg炎痛喜康/kg/日。提出第二种药剂自然是要等当量的，符合0.1-1mg炎痛喜康的：
0.084-0.84mg多虑平;
0.073-0.73mg吡丁醇;
0.064-0.64mg异丙肾腺素;
0.067-0.67mg2-胍基-4-（2-甲基-4-
咪唑基）噻唑;
0.131-1.31mg屈米松森;或
0.048-0.48mg吡哆醇;
它们反应在各自的分子量比率中。
口服盐剂量数量一般范围在每个成年病人每天服用自由状态炎痛喜康5-50mg。因此，第二种药剂提供的等量克分子数如下;
4.2-42mg/天多虑平;
3.62-36.2mg/天    吡丁醇;
3.19-31.9mg/天    2-胍基-4-（2-甲基
-4-咪唑基）噻唑;
6.57-65.7mg/天屈米松森;或
2.55-25.5mg/天吡哆醇;
第二种药剂的量一般来讲足以抑制肠胃的付作用，另一方面，这种付作用可以在对这种付作用敏感的病人身上被炎痛喜康诱发出来。
在此提出的盐单独服用或进一步与可用药物的输送体或稀释剂结合服用。用于口服，合适的药用输送体包括惰性的稀释剂或充填剂，因此形成了象片剂、粉剂、胶囊等的剂量形式。若愿意，可使这些药物的构成中含有一些附加的成份，比如香味剂、粘合剂、赋形剂和同类的物质。因而用于口服的片剂含有各种各样的赋形剂，如使用枸橼酸钠，同时还有各种各样的崩解剂，如淀粉，藻酸和某些复杂的硅酸盐，还有粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，滑润剂在制剂时是常常有用的。如：硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石粉。也可使用相似类型的固体成份，象软的充填剂和硬的明胶充填胶囊，因此，所选用的材料包括乳糖和高分子的聚乙二醇（PEG）。
此发明由下面的例子阐明。可是，我们必须清楚此发明并不限于下述的几个具体例子。
实施例1
1∶1的炎痛喜康、多虑平盐
在有氮的条件下，将炎痛喜康1.66克，0.005克分子部分溶于60ml的甲醇（CH3OH）溶液中，在40ml甲醇液中加入1.40克、0.005ml的多虑平，在1分钟内，所得溶液为一透明的溶液。将此混合物搅拌15分钟，然后在真空下蒸发干燥，产生一种游离状的，如标题所示的，2.58克的黄色粉末，将其从罐中取出，在真空下45℃干燥;熔点115-117℃;光谱红外区〔ir（kBr）〕包括一个2.93微米的酰胺N+H峰，NH峰在3.3微米（这一高峰暂时在炎痛喜康和多虑平的自然混合液中），羰基酰胺在6.05微米，二氧化硫在7.55微米和8.55微米。
C34H34O5N4S的分析计算结果：
C，66.87;H，5.61;N，9.17
C，66.84;H，5.67;N，9.10
实施例2
1∶1的炎痛喜康、吡哆醇盐
将吡哆醇（0.846克，0.005克分子）溶于100ml的甲醇液中。将炎痛喜康（1.66克，0.005克分子）溶于100ml的二氯甲烷（CH2Cl2）中，并加入吡哆醇液。将此溶液在真空下蒸发，干燥（其上覆盖一层五氧化二磷），并将产生的标题所述的2.15克产物装瓶;熔点178℃（分解）;光谱红外区显示出几个相对的尖峰，这与1∶1的吡哆醇和炎痛喜康自然混合物是不同的。
C23H24O7N4S的分析计算结果：
C，55.19;H，4.83;N，11.19
C，55.01;H，4.54;N，11.48
实施例3
1∶1的炎痛喜康、2胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑盐
将炎痛喜康0.994克，0.003克分子悬浮于20ml甲醇液中。将2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（0.667克，0.003克分子）加入25ml甲醇液中，将此悬浮液搅拌75分钟，保留-沒有明显变化的悬浮液。将此混合物加热回流10分钟，在2分钟内出现一透明的溶液，将混合物在室温下冷却，过滤澄清（弃去120毫克白色固体），将母液蒸馏，在真空送件下干燥产生一游离状的，标题所述的产物1.30克。将其从烧瓶中取出后在45℃高度真空干燥;熔点182℃分解;光谱红外区包括一个广泛的光谱吸收带2.90-4.3微米，（多数的NH加有水）;5.87微米（羰基酰胺）;7.52和8.55微米（二氧化硫）。
C23H23O4N9S2·0.75H2O的分析计算结果：
C，48.71;H，4.35;N22.22
C，48.53;H，4.38，N22.47
实施例4
1∶1的炎痛喜康、吡丁醇盐
在有氮的条件下，将在25ml甲醇液中澄清了的吡丁醇溶液（2.25克，0.0096克分子）加入炎痛喜康（3.17克，0.0096克分子）在甲醇的悬浮液中，形成一近乎透明的溶液，将搅拌20分钟后，过滤澄清并在真空条件下蒸发干燥，将其从烧瓶中取出后，在真空条件下，上面覆盖一层五氧化二磷在干燥剂中干燥20个小时，产生5.52克标题所述的产物;熔点98℃分解。将这种物质的一小部分在58℃高度真空干燥16小时时，它在熔点122℃时融化分解。
C27H33O7N5S·H2O的分析计算结果：
C，55.00;H，5.98;N，11.87
C，54.66;H，5.92;N，11.74
将上述物质的大部分在73℃、高真空下干燥66小时至4.90克，光谱红外区包括2.75-4.2微米（NH+ 2），6.12微米（羰基酰胺），7.58-8.55微米（二氧化二硫）。
C27H33O7N5S·H2O的分析计算结果：
C，55.00;H，5.98;N，11.87
C，55.25;H，5.63;N，11.97
获得额外的产物0.27克，这是从烧瓶中残留的5ml乙基乙酸盐悬液中得到的，将其过滤，在73℃高度真空干燥66小时。
在每一例中，产物都是一游离状的，便于携带的粉末。
实施例5
1∶1的炎痛喜康、异丙肾上腺素盐
在有氮的条件下，将炎痛喜康3.86克，0.0116克分子悬浮于50ml甲醇液中，将一部分异丙肾上腺素（2.46克，0.0116克分子）溶于100ml甲醇液中，将此悬液加入炎痛喜康悬浮液中。搅拌20分钟后，结果为一透明的溶液，将此液蒸发干燥，得到一游离状的、便于携带的粉末6.20克，即标题所述的产物。将其从烧瓶中取出后，在高度真空干燥66小时，熔点108℃分解;光光谱红光区包括一较宽的波峰：2.78-4.3微米（NH和水），6.15微米（羰基酰胺），7.55和8.57微米（二氧化硫）。
C26H30O7N4S·2H2O的分析计算结果：
C，53.97;H，5.92;N，9.68
C    54.22;H，5.30;N，9.80
实施例6
1∶1的炎痛喜康、屈米松森盐
将屈米松森（游离碱，4.70克，0.01克分子）悬浮于20ml甲醇液中，并加入一溶于100ml甲醇液的炎痛喜康（3.31克，0.01克分子）悬浮液中。在搅拌时，部分溶液变为淡黄色，1小时后，使其加温到65℃，同时搅拌30分钟，产生的透明溶液在室温下冷却，过滤、澄清，弃去微量不溶的物质、在真空下蒸发为固体，在产物上覆盖一层五氧化二磷，在65℃干燥;6.84克（89%）;熔点162-164℃。
C35H42O10N8S的分析计算结果：
C，54.82;H，5.52;N，14.61
C，54.54;H，5.37;N，14.55
制剂1
多虑平
将氢氯化多虑平10克、0.032克分子溶于50ml水中，边搅动边加入悬浮在25ml水中的碳酸氢钠（3.2克，0.038克分子）溶液，将此混合物搅拌20分钟，然后提取出3×50ml的乙醚，乙醚浸出物被化合、干燥（硫酸钠），并在真空条件下蒸发产生出一种油状的多虑平8.33克。
制剂2
吡丁醇
在氮的条件下，将二氢氯化吡丁醇3.0克，0.0096克分子溶于100ml甲醇液中。在30ml甲醇液中滴加氢氧化钾（85%，1.3克，0.0197克分子）10余分钟，搅拌30分钟后，将沉淀出的氯化钾（1.25克）过滤除去，将母体蒸发至2.56克的白色粉末，将后者溶在20ml    1∶1的丙酮、甲醇液中，并静置18小时。过滤又重新得到额外的氯化钾、母液在真空条件下蒸发产生标题所述产物2.35克。
制剂3
异丙肾上腺素
用前面的制剂方法，盐酸异丙肾上腺素被转变成为异丙肾上腺素，2.46克。
制剂4
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物
方法A
将2-胍基-4-乙酰咪唑（4.00克，0.0322克分子，美国专利4，374，843）溶于48%的溴化氢液中（40ml，0.351克分子），同时溶液温度升至33℃，将此溶液加热至50℃，将溴（1.65ml，5.15克，0.0322克分子）滴加至5ml48%的溴化氢液中17余分钟，同时根据需要在其外面加热以保持温度。将搅拌的混合物加热1.5小时至65℃、冷却并脱色至一奶油色悬浮液，立即在此混合物中加入2×20ml的水（这时固体溶解并恢复为一粘稠的悬液）。间-2-胍基-4-（溴乙酰）-咪唑沒有进一步的不溶，加入纯酒精，然后加入N-脒硫脲（3.81克，0.0322克分子），将此悬液加热回流2小时，在这段时间里，沉淀出大量的标题所述的结晶，将悬液蒸馏至1/2体积，冷却至室温，过滤又得到标题所述产物，用小量的乙醇洗涤，并在真空条件下35℃干燥;10.12克通过二次化学步骤得到79以上的产物;化学纯度tlcRf0.75，（乙醇、浓缩氢氧化氨的比为19∶1）;熔点300℃（分解）。
C8H10N6S2HBr0.5H2O分析计算结果：
C，24.44;H，3.33;N，21.38%
C，24.20;H    3.18;N，21.43%
方法B
在方法A中，2-甲基-4-乙酰-咪唑（4.00克，0.0322克分子）被溴化，但是由于3.67ml（0.0322克分子）48%溴化氢和4ml醋酸的取代作用（醋酸代替初始48%的溴化氢，在1.5小时加热过程结束时（不要冷却、脱色和加水），加入3.81克N-脒硫脲，此发应放热，从67-77℃，将此混好的溶液在80℃加热1小时，在这个过程中，标题所述的物质开始大量汪淀出来。如同方法A一样，此产物被重新获得，9.34克（经过二个化学步骤，73%以上的产物）。与方法A的产物完全相同。
方法C
将48%的溴化氢16.9ml加入2-甲基4-乙酰咪唑（7.36克，0.059克分子）中，形成一透明黄色溶液，当反应暖至45℃时，滴加溴（3.0ml，0.059克分子）到48%的溴化氢溶液中（3.3ml），在滴加溴和加热的过程中，可以注意到短暂的沉淀现象，在45℃搅拌18小时后，将反应混合物冷却至30℃，用22ml的纯酒精稀释，加入7.0克N-脒硫脲，结果悬液几乎变为透明状，然后加入用调药刀捣碎固体，将此可流动的悬液在55℃搅拌2小时，冷却至10℃，用2×5ml纯酒精洗涤，过滤，重新获得与方法A完全相同的产物20.3克（86%）。
制剂5
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑
（自由碱）
将2-氢氯化2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（13.4克）同66.9ml水一起搅拌，并用22.6ml    3N的氢氧化钠慢慢调节溶液的PH值，使其PH值稳定在10.0二小时以上，与此同时，保持温度在22-24℃，产物由水洗抽吸过滤获得，在一橡胶屏障下成一紧紧的块结物，在28ml丙酮液再将其捣成浆状2小时，用12ml丙酮洗涤重新过滤，在40℃干燥，在真空中产生结晶产物8.66克，大约含水份15%。
无水的自由碱基从水浸湿的块结物制备，（如上述那样，但不用丙酮再将其捣碎成浆），将4.04克溶解的潮湿结块（估计在一种干燥的碱中包含1.60克自由碱）置于80ml回流的乙醇中，用0.16克的活性碳处理此溶液，保温过滤，浓缩滤液至15ml，室温下搅拌1小时，用乙醇洗涤过滤，在真空条件下40℃干燥此块结物，得到产物1.57克。

Claims (6)

1、1∶1的炎痛喜康，多虑平盐的工艺在一惰性反应溶剂中含有多虑平和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触。
2、1∶1的炎痛喜康、吡哆醇盐的工艺在一惰性反应溶剂中含有吡哆醇和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触，
3、1∶1的炎痛喜康，2-弧基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑盐的工艺在一惰性反应溶剂中含有2-弧基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触。
4、1∶1的炎痛喜康、吡丁醇盐的工艺在一惰性反应溶剂中含有吡丁醇和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触。
5、1∶1的炎痛喜康、异丙肾上腺素盐的工艺在一惰性反应溶剂中含有异丙肾上腺素和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触。
6、1∶1炎痛喜康、屈米松森盐的工艺在一惰性溶剂中含有屈米松森和炎痛喜康以1∶1克分子比例的接触。
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