JP2003535128A - 胃食道逆流性疾患の治療のための材料 - Google Patents

胃食道逆流性疾患の治療のための材料

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、胃食道逆流および関連状態の安全かつ有効な治療のための新規化合物および組成物を提供する。好ましい態様において、本発明の組成物はエステル化シサプリド誘導体を含む。これらの組成物は胃食道逆流性疾患を治療する際に強力な活性を有し、シサプリド投与に関連する有害作用を実質的に低減する。これらの有害作用には、下痢、腹部痙攣ならびに血圧および心拍数上昇が含まれるが、これらに限定されることはない。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の相互参照 本出願は、2000年6月7日出願の仮特許出願第60/209,926号に対する優先権を主
張する。
【０００２】発明の背景 シサプリドはベンズアミド誘導体として知られている化合物類の一つであり、
その親化合物はメトクロプラミドである。米国特許第4,962,115号および第5,057
,525号(一括して「ヴァンデール(Van Daele)」とし、その全体が参照として本明
細書に組み込まれる)はシサプリドのN-(3-ヒドロキシ-4-ピペリデニル)ベンズア
ミドを開示している。ヴァンデールは、これらの化合物、その薬学的に許容され
る酸付加塩、およびその立体化学的異性体が胃腸管系の運動性を刺激することを
開示している。
【０００３】 一つの化合物類として、これらのベンズアミド誘導体はいくつかの顕著な薬理
作用を有している。ベンズアミド誘導体の顕著な薬理活性は、それらの神経系へ
の作用によるもので、神経伝達物質セロトニンによって調節される。セロトニン
の役割、したがってベンズアミド誘導体の薬理学は、長年にわたり様々な状態に
広く関係するとされてきた。したがって、セロトニンの産生および保存部位と様
々な疾患状態または症状との関係を調べるために、これらの部位の位置特定、な
らびにヒト体内のセロトニン受容体の位置に研究の焦点があてられてきた。
【０００４】 これに関して、セロトニンの主な産生および保存部位は胃腸粘膜の腸クロム親
和性細胞であることが判明した。また、セロトニンは、下痢の場合と同様に、腸
平滑筋を刺激し、腸通過を速め、かつ吸収時間を短縮することによって腸の運動
性に強力な刺激作用を有することも明らかにされた。この刺激作用は悪心および
嘔吐にも関連している。
【０００５】 ベンズアミド誘導体は胃腸管においてセロトニン神経系を調節するため、これ
らの誘導体の多くは有効な抗嘔吐剤であり、癌化学療法または放射線療法中、特
にシスプラチンなどの催吐性が強い化合物を用いる場合の嘔吐を制御するために
一般に用いられている。この作用はほぼ確実に、化合物が、5HT3受容体と呼ばれ
、古くは科学文献中でセロトニンM受容体と呼ばれた、特定の作用部位でセロト
ニン(5HT)の作用を遮断する能力によるものである。化学療法および放射線療法
は、胃腸管の損傷を受けた腸クロム親和性細胞からのセロトニン放出により、悪
心および嘔吐を誘発することがある。神経伝達物質セロトニンの放出は、求心性
迷走神経線維(したがって、嘔吐反射を開始する)および脳の最後野領域の化学受
容器引金帯におけるセロトニン受容体の両方を刺激する。ベンズアミド誘導体の
この作用の解剖学的部位、およびそのような作用が中枢性(CNS)、末梢性、また
はその組み合わせのいずれであるかは未解決のままである(バーンズ(Barnes)ら
、J. Pharm. Phamacol. 40：586〜588、1988)。シサプリドは、他のベンズアミ
ド誘導体と同様、5HT3受容体でセロトニンの活性を調節する能力に基づき、有効
な抗嘔吐剤であると考えられる。
【０００６】 ベンズアミド誘導体の第二の顕著な作用は、食道から近位小腸までの胃腸平滑
筋活性を増強し、したがって食道および小腸の通過を加速し、同様に胃内容排出
を促進し、かつ下部食道括約筋緊張を高めることにある(デクター(Decktor)ら、
Eur. J. Pharmacol. 147：313〜316、1988)。ベンズアミド誘導体は本質的にコ
リン作動性受容体アゴニストではないが、前述の平滑筋作用は、アトロピンなど
のムスカリン受容体遮断薬またはナトリウムチャネルに影響するテトロドトキシ
ン型の神経伝達阻害剤によって遮断されると考えられる。同様の遮断活性が、小
腸におけるセロトニンの収縮作用についても報告されている。現在、ベンズアミ
ド誘導体の主な平滑筋作用は、腸壁の筋層間神経叢の介在ニューロン上にある、
5HT4受容体と呼ばれる新しいセロトニン受容体群に対するアゴニスト作用の結果
であると考えられている。これらの受容体の活性化は、周囲の平滑筋線維の近辺
にある副交感神経終末からのアセチルコリン放出を続いて促進し、これは筋収縮
の実際の引き金である、アセチルコリンと平滑筋膜上のその受容体との組み合わ
せである。
【０００７】 シサプリドは現在、主に胃食道逆流性疾患を治療するために用いられている。
この疾患は、胃内容物の食道内への後方流動として特徴付けられる。胃食道逆流
性疾患の病因における最も重要な因子の一つは、下部食道括約筋の不全による圧
障壁の低下である。下部食道括約筋の不全は、低い基礎血圧、括約筋弛緩、また
は胃内圧の非代償性上昇によって起こりうる。この疾患の病因における他の因子
は、胃内容物排出遅延、蠕動障害による食道清掃不十分および食道粘膜を損傷し
うる逆流物質の腐蝕性である。シサプリドは、下部食道括約筋の圧を高め、かつ
蠕動収縮を促進することによって、抗逆流障壁を強化し、かつ食道清掃を改善す
ると考えられている。
【０００８】 運動促進剤としての活性があるため、シサプリドは消化不良、胃不全麻痺、便
秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を治療するためにも有用であると思われる。消
化不良は、原発性胃腸機能障害の症状として、または虫垂炎、胆嚢障害、もしく
は栄養不良などの他の疾患による合併症として発生しうる、消化の力または機能
の障害によって特徴付けられる状態である。胃不全麻痺は、胃内の運動異常によ
って、または糖尿病、進行性全身硬化症、神経性食欲不振もしくは筋緊張性ジス
トロフィなどの疾患の合併症として生じる胃の麻痺である。便秘は、腸の筋緊張
の欠如または腸痙性などの状態から生じる排便の頻度低下または困難によって特
徴付けられる状態である。術後腸閉塞は、手術後の筋緊張崩壊による腸内の閉塞
である。腸偽閉塞は、便秘、疝痛、および嘔吐によって特徴付けられるが、物理
的閉塞の証拠はない状態である。
【０００９】 薬物毒性はヒトおよび動物の治療における重要な問題である。薬物の投与によ
って生じる毒性副作用(有害作用)には、軽度の発熱から死亡までの範囲の様々な
状態が含まれる。薬物療法は、治療プロトコルの利点が治療に関連するリスクの
可能性よりも重要である場合にのみ正当とされる。医師が考量する因子には、用
いる薬物の質的および量的影響、ならびに薬物が個体に提供されない場合に生じ
る結果が含まれる。考慮される他の因子には、患者の身体状態、疾患の病期、お
よびその進行歴、ならびに薬物に関連する任意の既知の有害作用が含まれる。
【００１０】 薬物排出は典型的には薬物への代謝活動およびそれに続く体からの薬物の排泄
の結果である。代謝活動は血管供給内および／または細胞区画もしくは臓器内で
起こりうる。肝臓は薬物代謝の主要部位である。代謝過程は合成および非合成反
応に分類することができる。非合成反応において、薬物は酸化、還元、加水分解
、または前述の過程の任意の組み合わせによって化学的に変更される。これらの
過程は総称して第I相反応と呼ばれる。
【００１１】 合成反応または結合としても知られる第II相反応において、親薬物またはその
中間代謝物は、内因性基質と組み合わされて付加または結合産物を生成する。合
成反応で生成される代謝物は、典型的に、より極性が高く、かつ生物学的に不活
性である。その結果、これらの代謝物は腎臓(尿中)または肝臓(胆汁中)からより
容易に排出される。合成反応には、グルクロン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチル
化、スルホ抱合、およびメチル化が含まれる。
【００１２】 シサプリドはその用量の90％を超える量が、ピペリジン窒素での酸化的N-脱ア
ルキルまたは4-フルオロフェノキシもしくはベンズアミド環のいずれかで起こる
芳香族ヒドロキシル化によって代謝される。
【００１３】 シサプリドのヒトへの投与は、CNS障害、収縮期圧上昇、他の薬物との相互作
用、下痢、および胃痙攣を含む有害作用を引き起こすことが明らかにされている
。さらに、シサプリドの静脈内投与によって、シサプリドの経口投与後には認め
られない別の有害(副)作用が生じることが報告されている(スタッチャー(Stache
r)らDigestive Diseases and Sciences 32(11)：1223〜1230、1987)。これらの
副作用は、チトクロムP-450解毒系で起こる化合物の酸化的脱アルキルまたは芳
香族ヒドロキシル化から生じる代謝物が原因であると考えられている。
【００１４】 1993年7月から1999年12月までの間に、シサプリド(PROPULSID、Janssen Pharm
aceutica Products、L.P.)は少なくとも341例の重篤な心不整脈に関連していた
ことが報告されている。これらの不整脈には、心室頻脈、心室細動、トルサード
・ド・ポワント(torsade de pointes)、およびQT延長が含まれる。80例の死亡が
報告されている。これらの有害作用の結果、2000年7月14日にこの製品は市場(米
国内)から自発的に回収されている。しかしながら、この薬物は研究用の限定さ
れた利用プログラムを通して入手可能になると思われる。
【００１５】 したがって、前述の欠点を持たない、シサプリドの治療上の利点を有する化合
物を提供することは、特に望ましいと考えられる。
【００１６】発明の概要 本発明は、胃食道逆流および関連状態の安全かつ有効な治療のための新規化合
物および組成物を提供する。好ましい態様において、本発明の組成物はエステル
化シサプリド誘導体を含む。これらの組成物は胃食道逆流性疾患を治療する際に
強力な活性を有し、シサプリド投与に関連する有害作用を実質的に低減する。こ
れらの有害作用は、下痢、腹部痙攣ならびに血圧および心拍数上昇を含むが、こ
れらに限定されることはない。
【００１７】 加えて、本発明の新規組成物は、嘔吐の治療、ならびに消化不良、胃不全麻痺
、便秘、および腸偽閉塞を含むがこれらに限定されることはない他の状態の治療
においても有用である。さらなる利益として、これらの治療法では、シサプリド
投与に関連する有害作用も低減される。
【００１８】 有利なことに、本発明は、生理的代謝薬物解毒系によって容易に代謝される化
合物を提供する。具体的には、好ましい態様において、本発明の治療化合物は、
これらの化合物の治療上の利益を提供する能力を損なうことはないが、これらの
化合物の加水分解酵素による分解に対する感受性を高める部分を含む。具体例と
して、血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解への感受性を化合
物に与えるエステル基を含み、それによってシサプリドによる有害作用に関連す
るチトクロムP-450薬物解毒系を避け、有害作用の発生率を低下させる化合物が
挙げられる。
【００１９】 本発明は、胃食道逆流性疾患および関連状態の治療を必要とする個体にこれら
の化合物を投与する段階を含む治療法をさらに提供する。
【００２０】 有利なことに、本発明の治療化合物は、胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、
便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞の治療に利用できる他の薬物に比べて、保存
中に安定で、より安全な薬物代謝を提供する。したがって、本発明の化合物は、
副作用および毒性の発生率をより低く抑えて用いることができる。
【００２１】 他の態様において、本発明は、本発明の治療化合物が加水分解酵素による作用
を受けた時に生成される分解産物にも関する。これらの分解産物は、患者からの
治療化合物のクリアランスをモニターするために、本明細書に記載のとおりに用
いることができる。
【００２２】 さらに他の態様において、本発明は本発明の治療化合物を合成する方法を提供
する。
【００２３】発明の詳細な説明 本発明は、代謝薬物解毒系によってより容易に代謝される新規化合物を提供す
る。本発明は、胃食道逆流性疾患および関連状態などの障害を治療する方法にも
導かれる。具体的には、本発明は、加水分解酵素、特に血清および／または細胞
質ゾルエステラーゼによる分解に対して感受性を高めるよう設計されたシサプリ
ド類似体、ならびにこれらの類似体を個体に投与する段階を含む治療法を提供す
る。
【００２４】 有利なことに、本発明の治療化合物は保存中に安定であるが、生理的環境では
比較的短い半減期を有している。したがって、本発明の化合物は、副作用および
毒性の発生率をより低く抑えて用いることができる。
【００２５】 本発明の好ましい態様において、胃食道逆流性疾患の治療において有用であり
、かつ加水分解酵素による分解に感受性で、それにより化合物を分解し、治療さ
れる個体からの効率的な除去を促進する、エステル基などの部分を含む治療化合
物が提供される。好ましい態様において、治療化合物は第I相薬物解毒系によっ
て代謝される。
【００２６】 本発明の他の局面は、本発明の化合物が加水分解酵素による作用を受けた時に
生成される分解産物にも関する。尿中または血清中のこれらの分解産物の存在は
、患者からの治療化合物のクリアランス速度をモニターするために用いることが
できる。
【００２７】 加水分解酵素(エステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、グリコシダーゼ、ホ
スファターゼなど)などの酵素は広範に分布し、その活性は酸化的肝薬物代謝と
同程度に年齢、性別、または疾患状態に依存することはないため、これらの酵素
による本発明の化合物の分解は、薬物代謝のために特に有利である。
【００２８】 本発明は、胃食道逆流性疾患などの障害を治療する方法であって、シサプリド
類似体の治療上有効な量を、治療を必要とする個体に投与する段階を含む方法を
さらに提供する。具体的態様において、本発明はエステル化シサプリド類似体お
よびこれらエステル化化合物の薬学的組成物を提供する。
【００２９】 本発明は、嘔吐、ならびに消化不良、胃不全麻痺、便秘、および腸偽閉塞を含
むが、これらに限定されることはない、他の状態の治療のための材料および方法
をさらに提供する一方で、シサプリド投与に関連する有害作用を実質的に低減す
る。
【００３０】 本発明の好ましい態様において、胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、
術後腸閉塞、および腸偽閉塞の治療において有用であり、かつエステラーゼによ
る作用を受け、それにより化合物を分解し、治療される個体からの効率的な除去
を促進する、エステル基を含む治療化合物が提供される。
【００３１】 本発明は、本発明の独特かつ有利な治療化合物を合成する方法をさらに提供す
る。特に、毒性の低い治療薬を産生する方法であって、エステル基を治療薬(標
的薬物)に導入する段階を含む方法が教示される。エステル結合は、標的薬物の
製造工程において都合の良い部位で化合物に導入することができる。加えて、エ
ステル結合の感受性は、エステル部位での薬物の切断を担う加水分解酵素または
エステラーゼの加水分解活性を妨害または促進する側基の付加によって操作する
ことができる。そのような側基を付加する方法、ならびに側基自体は、当業者に
は公知であり、本明細書において提供される指標を用いて容易に実施することが
できる。
【００３２】 開示されたシサプリド類似体の化学合成は、1983年4月13日公開の欧州特許出
願第0,076,530 A2号、米国特許第4,962,115号および第5,057,525号、ならびにヴ
ァンデールら、Drug Development Res. 8：225〜232、1986に記載の方法によっ
て実施することができ、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込
まれ、開示された化合物の合成に便利な点でエステル基を組み込むことにより改
変される。例示的に、本発明の一定のエステル化シサプリド類似体の非限定的合
成スキームを以下に提供する。
【００３３】 本発明は、一般式(I)を有する新規N-(4-ピペリジニル)ベンズアミドおよびそ
れらの薬学的に許容される塩に関する。 式中、 R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O
(C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であ
り、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり； R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキ
ルであり； XはOまたはNであり； R1およびXはシスまたはトランス配置であり； R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり； R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル
、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級ア
ルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカル
ボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミ
ノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
キルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし nは1から4の整数（1と4を含む）であり； Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり； mは0から4の整数（0と4を含む）であり； pは0または1であり； R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共
に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数(2から8)のヘテロ原
子で選択的に置換されたC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複
数(2から8)のハロゲン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シ
アノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COO
H、もしくは-COOC1〜4アルキルで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリ
ールである(Yが水素の場合、化合物はテトラブチルまたはテトラエチルアンモニ
ウムおよびトリゴネリニウムなどの4級アンモニウム錯体であってもよい)。
【００３４】 当業者であれば、式Iの構造はピペリジン環の3および4位(R1およびR2基を有す
る炭素原子)に少なくとも2つの不斉中心を有することを理解すると思われる。ピ
ペリジニル環上の置換基は、シスまたはトランス配置を有しうる。したがって、
本発明は、これら2つの炭素中心に関連する4つの個別の鏡像異性体、すなわち3R
，4R；3S，4S；3R，4S；および3S，4R配置を含む。
【００３５】 好ましい化合物は、R4、R5、およびR6がハロ、アミノ、モノおよびジアルキル
アミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より独立に選択されるものであ
る。
【００３６】 特に好ましい化合物は、フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキ
シであり、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロであるもので
ある。
【００３７】 特に、本発明の好ましい化合物は、R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3 =H)；R4、R5、およびR6はそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、
アミノおよび塩素であるものである。R1およびXはシス配置である。
【００３８】 本発明の範囲内の好ましい化合物はシス配置を有する。
【００３９】 本発明の特に好ましい化合物は下記の式を有する： ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示
すとおりに定義される： 式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、
または置換アリールである。
【００４０】 最も好ましい化合物において、n=2、m=0、Xは直接結合、およびYは水素、メチ
ル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、または4-フルオロフェニルである。
【００４１】 式Iの化合物は一般に、式(IV)のアミンと式(V)のカルボン酸との反応によって
調製することができる。
【００４２】 合成化学分野の技術者には公知であると思われるとおり、式(V)で示したカル
ボン酸の機能性誘導体も用いることができる。適当な機能性誘導体には、酸ハロ
ゲン化物、無水物、およびエステルが含まれる。(IV)および(V)を混合して(I)を
生成するための反応条件は、合成化学分野の技術者には公知である。
【００４３】 R1が水素であり、ピペリジン環の3および4位の置換基がトランス配置を有する
、式Iの化合物であって、式(Ia)で表される化合物は、式(VI)の7-オキソ-3-アザ
ビシクロ[4，1，0]ヘプタンを式(VII)のベンズアミドと反応させることによって
調製することができる。これらの化合物はR1が水素以外の生成物を得るために、
さらにアルキル化することができる。
【００４４】 ピペリジン環の3および4位の置換基がシス配置を有する式Iの化合物であって
、式(Ib)で表される化合物は、式(VIII)のピペリドンの式(VII)のベンズアミド
による還元的アルキル化によって調製することができる。このアプローチはR2が
水素の時にのみ適用可能である。R2が水素または低級アルキルのいずれであって
も適用可能なもう一つのアプローチは、ピペリジン環の3および4位の置換基がシ
ス配置である式(IX)のアミンを、式(V)のカルボン酸またはその適当な機能性誘
導体(例えばエステル、無水物、または酸ハロゲン化物)と反応させることである
。
【００４５】 本発明の化合物は、未修飾の親化合物のものと同様の治療特性を有する。した
がって、開示された化合物の投与率および投与経路は、当技術分野においてすで
に用いられ、当業者には公知のものと同様である(例えば、Physician's Desk Re
ference、第54版、Medical Economics Company、ニュジャージー州モンベール、
2000年参照)。
【００４６】 本明細書に記載の疾患および／または障害の短期または慢性的管理におけるエ
ステル化シサプリドの予防または治療的投与の程度は、治療する状態の重症度お
よび投与経路に応じて変動することになる。用量およびおそらくは投与頻度も、
個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変動することになる。一般に、本
明細書に記載の状態に対するエステル化シサプリドの1日総用量の範囲は、単回
投与または分割投与で約1mgから約200mgである。好ましくは、1日用量の範囲は
単回投与または分割投与で約5mgから約100mgの間であるべきであるが、最も好ま
しくは、1日用量の範囲は単回投与または分割投与で約5mgから約75mgの間である
べきである。1日に1回から4回投与することが好ましい。患者の管理において、
治療はより低い用量、おそらくは約5mgから約10mgで開始し、患者の包括的反応
に応じて約50mgからそれ以上に増量するべきである。小児および66歳以上の患者
、ならびに腎機能および肝機能障害のある患者には、最初は低用量を与え、個々
の反応および血中レベルに基づいて用量滴定することがさらに推奨される。当業
者には明白であるとおり、場合によってはこれらの範囲外の用量を用いる必要が
あることもある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に関連して
、どのように、また何時、治療を中断、調節、または停止するかを知っているで
あろうことも注目される。
【００４７】 本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従っ
て調合することができる。調合物は、当業者には公知で、容易に利用可能ないく
つかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.マーチン(E.W. Martin)のR
emington's Pharmaceutical Scienceは、本発明に関連して用いることができる
調合物を記載している。一般に、本発明の組成物は、組成物の有効な投与を促進
するために、一つまたは複数の生物活性化合物の有効量が適当な担体と組み合わ
されるように調合される。
【００４８】 本発明の組成物には、懸濁液、溶液およびエリキシル；エアロゾル；または経
口固体調製物(粉末、カプセル、および錠剤など)の場合には、デンプン、糖、微
結晶性セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およ
び類似のものなどの組成物が含まれ、経口液体調製物よりも経口固体調製物が好
ましい。好ましい経口固体調製物はカプセルである。最も好ましい経口固体調製
物は錠剤である。固体剤形中の活性成分(すなわち、エステル化シサプリド類似
体)の好ましい量は、約5mg、10mg、および25mgである。
【００４９】 さらに、許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体調製
物には粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が含まれ
る。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存
剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として働きうる一つまたは複数の物質であ
ってもよい。
【００５０】 開示された薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割
することができる。単位剤形は包装された錠剤、カプセル、および紙製もしくは
プラスチック製容器中またはバイアルもしくはアンプル中の粉末などの包装され
た調製物であってもよい。同様に、単位用量は液体調製物でもよく、または固体
食品、チューインガム、またはロゼンジに組み込むために調合することもできる
。
【００５１】 前述の一般的剤形に加えて、本発明の化合物は米国特許第3,845,770号；第3,9
16,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号に記載のもの
などの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもでき、これ
ら特許の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００５２】 患者にエステル化シサプリドの有効量を提供するために、いかなる適当な投与
経路も用いることができる。例えば、経口、直腸内、非経口(皮下、筋肉内、静
脈内)、経皮、および類似の投与形態を用いることができる。剤形には錠剤、ト
ローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、パッチ、および類似のものが含まれ
る。
【００５３】 本発明の一つの態様は、哺乳動物の胃食道逆流性疾患を治療する一方で、シサ
プリドの投与に関連する合併有害作用を実質的に低減する方法であって、そのよ
うな治療を必要とするヒトに、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容さ
れる塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。好ましい態様は
、ヒトの胃食道逆流性疾患の治療である。
【００５４】 本発明のもう一つの態様は、胃食道逆流性疾患を患っているヒトを治療するた
めの組成物であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の
治療上有効な量を含む組成物を提供する。
【００５５】 本発明のさらにもう一つの態様は、哺乳動物の抗嘔吐作用を誘発する一方で、
シサプリドの投与に関連する有害作用を実質的に低減する方法であって、そのよ
うな抗嘔吐治療を必要とする哺乳動物に、エステル化シサプリドまたはその薬学
的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。好ま
しくは、哺乳動物はヒトである。
【００５６】 別の態様において、本発明は、抗嘔吐治療を必要とする哺乳動物を治療するた
めの抗嘔吐組成物であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容され
る塩の治療上有効な量を含む組成物を含む。
【００５７】 本発明のさらなる局面は、哺乳動物の胃腸の運動機能障害が原因の状態を治療
する方法であって、胃腸運動機能障害の治療を必要とする哺乳動物に、エステル
化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階
を含む方法を含む。胃腸運動機能障害が原因の状態は、消化不良、胃不全麻痺、
便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を含むが、これらに限定されることはない。
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００５８】 シサプリドが中枢神経系に進入し、5HT4受容体に結合するという知見は、シサ
プリドが中枢仲介性の作用を有する可能性を示している。シサプリドは5HT4受容
体の強力なリガンドであり、これらの受容体は中枢神経系のいくつかの領域に局
在している。セロトニン作動系の調節は様々な行動作用を有している。したがっ
て、本発明の化合物は以下の状態の治療において用いることができる：1)アルツ
ハイマー病を含むが、これに限定されることはない、認知障害；2)分裂病、躁病
、強迫性障害、および精神活性物質使用障害を含むが、これらに限定されること
はない、行動障害；3)うつ病および不安を含むが、これらに限定されることはな
い、気分障害；ならびに4)本態性高血圧および睡眠障害を含むが、これらに限定
されることはない、自律神経性機能の制御障害。
【００５９】 したがって、本発明は、哺乳動物の認知、行動、気分、または自律神経性機能
制御障害を治療する方法であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。好ましくは
、哺乳動物はヒトである。
【００６０】 「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」という用語は
、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性
の酸または塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物は塩基性であるた
め、塩は薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。本発明の化
合物のための適当な薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテ
ンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、
塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、
メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩
、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、および類似のもの
が含まれる。好ましい酸付加塩は塩化物および硫酸塩である。最も好ましい態様
において、エステル化シサプリド類似体は遊離塩基として投与される。
【００６１】 「治療上有効な量」という用語は、1)逆流疾患を軽減するのに十分な量、2)悪
心および嘔吐を軽減するのに十分な量、または3)胃腸運動機能障害が原因の状態
を軽減するのに十分な量を意味する。エステル化シサプリドの治療上有効な量は
、前述の投与量および投与頻度計画に含まれる。
【００６２】 「哺乳動物」とは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブ
タ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様において、哺乳動
物はヒトである。
【００６３】 「一人(匹)または複数の個体」という用語は、本発明の化合物が投与される単
一の哺乳動物と定義される。哺乳動物は、齧歯類、例えばマウスもしくはラット
、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる
。好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６４】 「エステル化シサプリド」という用語は、本発明の治療化合物であって、これ
らの化合物の治療上の利益を提供する能力を損なうことはないが、これらの化合
物の加水分解酵素、特に血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解
に対する感受性を高め、かつチトクロムP-450薬物解毒系とシサプリド化合物と
の相互作用を低減するエステル基を含む化合物を意味する。エステル化シサプリ
ド化合物のエステラーゼ仲介性代謝は、シサプリド代謝におけるチトクロムP-45
0薬物解毒系の役割を低減し、シサプリドによって引き起こされる有害作用を低
減または除去する。
【００６５】 「有害作用」という用語は、下痢、腹部痙攣および腹部鈍痛；疲労；頭痛；収
縮期圧上昇；死亡；心室頻脈；心室細動；トルサード・ド・ポワント；QT延長；
心拍数上昇；神経およびCNS障害；ならびにシサプリドとジゴキシン、ジアゼパ
ム、エタノール、アセノクマロール、シメチジン、ラニチジン、パラセタモール
、およびプロプラノロールなどの同時に投与された他の薬物との相互作用を含む
が、これらに限定されることはない。
【００６６】 本明細書における「胃食道逆流性疾患」という用語は、胃内容物の食道への後
方流動を引き起こす状態の発生率および症状を意味する。
【００６７】 本明細書における「抗嘔吐作用を誘発すること」および「抗嘔吐療法」という
用語は、自発的または催吐性化学療法もしくは放射線療法に関連して誘発される
悪心および嘔吐の症状の軽減を提供すること、あるいはこれを予防することを意
味する。
【００６８】 本明細書における「胃腸運動機能障害が原因の状態を治療すること」という用
語は、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を含むが、こ
れらに限定されることはない、この障害に関連する症状および状態を治療するこ
とを意味する。
【００６９】 本明細書における「運動促進」という用語は、胃腸管における蠕動と、したが
って胃腸管を通過する運動の促進を意味する。
【００７０】 本明細書における「消化不良」という用語は、原発性胃腸機能障害の症状とし
て、または虫垂炎、胆嚢障害、もしくは栄養不良などの他の障害による合併症と
して起こりうる消化の力または機能の障害によって特徴付けられる状態を意味す
る。
【００７１】 本明細書における「胃不全麻痺」という用語は、胃内の運動異常によって、ま
たは糖尿病、進行性全身硬化症、神経性食欲不振もしくは筋緊張性ジストロフィ
などの疾患の合併症として生じる胃の麻痺を意味する。
【００７２】 本明細書における「便秘」という用語は、腸の筋緊張の欠如または腸痙性など
の状態から生じる排便の頻度低下または困難によって特徴付けられる状態を意味
する。
【００７３】 本明細書における「術後腸閉塞」という用語は、手術後の筋緊張崩壊による腸
内の閉塞を意味する。
【００７４】 本明細書における「腸偽閉塞」という用語は、便秘、疝痛、および嘔吐によっ
て特徴付けられるが、物理的閉塞の証拠はない状態を意味する。
【００７５】 本明細書において言及または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、お
よび出版物は、本明細書の明確な教示と矛盾しない程度に、その全体が参照とし
て本明細書に組み込まれる。
【００７６】 下記は、本発明を実施するための方法を例示する実施例である。本実施例は限
定的なものと考えられるべきではない。特に記載がない限り、すべてのパーセン
テージは重量によるもので、すべての溶媒混合比率は体積によるものである。
【００７７】実施例1-本発明の具体的化合物の合成 本発明の好ましい化合物は、ピペリジン環の3および4位の置換基がシス配置を
有し、R1がメトキシ、R2が水素であり、ベンズアミド環の2、4、および5位でそ
れぞれR4がメトキシ、R5がアミノ、R6がクロロである、式(Ib)を有する。特に好
ましい化合物において、Lは、n=2、m=0、Xが直接結合であり、かつYが水素、メ
チル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、または4-フルオロフェニルである、
式(II)を有する。これらの好ましい化合物への共通中間体は、下記に記載の化合
物９である。
【００７８】 合成は下記のとおり、より詳細に記載することができる。
【００７９】 1-カルボエトキシ-4-ピペリドン１をジクロロメタンなどの不活性溶媒中で臭
素と反応させて、1-カルボエトキシ-3-ブロモ-4-ピペリドン２を高収率で得る。
ブロモ化合物2をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて、1-カルボ
エトキシ-3-ヒドロキシ-4，4-ジメトキシピペリジン３を得、これを次いでジメ
チルホルムアミド中、水素化ナトリウム存在下でヨードメタンによりアルキル化
して、対応する3-メトキシ類似体４とする。ケタール4を1％硫酸中、室温で撹拌
することにより加水分解して、1-カルボエトキシ-3-メトキシ-4-ピペリドン５を
得る。次いで、５を水素ガスと、10％Pd／Cおよび少量のチオフェン存在下、ベ
ンジルアミンで還元的アルキル化することにより、シス配置のアミン６が容易に
得られる。ベンジル部分をチオフェンを加えずにPd／Cでさらに水素化分解する
ことにより、1級アミン７を得る。化合物７を次いでジクロロメタン中、DCCおよ
びジメチルアミノピリジン存在下、市販の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香
酸と反応させて、ベンズアミド８を得る。次いで、化合物８をエタノール／水中
で水酸化カリウムにより加水分解して、中間体９を得る。
【００８０】 中間体９を、ジエチルアミンなどの塩基存在下でアクリル酸またはそのエステ
ルと反応させて、最終化合物１１を得る(下図参照)。
【００８１】 例えば、塩化アクリロイルおよび4-フルオロフェノールを、ジクロロメタン中
、トリエチルアミン存在下で反応させて、アクリル酸4-フルオロフェニル１０(R
=4-フルオロフェニル)を得る。次いで、化合物１０を９のエタノールおよびジエ
チルアミン溶液に加え、通常の後処理後に１１(R=4-フルオロフェニル)を得る。
【００８２】実施例2-その他の合成プロトコル 前述の一般合成法に加えて、下記の方法も用いることができる。
【００８３】 Xが酸素であり、R1がメトキシである、式(I)の化合物を、式(VIII)の化合物を
低級アルカノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて、得られた
アルコール(X)をジアルキルカルボジイミドなどのカップリング試薬存在下、式(
V)の置換安息香酸とカップリングさせることにより、調製することができる。
【００８４】 LがCH2CHMeCOORである式Iの化合物は、アミン中間体IXをメタクリル酸または
そのエステルと、選択的にトリトンBまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下
で反応させることにより、調製することができる。
【００８５】 LがCH2CMe2COORである式Iの化合物を、カトリツキー(Katritzky)ら、Synthesi
s (1989)、747に従い、アミン中間体IXのベンゾトリアゾリルメチル誘導体を亜
鉛および塩化トリメチルシリル存在下、2-ブロモイソ酪酸エステルと反応させる
ことにより、調製することができる。
【００８６】 LがCH2COORである式Iの化合物を、中間体IXをテトラヒドロフランまたはジメ
チルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンな
どの塩基存在下、ブロモ酢酸またはそのエステルでアルキル化することにより調
製する。
【００８７】 Lが(CH2)3COORである式Iの化合物を、中間体IXをテトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン
などの塩基存在下、4-ブロモ酪酸またはそのエステルでアルキル化することによ
り調製することができる。
【００８８】実施例3-その他の合成法 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズア
ミド(1g、3.2mmol)およびアクリル酸(241uL)のジクロロメタン(50ml)溶液を、窒
素雰囲気下で6時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を熱酢酸エチルでスラリ
ー化し、室温でろ過して生成物(1.15g)を白色固体で得た。
【００８９】 アクリル酸の代わりにメタクリル酸を用いることにより、下記の化合物を得た
。3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸
【００９０】実施例4-その他の合成法 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリ
ジン-1-イル]-プロピオン酸(640mg)のメタノール(20ml)溶液を、硫酸(1ml)で処
理し、アルゴン雰囲気下で3時間加熱還流させた。混合物を炭酸ナトリウム溶液
で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
粗エステル(600mg)をオイルで得た。メタノール／酢酸エチルで粉砕して結晶性
固体を得た。
【００９１】 下記の化合物を同様に調製することができる。3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸イソプロピルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-プロピオン酸シクロヘキシルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸イソプロピルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル 3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸シクロヘキシルエステル
【００９２】実施例5-その他の合成法 [4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン -1-イル]-酢酸メチルエステル DMF(10ml)中、ノルシサプリド(313mg)および炭酸カリウム(276mg)を含む混合
物を、ブロモ-酢酸メチルエステル(153mg)で処理した。反応混合物を室温で8時
間撹拌した。水ジクロロメタンによる抽出処理に続いて、フラッシュクロマトグ
ラフィを行い、生成物(455mg)を得た。
【００９３】 下記の化合物を同様に調製することができる。[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン -1-イル]-酢酸フェニルエステル [4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン -1-イル]-酢酸4-フルオロ-ベンジルエステル
【００９４】実施例6-その他の合成法 4-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジ ン-1-イル]-酪酸エチルエステル DMF(10ml)中、ノルシサプリド(313mg)、炭酸カリウム(276mg)、およびヨウ化
ナトリウム(一つまみ)を含む混合物を、4-ブロモ-酪酸エチルエステル(195mg)で
処理した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。水／ジクロロメタンによる抽出
処理に続いて、フラッシュクロマトグラフィを行い、生成物(230mg)を得た。
【００９５】 下記の化合物を同様に調製することができる。[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン -1-イル]-酪酸フェニルエステル [4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン -1-イル]-酪酸4-フルオロ-ベンジルエステル
【００９６】実施例7-活性アッセイ法 体重270±25gで、CO2に過剰に曝露することにより屠殺した、ウィスター雄ま
たは雌ラットから得た食道の一区分を用いる。組織を、クレブス液(32℃でpH7.4
)中に3μMインドメタシンおよび1μMケタンセリンを含む10mLの浴中、1gの張力
下に置き、最大下緊張性等尺記録収縮をカルバコール(1μM)により誘導した。5
分以内に、対照の0.3μMセロトニン(5HT)反応と比較して50パーセント以上(≧50
％)の試験物質(30μM)誘導性弛緩が認められれば、受容体アゴニスト活性の可能
性が示される。
【００９７】 有意なアゴニスト活性が全く見られない試験物質濃度で、セロトニン誘導性弛
緩反応を50パーセント以上(≧50％)低下させる能力があれば、受容体アンタゴニ
スト活性が示される。
【００９８】 本明細書に記載の実施例および態様は例示のためのものにすぎず、当業者には
これに照らして様々な改変または変更が示唆されることになり、これらは本出願
の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解され
るべきである。さらに、本明細書において言及または引用されるすべての特許、
特許出願、仮出願、および出版物は、本明細書の明確な開示と矛盾しない程度に
、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年１月２８日（２００２．１．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィスター ジュルグ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス オーク アベニュー 1500 (72)発明者 ベッカー サイラス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 メン ロ パーク ローレル アベニュー 121 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD01 EE25 FF30 4C086 AA02 AA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA24 ZA42 ZA66

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃腸系の運動性を刺激することによって改善されうる疾患状
    態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に下記の構造を有
    する化合物、またはその類似体もしくは塩を投与する段階を含む方法： 式中、 R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O
    (C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であ
    り、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり； R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキ
    ルであり； XはOまたはNであり； R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり； R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル
    、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級ア
    ルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカル
    ボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミ
    ノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし nは1から4の整数（1と4を含む）であり； Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり； mは0から4の整数（0と4を含む）であり； pは0または1であり； R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共
    に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で選択的
    に置換されたC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複数のハロゲ
    ン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COOH、もしくは-COOC1
    〜4アルキルで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
  2. 【請求項２】 疾患状態が胃食道逆流性疾患、消化不良、胃不全麻痺、便秘
    、術後腸閉塞、および腸偽閉塞からなる群より選択される、請求項1に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 疾患状態が胃食道逆流性疾患である、請求項2に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 個体がヒトである、請求項1に記載の方法。
  5. 【請求項５】 R4、R5、およびR6が独立にハロ、アミノ、モノおよびジアル
    キルアミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より選択される、請求項1
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシであ
    り、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロである、請求項1に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 化合物が下記からなる群より選択される、請求項1に記載の
    方法： ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示
    すとおりに定義される： 式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、
    または置換アリールである。
  8. 【請求項８】 R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3=H)；R4、R5、お
    よびR6がそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、アミノ、および塩
    素である、請求項1に記載の方法。
  9. 【請求項９】 不斉中心がいずれもシス配置である、請求項1に記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 下記の構造を有する化合物、またはその類似体もしくは塩
    を含む薬学的組成物： 式中、 R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O
    (C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であ
    り、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり； R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキ
    ルであり； XはOまたはNであり； R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり； R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル
    、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級ア
    ルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカル
    ボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミ
    ノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし nは1から4の整数（1と4を含む）であり； Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり； mは0から4の整数（0と4を含む）であり； pは0または1であり； R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共
    に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で選択的
    に置換されたC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複数のハロゲ
    ン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COOH、もしくは-COOC1
    〜4アルキルで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
  11. 【請求項１１】 R4、R5、およびR6が独立にハロ、アミノ、モノおよびジア
    ルキルアミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より選択される、請求項
    10に記載の薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシで
    あり、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロである、請求項10
    に記載の薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 化合物が下記からなる群より選択される、請求項10に記載
    の薬学的組成物： ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示
    すとおりに定義される： 式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、
    または置換アリールである。
  14. 【請求項１４】 R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3=H)；R4、R5、
    およびR6がそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、アミノ、および
    塩素である、請求項10に記載の薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 不斉中心がいずれもシス配置である、請求項10に記載の薬
    学的組成物。
  16. 【請求項１６】 下記の構造を有する化合物、またはその類似体もしくは塩
    ： 式中、 R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O
    (C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であ
    り、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり； R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキ
    ルであり； XはOまたはNであり； R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり； R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル
    、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級ア
    ルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカル
    ボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミ
    ノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし nは1から4の整数（1と4を含む）であり； Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり； mは0から4の整数（0と4を含む）であり； pは0または1であり； R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共
    に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で選択的
    に置換されたC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複数のハロゲ
    ン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COOH、もしくは-COOC1
    〜4アルキルで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
  17. 【請求項１７】 R4、R5、およびR6が独立にハロ、アミノ、モノおよびジア
    ルキルアミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より選択される、請求項
    16に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシで
    あり、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロである、請求項16
    に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 化合物が下記からなる群より選択される、請求項16に記載
    の化合物： ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示
    すとおりに定義される： 式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、
    または置換アリールである。
  20. 【請求項２０】 R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3=H)；R4、R5、
    およびR6がそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、アミノ、および
    塩素である、請求項16に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 不斉中心がいずれもシス配置である、請求項16に記載の化
    合物。
  22. 【請求項２２】 セロトニン作動系の調節による治療に感受性の状態を治療
    する方法であって、そのような治療を必要とする個体に下記の構造を有する化合
    物、またはその類似体もしくは塩を投与する段階を含む方法： 式中、 R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O
    (C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であ
    り、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり； R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキ
    ルであり； XはOまたはNであり； R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり； R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル
    、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級ア
    ルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカル
    ボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミ
    ノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし nは1から4の整数（1と4を含む）であり； Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり； mは0から4の整数（0と4を含む）であり； pは0または1であり； R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共
    に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子で選択的
    に置換されたC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複数のハロゲ
    ン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COOH、もしくは-COOC1
    〜4アルキルで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
  23. 【請求項２３】 状態が1)認知障害、2)行動障害、3)気分障害、および4)自
    律神経性機能の制御障害からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 認知障害がアルツハイマー病である、請求項23に記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】 行動障害が分裂病、躁病、強迫性障害、および精神活性物
    質使用障害からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 気分障害がうつ病および不安からなる群より選択される、
    請求項23に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 自律神経性機能の制御障害が、本態性高血圧および睡眠障
    害からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 個体がヒトである、請求項22に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 R4、R5、およびR6が独立にハロ、アミノ、モノおよびジア
    ルキルアミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より選択される、請求項
    22に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシで
    あり、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロである、請求項22
    に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 化合物が下記からなる群より選択される、請求項22に記載
    の方法： ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示
    すとおりに定義される： 式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、
    または置換アリールである。
  32. 【請求項３２】 R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3=H)；R4、R5、
    およびR6がそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、アミノ、および
    塩素である、請求項22に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 不斉中心がいずれもシス配置である、請求項22に記載の方
    法。
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