JP2002535401A - （ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩 - Google Patents
（ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般名オメプラゾ−ルとして知られる、５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規形態に関する。更に詳しくいえば、５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｓ）−エナンチオマーのカリウム塩の新規な結晶構造に関する。本発明はまた（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩のそのような形態の製造方法およびそれを含む医薬組成物にも関する。
Description
【０００１】
本発明は、一般名オメプラゾ−ルとして知られる、５−メトキシ−２−［［（
４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な形態に関する。更に具体的に言えば、本発
明は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｓ）−エナンチオ
マーのカリウム塩の新しい結晶形態に関する。本発明はまた、（Ｓ）−オメプラ
ゾ−ルカリウム塩のそのような形態およびそれを含有する医薬組成物の製造方法
に関する。
４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な形態に関する。更に具体的に言えば、本発
明は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｓ）−エナンチオ
マーのカリウム塩の新しい結晶形態に関する。本発明はまた、（Ｓ）−オメプラ
ゾ−ルカリウム塩のそのような形態およびそれを含有する医薬組成物の製造方法
に関する。
【０００２】
一般名オメプラゾ−ルと言われる、化合物５−メトキシ−２−［［（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールおよびその治療的に許容し得る塩が、EP 5129 に記載されてい
る。オメプラゾ−ルの具体的なアルカリ塩は EP 124 495 に開示されている。オ
メプラゾールはプロトンポンプ阻害剤であり、すなわち胃酸分泌の阻害に有効で
あって、抗潰瘍剤として有用である。更に一般的には、オメプラゾールは哺乳類
、特に人間の胃酸関連疾患の予防および治療に使用できる。
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールおよびその治療的に許容し得る塩が、EP 5129 に記載されてい
る。オメプラゾ−ルの具体的なアルカリ塩は EP 124 495 に開示されている。オ
メプラゾールはプロトンポンプ阻害剤であり、すなわち胃酸分泌の阻害に有効で
あって、抗潰瘍剤として有用である。更に一般的には、オメプラゾールは哺乳類
、特に人間の胃酸関連疾患の予防および治療に使用できる。
【０００３】 オメプラゾールはスルホキシドであって、かつキラル化合物であり、そこでは
硫黄原子が立体中心である。したがって、オメプラゾールは、２つの単一エナン
チオマー、すなわちオメプラゾールの（Ｒ）−および（Ｓ）−オメプラゾール、
（以下（Ｒ）−オメプラゾールおよび（Ｓ）−オメプラゾールと称する）のラセ
ミ混合物である。オメプラゾールのエナンチオマーの絶対配置は、非塩形態にお
ける（＋）−エナンチオマーのＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究により決定され
た。非塩形態の（＋）−エナンチオマーおよび非塩形態の（−）−エナンチオマ
ーには、それぞれＲおよびＳの立体配置が見出された。これらエナンチオマーの
それぞれに関する旋光度の測定条件は WO 94／27988 に記述されている。
硫黄原子が立体中心である。したがって、オメプラゾールは、２つの単一エナン
チオマー、すなわちオメプラゾールの（Ｒ）−および（Ｓ）−オメプラゾール、
（以下（Ｒ）−オメプラゾールおよび（Ｓ）−オメプラゾールと称する）のラセ
ミ混合物である。オメプラゾールのエナンチオマーの絶対配置は、非塩形態にお
ける（＋）−エナンチオマーのＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究により決定され
た。非塩形態の（＋）−エナンチオマーおよび非塩形態の（−）−エナンチオマ
ーには、それぞれＲおよびＳの立体配置が見出された。これらエナンチオマーの
それぞれに関する旋光度の測定条件は WO 94／27988 に記述されている。
【０００４】 オメプラゾールの単一エナンチオマーのある種の塩およびこれらの製造は、WO
94／27988 に開示されている。これらの化合物は改善された治療プロフィル、
例えば比較的低い程度の個人間変動を与える薬物動態学的および代謝的性質を改
善してきた。
94／27988 に開示されている。これらの化合物は改善された治療プロフィル、
例えば比較的低い程度の個人間変動を与える薬物動態学的および代謝的性質を改
善してきた。
【０００５】 WO 96／02535 には、オメプラゾールの単一エナンチオマーおよびその構造的
に類似の化合物並びにその塩の製造方法が開示されている。WO 96／01623 には
例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム塩から成る医薬剤形
が開示されている。
に類似の化合物並びにその塩の製造方法が開示されている。WO 96／01623 には
例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム塩から成る医薬剤形
が開示されている。
【０００６】 WO 98／54171 には、（Ｓ）−オメプラゾールのマグネシウム塩の三水和物の
製造方法を開示されており、そこでは（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩が中
間体として使われている。（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩は、その従来技
術によると、メタノール溶媒和物として結晶化する。
製造方法を開示されており、そこでは（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩が中
間体として使われている。（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩は、その従来技
術によると、メタノール溶媒和物として結晶化する。
【０００７】 （Ｓ）−オメプラゾールのある種の塩、例えばカリウム塩は、一般に、高い安
定性および高い水溶解性のようなそれら固有の性質により静脈内投与に適する化
合物である。しかしメタノール溶媒和物は、メタノールの同時投与が受け手にと
っては致命的であるために静脈内投与には適さない。それ故にメタノールを含ま
ない（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の必要性がある。
定性および高い水溶解性のようなそれら固有の性質により静脈内投与に適する化
合物である。しかしメタノール溶媒和物は、メタノールの同時投与が受け手にと
っては致命的であるために静脈内投与には適さない。それ故にメタノールを含ま
ない（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の必要性がある。
【０００８】 本発明による（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の新しい形態は、以下（Ｓ）
−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂと称する。WO 98／54171 に開示された（
Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の従来技術の形態は、以下（Ｓ）−オメプラゾ
ールカリウム塩の形態Ａと称する。
−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂと称する。WO 98／54171 に開示された（
Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の従来技術の形態は、以下（Ｓ）−オメプラゾ
ールカリウム塩の形態Ａと称する。
【０００９】
【発明の詳述】 驚くべき事に、（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩は多数の構造上異なった形
態で存在することが見出された。実質的に純粋な（Ｓ）−オメプラゾールカリウ
ム塩の形態Ｂを提供するのが本発明の目的である。
態で存在することが見出された。実質的に純粋な（Ｓ）−オメプラゾールカリウ
ム塩の形態Ｂを提供するのが本発明の目的である。
【００１０】 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは水和物の形態であるので有利で
ある一方、既知の形態Ａはメタノール溶媒和物である。（Ｓ）−オメプラゾール
カリウム塩の形態Ｂは特に静脈内投与に適している。さらにまた、（Ｓ）−オメ
プラゾールカリウム塩の形態Ｂは結晶性、好ましくは高度に結晶性であることに
特徴がある。
ある一方、既知の形態Ａはメタノール溶媒和物である。（Ｓ）−オメプラゾール
カリウム塩の形態Ｂは特に静脈内投与に適している。さらにまた、（Ｓ）−オメ
プラゾールカリウム塩の形態Ｂは結晶性、好ましくは高度に結晶性であることに
特徴がある。
【００１１】 また、本発明に従って得られた（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは
、（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の他の形態、例えば従来技術に述べられた
対応する形態Ａ、を実質的に含まない。本発明に従って得られた（Ｓ）−オメプ
ラゾールカリウム塩の形態Ｂはまた（Ｒ）−オメプラゾールのカリウム塩を実質
的に含まない。
、（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の他の形態、例えば従来技術に述べられた
対応する形態Ａ、を実質的に含まない。本発明に従って得られた（Ｓ）−オメプ
ラゾールカリウム塩の形態Ｂはまた（Ｒ）−オメプラゾールのカリウム塩を実質
的に含まない。
【００１２】 （Ｓ）−オメプラゾール形態Ｂのカリウム塩は粉末Ｘ線回折図における主要な
ピークの位置と強度により特徴付けられる、しかし従来のＦＴ−ＩＲ分光法によ
っても特徴付けられることもある。これらの特性は、（Ｓ）−オメプラゾールカ
リウム塩のいずれものほかの形態によっては示されない。従って（Ｓ）―オメプ
ラゾールカリウム塩の形態Ｂは従来技術に開示された他のどの結晶形態の（Ｓ）
−オメプラゾールカリウム塩と容易に区別することができる。“いずれかの形態
”の表現は無水物、水和物、溶媒和物、アモルファス形、および多形体を意味す
る。（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩のいずれかの形態のこのような例とし
ては、無水物、一水和物、二水和物、セスキ水和物、三水和物、アルコラート例
えばメタノラートまたはエタノラート、アモルファス形および多形体を挙げるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはまたその単位格子によっても特
徴付けられる。
ピークの位置と強度により特徴付けられる、しかし従来のＦＴ−ＩＲ分光法によ
っても特徴付けられることもある。これらの特性は、（Ｓ）−オメプラゾールカ
リウム塩のいずれものほかの形態によっては示されない。従って（Ｓ）―オメプ
ラゾールカリウム塩の形態Ｂは従来技術に開示された他のどの結晶形態の（Ｓ）
−オメプラゾールカリウム塩と容易に区別することができる。“いずれかの形態
”の表現は無水物、水和物、溶媒和物、アモルファス形、および多形体を意味す
る。（Ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩のいずれかの形態のこのような例とし
ては、無水物、一水和物、二水和物、セスキ水和物、三水和物、アルコラート例
えばメタノラートまたはエタノラート、アモルファス形および多形体を挙げるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはまたその単位格子によっても特
徴付けられる。
【００１３】 更なる特徴として、本発明は（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂの製
造方法を提供する。それはトルエンまたはジクロロメタン中で、水酸化カリウム
またはカリウムメチラートのようなカリウム源で処理することにより、（Ｓ）−
オメプラゾールを対応する塩に変換する工程、次いでその得られた塩を単離する
ことから成る。
造方法を提供する。それはトルエンまたはジクロロメタン中で、水酸化カリウム
またはカリウムメチラートのようなカリウム源で処理することにより、（Ｓ）−
オメプラゾールを対応する塩に変換する工程、次いでその得られた塩を単離する
ことから成る。
【００１４】 本発明方法で使用する粗製（Ｓ）−オメプラゾールは、例えば先行技術に記述
（WO 98／54171 参照）されたように、トルエンまたはジクロロメタンのような
有機溶媒中で、場合により、塩基の存在のもとに、酸化剤およびキラルなチタニ
ウム錯体を用いて、５−メトキシ−２−[［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−
２−ピリジニル）メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールを（Ｓ）−オメプ
ラゾールに酸化することにより製造できる。
（WO 98／54171 参照）されたように、トルエンまたはジクロロメタンのような
有機溶媒中で、場合により、塩基の存在のもとに、酸化剤およびキラルなチタニ
ウム錯体を用いて、５−メトキシ−２−[［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−
２−ピリジニル）メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールを（Ｓ）−オメプ
ラゾールに酸化することにより製造できる。
【００１５】 本発明に従って製造した（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは、それ
自体知られた技術である粉末Ｘ線回折により、分析され、特性化され、そして既
知の形態Ａと識別される。解析し、特性付けし、そして（Ｓ）−オメプラゾール
カリウム塩の形態Ｂを対応する形態Ａと識別することに適した他の技術は、従来
型ＦＴ―ＩＲによるものである。 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂにおける水の量は、それ自体知ら
れている技術である、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される。
自体知られた技術である粉末Ｘ線回折により、分析され、特性化され、そして既
知の形態Ａと識別される。解析し、特性付けし、そして（Ｓ）−オメプラゾール
カリウム塩の形態Ｂを対応する形態Ａと識別することに適した他の技術は、従来
型ＦＴ―ＩＲによるものである。 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂにおける水の量は、それ自体知ら
れている技術である、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される。
【００１６】 （Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは胃酸分泌抑制剤として有効であ
り、抗潰瘍剤として有用である。さらに一般的な意味では、哺乳類特に人間にお
いて胃酸に関与した状態、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍およ
び十二指腸潰瘍、の治療に使用できる。さらに、胃酸抑制効果が望ましい他の胃
腸疾患の治療、例えば非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）治療の患者、非潰
瘍消化不良の患者、逆流性胃食道炎疾患症状の患者の治療に、およびガストリン
産生腫瘍患者、に使用できる。（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは集
中治療状態の患者において、急性上部消化管出血の患者において、胃酸吸引を避
けるためにならびにストレス性潰瘍形成の治療のために病前病後で効き目のある
治療にも使用できる。さらに、（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはヘ
リコバクター感染とそれらに関する疾患の治療と同様に乾癬の治療においても有
用である。また（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはヒトを含む哺乳類
において炎症状態の治療にも使用できる。
り、抗潰瘍剤として有用である。さらに一般的な意味では、哺乳類特に人間にお
いて胃酸に関与した状態、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍およ
び十二指腸潰瘍、の治療に使用できる。さらに、胃酸抑制効果が望ましい他の胃
腸疾患の治療、例えば非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）治療の患者、非潰
瘍消化不良の患者、逆流性胃食道炎疾患症状の患者の治療に、およびガストリン
産生腫瘍患者、に使用できる。（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂは集
中治療状態の患者において、急性上部消化管出血の患者において、胃酸吸引を避
けるためにならびにストレス性潰瘍形成の治療のために病前病後で効き目のある
治療にも使用できる。さらに、（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはヘ
リコバクター感染とそれらに関する疾患の治療と同様に乾癬の治療においても有
用である。また（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂはヒトを含む哺乳類
において炎症状態の治療にも使用できる。
【００１７】 本発明による（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂの有効な投薬量を患
者に供給するには、いずれか適当な投与経路を用いることができる。例えば、経
口あるいは非経口製剤等が用いられる。剤形にはカプセル剤、錠剤、分散剤、懸
濁剤等がある。（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂは、水に非常に溶解
するので、特に、静脈内投与のような、非経口処方に適している。
者に供給するには、いずれか適当な投与経路を用いることができる。例えば、経
口あるいは非経口製剤等が用いられる。剤形にはカプセル剤、錠剤、分散剤、懸
濁剤等がある。（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂは、水に非常に溶解
するので、特に、静脈内投与のような、非経口処方に適している。
【００１８】 本発明によれば、製薬上許容し得る担体、希釈剤ないし賦形剤および場合によ
り他の治療成分と一緒に活性成分と一緒に活性成分としての（Ｓ）−オメプラゾ
−ルカリウム塩形態Ｂを含有する医薬組成物がさらに提供される。他の治療成分
を含む組成物は特にヘリコバクター感染の治療において興味がもたれている。本
発明は胃酸関連病態治療用医薬の製造における、および（Ｓ）−オメプラゾ−ル
カリウム塩の形態Ｂの治療上有効量を該状態を病む患者に投与することから成る
胃酸関連病態の治療方法における（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂの
使用を提供する。
り他の治療成分と一緒に活性成分と一緒に活性成分としての（Ｓ）−オメプラゾ
−ルカリウム塩形態Ｂを含有する医薬組成物がさらに提供される。他の治療成分
を含む組成物は特にヘリコバクター感染の治療において興味がもたれている。本
発明は胃酸関連病態治療用医薬の製造における、および（Ｓ）−オメプラゾ−ル
カリウム塩の形態Ｂの治療上有効量を該状態を病む患者に投与することから成る
胃酸関連病態の治療方法における（Ｓ）−オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂの
使用を提供する。
【００１９】 本発明の組成物は経口または非経口投与に適した組成物を含む。これらの組成
物は単位投与量形態で提供されるのが好都合であり、製薬技術で知られたいずれ
かの方法に依って調製される。
物は単位投与量形態で提供されるのが好都合であり、製薬技術で知られたいずれ
かの方法に依って調製される。
【００２０】 発明の実施においては、どんな所定の場合においても（Ｓ）−オメプラゾ−ル
カリウム塩の形態Ｂの最適投与経路並びに治療投与量の等級は治療すべき疾患の
性質と重症度に依存する。その投与量と、投与頻度は、患者個人の年齢、体重、
反応によってもまた異なる。特別な要求、例えば、平均的患者よりも多い投与量
の要求が、ゾリンジャー−エリソン症候群の患者には必要とされることがある。
長期治療患者、子供並びに肝臓疾患患者は、一般的に、平均よりもいくらか低め
の投与量からが有利である。すなわち、状況によっては以下に述べる範囲外の投
与量を使う必要がある場合もある。このようなより高いかまたはより低い投与量
も本発明の範囲内にある。
カリウム塩の形態Ｂの最適投与経路並びに治療投与量の等級は治療すべき疾患の
性質と重症度に依存する。その投与量と、投与頻度は、患者個人の年齢、体重、
反応によってもまた異なる。特別な要求、例えば、平均的患者よりも多い投与量
の要求が、ゾリンジャー−エリソン症候群の患者には必要とされることがある。
長期治療患者、子供並びに肝臓疾患患者は、一般的に、平均よりもいくらか低め
の投与量からが有利である。すなわち、状況によっては以下に述べる範囲外の投
与量を使う必要がある場合もある。このようなより高いかまたはより低い投与量
も本発明の範囲内にある。
【００２１】 一般的には、適当な剤形では一つの単独投与量または等分割投与量で投与され
る総１日量の投与量は５mg〜１２０mg、好ましくは５mg〜１００mg、さらに好ま
しくは１０mg〜８０mgである。適切な投与量は経口投与と同様に静脈内投与にお
いても２０mg〜４０mgである。
る総１日量の投与量は５mg〜１２０mg、好ましくは５mg〜１００mg、さらに好ま
しくは１０mg〜８０mgである。適切な投与量は経口投与と同様に静脈内投与にお
いても２０mg〜４０mgである。
【００２２】 本発明化合物は、製薬担体との完全な混合物において活性成分として従来技術
に従って組み合わされる。特に適した経口製剤は WO 96／01623 および EP 247
983 に記述されており、その開示は参照により全体として本明細書中に組み込ま
れる。
に従って組み合わされる。特に適した経口製剤は WO 96／01623 および EP 247
983 に記述されており、その開示は参照により全体として本明細書中に組み込ま
れる。
【００２３】 別々の剤形における（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩形態Ｂおよび他の活性
成分より成る組合わせ療法を用いてもよい。このような活性成分の例には抗菌化
合物、非ステロイド性抗炎症剤、制酸剤、アルギナートおよびプロカイネテイッ
ク（prokinetic）剤がある。 以下に実施例により本発明化合物、すなわち（Ｓ）−オメプラゾールカリウム
塩の形態Ｂの製造をさらに説明するが、それらは前述に定義した本発明の範囲を
限定するものではない。
成分より成る組合わせ療法を用いてもよい。このような活性成分の例には抗菌化
合物、非ステロイド性抗炎症剤、制酸剤、アルギナートおよびプロカイネテイッ
ク（prokinetic）剤がある。 以下に実施例により本発明化合物、すなわち（Ｓ）−オメプラゾールカリウム
塩の形態Ｂの製造をさらに説明するが、それらは前述に定義した本発明の範囲を
限定するものではない。
【００２４】
（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂ トルエン（４mL/ｇ ５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル
−２−ピリジニル)メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）中に溶解した
５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチ
ル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６７ミリモル）の溶液に５０℃で水（
０.９ミリモル）およびＤ−（−）−ジエチルタートラート（１４ミリモル）を
添加した。２０分間攪拌後、チタニウム（IV）イソプロポキシド（６.５ミリモ
ル）を添加し、その溶液を約５０分間攪拌した。その反応混合物を３５℃に保温
し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ミリモル）を添加した。次いで
温度を約３５℃に保ちつつ、その溶液にクメンヒドロペルオキシド（７４ミリモ
ル）を加えた。 ３時間後、その反応混合物をトルエン（２mL／ｇ ５−メトキシ−２−［[(４
−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール）で希釈し、カリウムメトキシド（２６ミリモル）をトルエン（８
mL／ｇ ＫＯＭｅ）中のスラリーとして添加した。得られた結晶をろ去し、一夜
乾燥（３６℃、真空）した。収量０.７２ｇ（１.９ミリモル；ＫＯＭｅに関して
７％）
−２−ピリジニル)メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）中に溶解した
５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチ
ル］チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６７ミリモル）の溶液に５０℃で水（
０.９ミリモル）およびＤ−（−）−ジエチルタートラート（１４ミリモル）を
添加した。２０分間攪拌後、チタニウム（IV）イソプロポキシド（６.５ミリモ
ル）を添加し、その溶液を約５０分間攪拌した。その反応混合物を３５℃に保温
し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ミリモル）を添加した。次いで
温度を約３５℃に保ちつつ、その溶液にクメンヒドロペルオキシド（７４ミリモ
ル）を加えた。 ３時間後、その反応混合物をトルエン（２mL／ｇ ５−メトキシ−２−［[(４
−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル］チオ]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール）で希釈し、カリウムメトキシド（２６ミリモル）をトルエン（８
mL／ｇ ＫＯＭｅ）中のスラリーとして添加した。得られた結晶をろ去し、一夜
乾燥（３６℃、真空）した。収量０.７２ｇ（１.９ミリモル；ＫＯＭｅに関して
７％）
【００２５】 カール−フィッシャー滴定およびＧＣそれぞれで得られた溶媒の含有量（％ｗ
／ｗ） 水 ３.４ メタノール ０.０１ ＴＧＡ 約２％（ｗ/ｗ）水含有量が結晶格子に取り込まれている（すなわち（Ｓ）−
オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂの１分子当り約０.５Ｈ2Ｏ）。 ＸＲＤ ＣｕＫα1照射を用いて２θが１〜４０°で測定した生成物の粉末Ｘ線回折図
は以下の特徴あるピークの一覧表を示す：
／ｗ） 水 ３.４ メタノール ０.０１ ＴＧＡ 約２％（ｗ/ｗ）水含有量が結晶格子に取り込まれている（すなわち（Ｓ）−
オメプラゾ−ルカリウム塩の形態Ｂの１分子当り約０.５Ｈ2Ｏ）。 ＸＲＤ ＣｕＫα1照射を用いて２θが１〜４０°で測定した生成物の粉末Ｘ線回折図
は以下の特徴あるピークの一覧表を示す：
【表１】 ｄ−値[Å] 強度 ｄ−値[Å] 強度 ９.６ 大変強い ４.１０ 弱い ８.０ 強い ３.９５ 弱い ７.９ 強い ３.７４ 大変強い ７.５ 弱い ３.６７ 中程度 ７.３ 弱い ３.５８ 強い ７.２ 大変強い ３.５５ 中程度 ５.９ 強い ３.４７ 強い ５.６ 強い ３.４０ 弱い ５.２ 強い ３.２７ 強い ５.１ 大変強い ３.２０ 中程度 ４.８８ 弱い ３.１５ 中程度 ４.８３ 弱い ３.１０ 弱い ４.７１ 弱い ３.０３ 弱い ４.６７ 弱い ２.９８ 中程度 ４.５５ 中程度 ２.８７ 中程度 ４.４９ 強い ２.８５ 中程度 ４.３９ 強い ２.３８ 中程度 ４.１５ 弱い ２.３０ 弱い
【００２６】 さらにこの回折図は、明確さのために省略したが、幾つかの弱いピークを含む
。 ブラッグの式と強度から計算されるｄ値で同定されたピークは、（Ｓ）−オメ
プラゾールカリウム塩の形態Ｂの回折図から抽出された。相対強度はさほど確実
ではないので、数値の代わりに用いた定義は以下のとおりである。 ％相対強度 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（大変強い） １０〜２５ ｓ（強い） ３〜１０ ｍ（中程度） １〜３ ｗ（弱い）
。 ブラッグの式と強度から計算されるｄ値で同定されたピークは、（Ｓ）−オメ
プラゾールカリウム塩の形態Ｂの回折図から抽出された。相対強度はさほど確実
ではないので、数値の代わりに用いた定義は以下のとおりである。 ％相対強度 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（大変強い） １０〜２５ ｓ（強い） ３〜１０ ｍ（中程度） １〜３ ｗ（弱い）
【図１】 本発明に従って製造された（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩、すなわち形態
Ｂの粉末Ｘ線回折図である。
Ｂの粉末Ｘ線回折図である。
【図２】 WO 98／54171 における実施例２に従って製造された（Ｓ）−オメプラゾール
カリウム塩、すなわち形態Ａの粉末Ｘ線回折図である。
カリウム塩、すなわち形態Ａの粉末Ｘ線回折図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (10)
- 【請求項１】 水和物形態であることを特徴とする、（Ｓ）−オメプラゾー
ルカリウム塩の形態Ｂ。 - 【請求項２】 結晶であることを特徴とする、請求項１記載の（Ｓ）−オメ
プラゾールカリウム塩の形態Ｂ。 - 【請求項３】 以下のｄ値： ｄ−値[Å] 強度 ｄ−値[Å] 強度 ９.６ 大変強い ４.１０ 弱い ８.０ 強い ３.９５ 弱い ７.９ 強い ３.７４ 大変強い ７.５ 弱い ３.６７ 中程度 ７.３ 弱い ３.５８ 強い ７.２ 大変強い ３.５５ 中程度 ５.９ 強い ３.４７ 強い ５.６ 強い ３.４０ 弱い ５.２ 強い ３.２７ 強い ５.１ 大変強い ３.２０ 中程度 ４.８８ 弱い ３.１５ 中程度 ４.８３ 弱い ３.１０ 弱い ４.７１ 弱い ３.０３ 弱い ４.６７ 弱い ２.９８ 中程度 ４.５５ 中程度 ２.８７ 中程度 ４.４９ 強い ２.８５ 中程度 ４.３９ 強い ２.３８ 中程度 ４.１５ 弱い ２.３０ 弱い に実質的に示されている粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、（Ｓ）−オ
メプラゾールカリウム塩の形態Ｂ。 - 【請求項４】 （Ｓ）−オメプラゾールをトルエンまたはジクロロメタン中
で、水酸化カリウムまたはカリウムメチラートのような、カリウム源で処理する
ことにより対応するカリウム塩に変換し、次いで形成した塩を単離する工程から
成る、請求項１〜３のいずれか一項に定義した（Ｓ）−オメプラゾールカリウム
塩の形態Ｂの製造方法。 - 【請求項５】 ５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−
２−ピリジニル)メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化剤とキラル
チタニウム錯体で、場合により塩基の存在下にトルエンまたはジクロロメタンの
ような有機溶媒中で、酸化して（Ｓ）−オメプラゾールを得る追加工程を包含す
る、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 製薬上許容される賦形剤との混合物で請求項１〜３のいずれ
か一項に定義された（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂを包含する製剤
。 - 【請求項７】 製薬上許容される賦形剤との混合物で請求項１〜３のいずれ
か一項に定義された（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂを包含する静脈
内投与に適した製剤。 - 【請求項８】 胃腸病の治療に使用するための医薬の製造における活性成分
としての請求項１〜３のいずれか一項に定義された（Ｓ）−オメプラゾールカリ
ウム塩の形態Ｂの使用。 - 【請求項９】 静脈内投与用製剤の製造における請求項１〜３のいずれかに
定義された（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂの使用。 - 【請求項１０】 胃腸病を患う患者に、請求項１〜３のいずれか一項におい
て定義された（Ｓ）−オメプラゾールカリウム塩の形態Ｂの治療上の有効投与量
を投与することからなる胃腸病の治療方法。
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