HU226766B1 - Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use - Google Patents
Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use Download PDFInfo
- Publication number
- HU226766B1 HU226766B1 HU0105313A HUP0105313A HU226766B1 HU 226766 B1 HU226766 B1 HU 226766B1 HU 0105313 A HU0105313 A HU 0105313A HU P0105313 A HUP0105313 A HU P0105313A HU 226766 B1 HU226766 B1 HU 226766B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- omeprazole
- strong
- weak
- potassium salt
- medium
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 title claims description 22
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- FOFFPEFVSRGLOZ-UHFFFAOYSA-N potassium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide Chemical class [K+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1[S+]([O-])CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C FOFFPEFVSRGLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- -1 (S) -omeprazole trihydrate Chemical class 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgyát az omeprazol generikus néven ismert 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]szulfinil}-1 H-benzimidazol egy új formája képezi. Közelebbről meghatározva, a találmány tárgya az 5-metoxi-2{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol (S)-enantiomerje káliumsójának egy új kristályformája. A találmány tárgyát képezik az (S)-omeprazol káliumsója ilyen formájának előállítására szolgáló eljárás és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
Az omeprazol generikus nevű 5-metoxi-2-{[(3,5dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol-vegyületet és terápiásán elfogadható sóit ismertetik az EP 5129 számú szabadalmi iratban. Az omeprazol speciális bázisos sóit az EP 124495 számú szabadalmi iratban közlik. Az omeprazol egy protonpumpa-inhibitor, vagyis hatásos a gyomorsav szekréciójának gátlásában, és hasznos fekélyellenes szer. Általánosabb értelemben, az omeprazol felhasználható a gyomorsavval kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére emlősöknél és különösen az embernél.
Az omeprazol egy szulfoxid és királis vegyület, amelyben a kénatom a sztereogén centrum. így az omeprazol két egyedi enantiomerjének, az omeprazol R- és S-enantiomernek, itt a továbbiakban R-omeprazolnak és S-omeprazolnak nevezett vegyületnek a racém keveréke. Az omeprazol enantiomerjeinek abszolút konfigurációját a nem só formában lévő (+)-enantiomer N-alkilezett származékának röntgenvizsgálatával határozták meg. A nem só formájú (+)-enantiomert és a nem só formájú (-)-enantiomert R-, illetve S-konfigurációjúnak találták. Ezen enantiomerek optikai forgatóképessége mérésének körülményeit a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban ismertetik.
Az omeprazol egyedi enantiomerjeinek bizonyos sóit és azok előállítását közlik a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban. Ezek a vegyületek javított farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ami javított terápiás profilt, így az egyénenkénti variációk kisebb fokát eredményezi.
A WO 96/02535 számú szabadalmi iratban eljárást ismertetnek az omeprazol egyedi enantiomerjeinek és a hasonló szerkezetű vegyületeknek, valamint azok sóinak előállítására. A WO 96/01623 számú szabadalmi iratban pedig ismertetik például az (R)- és (S)omeprazol magnéziumsóját tartalmazó gyógyszerészeti adagolási formákat.
A WO 98/54171 számú szabadalmi iratban ismertetnek egy eljárást az (S)-omeprazol magnéziumsója trihidrátjának előállítására, amelyben az (S)-omeprazol káliumsóját intermedierként alkalmazzák. Az (S)omeprazol káliumsója a tudomány korábbi állása szerint metanolszolvátként kristályosodik.
Az (S)-omeprazol egyes sói, így a káliumsó általában alkalmas vegyületek az intravénás alkalmazásra belső tulajdonságaik, így a nagy stabilitás és a nagyfokú vízoldékonyság folytán. A metanolszolvátok azonban nem alkalmasak intravénás felhasználásra, minthogy a metanol azzal együttes bevitele végzetes lehet a befogadóra. Ezért fennáll az (S)-omeprazol egy olyan káliumsója iránti igény, amely metanoltól mentes.
Az (S)-omeprazol káliumsójának a találmány szerinti új formáját a továbbiakban az (S)-omeprazol káliumsója B-formájának nevezzük. Az (S)-omeprazol káliumsójának a WO 98/54171 számú szabadalmi iratban ismertetett korábbi ismeretek szerinti formáját a továbbiakban az (S)-omeprazol káliumsója A-formájának nevezzük.
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábra a találmány szerint előállított (S)-omeprazol-káliumsó, vagyis a B-forma röntgendiffrakciós porfelvételét mutatja.
A2. ábra a WO 98/54171 számú szabadalmi irat
2. példája szerint előállított (S)-omeprazol-káliumsó, vagyis az A-forma röntgendiffrakciós porfelvételét mutatja.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (S)-omeprazol káliumsója számos, szerkezetileg különböző formában fordul elő. Találmányunk célját lényegileg tiszta (S)omeprazol-káliumsó B-forma rendelkezésre bocsátása képezi.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája előnyös, mert hidrátforma, míg a korábban ismert A-forma metanolszolvát. Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája különösen alkalmas intravénás alkalmazásra. Az (S)omeprazol-káliumsó B-formáját jellemzi továbbá az, hogy kristályos, és előnyösen nagyon kristályos.
A találmány szerint kapott (S)-omeprazol-káliumsó B-forma lényegileg mentes az (S)-omeprazol káliumsójának egyéb formáitól, így a korábbi ismeretek szerint leírt megfelelő A-formától. A találmányunk szerint kapott (S)-omeprazol-káliumsó B-formája lényegileg mentes az (R)-omeprazol káliumsóitól is.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formáját a röntgendiffrakciós porfelvétel főbb csúcsainak helyzetei és intenzitásai jellemzik, de jellemezhetők a hagyományos Fourier-transzformációs-infravörös (FT-IR) spektroszkópiával is. Ezeket a jellegzetességeket nem mutatja az (S)omeprazol egyetlen más formája sem, és ennek megfelelően az (S)-omeprazol-káliumsó B-formáját könnyen megkülönböztethetjük az (S)-omeprazol-káliumsónak a korábbi ismeretek szerinti bármely más kristályformájától. A „bármely forma” kifejezés alatt értjük az anhidrátokat, hidrátokat, szolvátokat, amorf formákat és a polimorfokat. Az (S)-omeprazol káliumsója bármely formájának ilyen példái közé tartoznak, a felsoroltakra nem korlátozó módon, az anhidrátok, monohidrátok, dihidrátok, szeszkvihidrátok, trihidrátok, alkoholátok, így a metanolátok és etanolátok, az amorf formák és polimorfok.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formát elemi cellája is jellemzi.
Egy további szempontból találmányunk eljárást is rendelkezésre bocsát az (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának az előállítására, amely az (S)-omeprazolnak toluolban vagy metilén-dikloridban egy káliumforrással, így kálium-hidroxiddal vagy kálium-metanoláttal a megfelelő káliumsóvá való átalakításából, majd a képződött só ezt követő izolálásából áll.
Az eljárásban alkalmazott nyers (S)-omeprazolt előállíthatjuk például az 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-42
HU 226 766 Β1 metoxi-2-piridiI)-metil]-tio}-1 H-benzimidazol valamilyen oxidálószerrel és egy királis titánkomplexszel, adott esetben egy szerves oldószerben, így toluolban vagy metilén-dikloridban oldott bázis jelenlétében (S)-omeprazollá való oxidációjával, miként azt a korábbiakban leírták (lásd a WO 98/54171 számú szabadalmi iratot).
A találmányunk szerint előállított (S)-omeprazol-káliumsó B-formát az önmagában ismert röntgendiffrakciós porfelvétel segítségével analizáljuk, jellemezzük, és megkülönböztetjük a korábban ismert A-formától. Egy másik alkalmas technika az (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának analizálására, jellemzésére és a megfelelő A-formától való megkülönböztetésére a hagyományos FT-IR.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formájában lévő víz mennyiségét termogravimetriás analízissel (TGA) határozzuk meg, amely önmagában ismert technika.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája a gyomorsav-elválasztás inhibitoraként hatásos és hasznos fekélyellenes szer. Általánosabb értelemben, felhasználható emlősöknél és különösen az embernél a gyomorsavval kapcsolatos betegségek, köztük a visszafolyásos nyelőcsőgyulladás (reflux oesophagitis), gyomorhurut (gastritis), nyombélgyulladás (duodenitis), gyomorfekély és nyombélfekély kezelésére. Alkalmazható továbbá az olyan egyéb gastrointestinalis rendellenességek kezelésére is, amelyeknél a gyomorsavat gátló hatás kívánatos, így például a nem szteroid gyulladásellenes gyógyszerekkel (NSAID) folytatott terápia alatt álló betegeknél, a nem fekélyeredetű emésztési zavarban (non ulcer dyspepsia) szenvedő betegeknél, a szimptómás gyomor-nyelőcsövi visszafolyásos betegségben szenvedő betegeknél és a gastrinomás betegeknél. Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája alkalmazható az intenzív gondozás alatt álló betegeknél, az akut felső gastrointestinalis vérzés állapotában lévő betegeknél, műtét előtt és után a gyomorsav felszívásának megelőzésére és a stressz által okozott fekélyesedés megelőzésére. Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája felhasználható továbbá a pikkelysömör (psoriasis) kezelésére, valamint a Helicobacter-fertőzések és az ezekkel kapcsolatos betegségek kezelésére. Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája alkalmazható emlősöknél, köztük az embernél a gyulladásos állapotok kezelésére is.
Az alkalmazás bármely megfelelő módja végezhető a betegnek a találmány szerinti (S)-omeprazol-káliumsó B-formája hatásos adagjával való ellátására. így például alkalmazhatók a perorális vagy parenterális készítmények és hasonlók. Az adagolási formák közé tartoznak a kapszulák, tabletták, diszperziók, szuszpenziók és hasonlók. Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája, minthogy vízben nagyon jól oldódik, különösen alkalmas parenterális, így intravénás készítmények céljára.
A találmány szerint rendelkezésre bocsátunk továbbá egy hatóanyagként az (S)-omeprazol-káliumsó B-formát gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítószerrel vagy egyéb segédanyaggal és adott esetben egyéb terápiás alkotórészekkel együtt tartalmazó gyógyszerészeti készítményt. Az egyéb terápiás alkotórészeket is tartalmazó készítmények különösen a Helicobacter-fertőzések kezelése szempontjából érdekesek. A találmány úgyszintén rendelkezésre bocsátja az (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának a gyomorsavval kapcsolatos állapotok kezelésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállítására való alkalmazását, valamint a gyomorsavval kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló eljárást, amely eljárás abból áll, hogy az ilyen állapottól szenvedő személynek az (S)omeprazol-káliumsó B-formájának terápiásán hatásos adagját adjuk be.
A találmány szerinti készítmények közé tartoznak a perorális vagy parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények. A készítmények alkalmas módon egységadag formában szolgáltathatók, és a gyógyszerészeti gyakorlat bármely ismert eljárásával előállíthatók.
A találmány gyakorlatában az alkalmazás legalkalmasabb módja, valamint az (S)-omeprazol-káliumsó B-formája terápiás adagjának nagysága minden egyes esetben a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától függ. Az adagolás és az adagolás gyakorisága az illető beteg kora, testtömege és reagálása szerint is változik. Különleges kívánalmak lehetnek szükségesek a Zollinger-Ellison-szindrómában szenvedő betegeknél, így az átlagos beteghez képest nagyobb adagokat igényelhetnek. Gyermekek és májbetegségekben szenvedő betegek, valamint hosszabb ideig tartó kezelés alatt álló betegek esetében általában előnyösek az átlagosnál valamivel alacsonyabb adagok, így bizonyos esetekben szükséges lehet az alábbiakban megadott tartományokon kívüli adagok alkalmazása. Az ilyen magasabb és alacsonyabb adagok a találmány oltalmi körén belül vannak.
Az alkalmas adagolási forma általában az 5 mg és 120 mg/teljes nap tartományban van, egyetlen adagban vagy egyenlően elosztott adagokban. Az előnyös adagolási tartomány 5 mg és 100 mg között, előnyösebben 10 mg és 80 mg között van. Az intravénás, valamint orális alkalmazásra a megfelelő adag 20 mg és 40 mg között van.
A találmány szerinti vegyület hatóanyag-komponensként kombinálható valamilyen gyógyszerészeti hordozóval a szokásos technikák szerint bensőségesen összekeverve. Különösen alkalmas orális készítményeket a WO 96/01623 és EP 247 983 számú szabadalmi iratokban ismertetnek, amelyeknek közlésére itt referenciaként teljes egészükben hivatkozunk.
Az (S)-omeprazol-káliumsó B-formáját és egyéb hatóanyag-alkotórészeket különálló adagolási formákban tartalmazó kombinációs terápiák is alkalmazhatók. Az ilyen hatóanyag-komponensek példái közé tartoznak a baktériumellenes vegyületek, a nem szteroid gyulladásellenes szerek, a savközömbösítő szerek, az alginátok és a prokinetikus szerek.
Az alábbi példák tovább szemléltetik a találmány szerinti vegyületnek, vagyis az (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának előállítását, de azokat nem tekintjük a találmány fentiekben definiált és az alábbi igénypontokban meghatározott oltalmi körének korlátozásának.
HU 226 766 Β1
Példák (S)-Omeprazol-káliumsó B-formája mmol 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazol toluolos oldatához [4 ml/g 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazol] 50 °C-on 0,9 mmol vizet és 14 mmol D-(—)-dietil-tartarátot adunk. 20 percig tartó keverés után 6,5 mmol titán(IV)-izopropoxidot adunk hozzá, és az oldatot körülbelül 50 percig keverjük. A reakcióelegyet 35 °C-on tartjuk, és 10 mmol N,N-diizopropil-(etil-amin)-t adunk hozzá. Az oldathoz azután 74 mmol kumol-hidroperoxidot adagolunk, miközben a hőmérsékletet körülbelül 35 °C-on tartjuk.
Három óra elteltével a reakcióelegyet toiuollal [2 ml/g 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazol] hígítjuk, és 26 mmol káliummetanolát toluolos szuszpenzióját (8 ml/g kálium-metanolát) adjuk hozzá. A kapott kristályokat leszűrjük, és éjszakán át szárítjuk (36 °C-on, vákuumban). így 0,72 g terméket kapunk.
A Kari—Fischer-titrálással, illetve gázkromatográfiával meghatározott oldószertartalom:
Víz 3,4 tömeg/tömeg%
Metanol 0,01 tömeg/tömeg%
Termogravimetriás analízis (TGA)
Körülbelül 2 tömeg/tömeg% víz van a kristályrácsban megkötve [vagyis körülbelül 0,5 H2O/mol (S)omeprazol-káliumsó B-forma],
Röntgendiffrakciós (XRD) vizsgálat
A termék röntgendiffrakciós porfelvétele (1-40°, 2Θ) CuKa1 sugárzással mérve a következő jellemző csúcsokat mutatja:
| d-érték (Á) | Intenzitás |
| 9,6 | nagyon erős |
| 8,0 | erős |
| 7,9 | erős |
| 7,5 | gyenge |
| 7,3 | gyenge |
| 7,2 | nagyon erős |
| 5,9 | erős |
| 5,6 | erős |
| 5,2 | erős |
| 5,1 | nagyon erős |
| 4,88 | gyenge |
| 4,83 | gyenge |
| 4,71 | gyenge |
| 4,67 | gyenge |
| 4,55 | közepes |
| 4,49 | erős |
| 4,39 | erős |
| 4,15 | gyenge |
| d-érték (Á) | Intenzitás |
| 4,10 | gyenge |
| 3,95 | gyenge |
| 3,74 | nagyon erős |
| 3,67 | közepes |
| 3,58 | erős |
| 3,55 | közepes |
| 3,47 | erős |
| 3,40 | gyenge |
| 3,27 | erős |
| 3,20 | közepes |
| 3,15 | közepes |
| 3,10 | gyenge |
| 3,03 | gyenge |
| 2,98 | közepes |
| 2,87 | közepes |
| 2,85 | közepes |
| 2,38 | közepes |
| 2,30 | gyenge |
Ezeken kívül a diffraktogram tartalmaz néhány gyenge csúcsot, amelyeket az áttekinthetőség érdekében elhagytunk.
A d-értékekkel azonosított és a Bragg-képlettel az intenzitásokból számolt csúcsokat az (S)-omeprazolkáliumsó B-formájának diffraktogramjából nyertük. A relatív intenzitások kevésbé megbízhatók, a számszerű értékek helyett a következő definíciókat alkalmazzuk:
% Relatív intenzitás Definíció
25-100 nagyon erős
10-25 erős
3-10 közepes
1-3 gyenge
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (S)-omeprazol káliumsójának B-formája, azzal jellemezve, hogy egy hidrátforma, kristályos, és a következő d-értékeket mutató röntgendiffrakciós porfelvételt szolgáltatja:
d-érték (Á) Intenzitás 9,6 nagyon erős 8,0 erős 7,9 erős 7,5 gyenge 7,3 gyenge 7,2 nagyon erős 5,9 erős HU 226 766 Β1Táblázat (folytatás)d-érték (Á) Intenzitás 5,6 erős 5,2 erős 5,1 nagyon erős 4,88 gyenge 4,83 gyenge 4,71 gyenge 4,67 gyenge 4,55 közepes 4,49 erős 4,39 erős 4,15 gyenge 4,10 gyenge 3,95 gyenge 3,74 nagyon erős 3,67 közepes 3,58 erős 3,55 közepes 3,47 erős 3,40 gyenge 3,27 erős 3,20 közepes 3,15 közepes 3,10 gyenge 3,03 gyenge 2,98 közepes d-érték (Á) Intenzitás 2,87 közepes 2,85 közepes 2,38 közepes 2,30 gyenge - 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (S)-omeprazolkáliumsó B-forma előállítására, azzal jellemezve, hogy magában foglalja az (S)-omeprazol toluolban vagy metilén-dikloridban egy káliumforrással, így kálium-hidroxiddal vagy kálium-metanoláttal való reagáltatással a megfelelő káliumsóvá való átalakításának lépését, amelyet a képződött só izolálása követ.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magában foglalja még 5-metoxi-2-{[(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridiI)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolnak egy oxidálószerrel és egy királis titánkomplexszel, adott esetben egy bázis jelenlétében, szerves oldószerben, így toluolban vagy metilén-dikloridban (S)-omeprazollá való oxidációjának kiegészítő lépését.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (S)-omeprazol-káliumsó B-formáját egy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal készült keverékben tartalmazza.
- 5. Intravénás beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (S)-omeprazolkáliumsó B-formáját egy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal készült keverékben tartalmazza.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának alkalmazása hatóanyagként gastrointestinalis rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerelőállítására.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (S)-omeprazol-káliumsó B-formájának alkalmazása intravénás beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900274A SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | New compound |
| PCT/SE2000/000087 WO2000044744A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-01-18 | Potassium salt of ($i(s))-omeprazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105313A2 HUP0105313A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0105313A3 HUP0105313A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU226766B1 true HU226766B1 (en) | 2009-09-28 |
Family
ID=20414267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105313A HU226766B1 (en) | 1999-01-28 | 2000-01-18 | Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6511996B1 (hu) |
| EP (1) | EP1149090B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002535401A (hu) |
| KR (1) | KR100624054B1 (hu) |
| CN (1) | CN1231477C (hu) |
| AR (1) | AR022425A1 (hu) |
| AT (1) | ATE236899T1 (hu) |
| AU (1) | AU768676B2 (hu) |
| BG (1) | BG65060B1 (hu) |
| BR (1) | BR0007647A (hu) |
| CA (1) | CA2357744C (hu) |
| CZ (1) | CZ300504B6 (hu) |
| DE (1) | DE60002042T2 (hu) |
| DK (1) | DK1149090T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3001A1 (hu) |
| EE (1) | EE04240B1 (hu) |
| EG (1) | EG23980A (hu) |
| ES (1) | ES2193937T3 (hu) |
| HK (1) | HK1041259B (hu) |
| HU (1) | HU226766B1 (hu) |
| ID (1) | ID30095A (hu) |
| IL (1) | IL144107A0 (hu) |
| IS (1) | IS2019B (hu) |
| MY (1) | MY119095A (hu) |
| NO (1) | NO319719B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512804A (hu) |
| PL (1) | PL197881B1 (hu) |
| PT (1) | PT1149090E (hu) |
| RS (1) | RS50200B (hu) |
| RU (1) | RU2237666C2 (hu) |
| SA (1) | SA00200895B1 (hu) |
| SE (1) | SE9900274D0 (hu) |
| SI (1) | SI1149090T1 (hu) |
| SK (1) | SK285626B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN00017A1 (hu) |
| TR (1) | TR200102138T2 (hu) |
| TW (1) | TWI269795B (hu) |
| UA (1) | UA71594C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000044744A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105526B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| ES2259269B1 (es) | 2005-03-03 | 2007-11-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| CN100384839C (zh) * | 2006-02-17 | 2008-04-30 | 中国科学院上海有机化学研究所 | [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法 |
| US20100286208A1 (en) * | 2006-06-21 | 2010-11-11 | Bobba Venkata Siva Kumar | Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US7906678B2 (en) | 2006-12-04 | 2011-03-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Crystalline potassium salt of lipoxin A4 analogs |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| WO2009074997A2 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Lee Pharma Ltd. | A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
| CN102319223B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法 |
| CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| US5877192A (en) | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| ATE414509T1 (de) | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| GB9423970D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
| GB9423968D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| HRP960232A2 (en) | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
-
1999
- 1999-01-28 SE SE9900274A patent/SE9900274D0/xx unknown
-
2000
- 2000-01-09 DZ DZ000003A patent/DZ3001A1/xx active
- 2000-01-13 TW TW089100451A patent/TWI269795B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 TR TR2001/02138T patent/TR200102138T2/xx unknown
- 2000-01-18 PT PT00903058T patent/PT1149090E/pt unknown
- 2000-01-18 CN CNB008032319A patent/CN1231477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 IL IL14410700A patent/IL144107A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 PL PL349721A patent/PL197881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 ES ES00903058T patent/ES2193937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 UA UA2001074906A patent/UA71594C2/uk unknown
- 2000-01-18 JP JP2000596000A patent/JP2002535401A/ja active Pending
- 2000-01-18 WO PCT/SE2000/000087 patent/WO2000044744A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-18 RU RU2001119054A patent/RU2237666C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 SK SK1037-2001A patent/SK285626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 NZ NZ512804A patent/NZ512804A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 AU AU24694/00A patent/AU768676B2/en not_active Ceased
- 2000-01-18 CA CA002357744A patent/CA2357744C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 EE EEP200100395A patent/EE04240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 AT AT00903058T patent/ATE236899T1/de active
- 2000-01-18 CZ CZ20012730A patent/CZ300504B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 BR BR0007647-3A patent/BR0007647A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 RS YU53801A patent/RS50200B/sr unknown
- 2000-01-18 KR KR1020017009374A patent/KR100624054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 DE DE60002042T patent/DE60002042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 EP EP00903058A patent/EP1149090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 ID IDW00200101639A patent/ID30095A/id unknown
- 2000-01-18 DK DK00903058T patent/DK1149090T3/da active
- 2000-01-18 US US09/530,248 patent/US6511996B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 HU HU0105313A patent/HU226766B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 SI SI200030105T patent/SI1149090T1/xx unknown
- 2000-01-25 EG EG20000088A patent/EG23980A/xx active
- 2000-01-26 AR ARP000100330A patent/AR022425A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-26 SA SA00200895A patent/SA00200895B1/ar unknown
- 2000-01-26 MY MYPI20000260A patent/MY119095A/en unknown
- 2000-01-27 TN TNTNSN00017A patent/TNSN00017A1/fr unknown
-
2001
- 2001-07-04 ZA ZA200105526A patent/ZA200105526B/en unknown
- 2001-07-05 IS IS5989A patent/IS2019B/is unknown
- 2001-07-26 NO NO20013665A patent/NO319719B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 BG BG105841A patent/BG65060B1/bg unknown
-
2002
- 2002-03-11 HK HK02101846.2A patent/HK1041259B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226766B1 (en) | Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| JP3377218B2 (ja) | オメプラゾールナトリウム塩 | |
| RU2184115C2 (ru) | Тригидрат магниевой соли s-омепразола, способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| PL190870B1 (pl) | Nowa krystaliczna postać omeprazolu | |
| MXPA06015031A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de modificaciones cristalinas para usarse en la preparacion de sal de sodio de esomeprazol. | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s | |
| MXPA99011674A (en) | Omeprazole sodium salt | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| CZ296154B6 (cs) | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |