CN1339034A - (s)－奥美拉唑钾盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及已知俗名为奥美拉唑的5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚硫酰基]－1H－苯并咪唑的新形式。具体的说,本发明涉及5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚硫酰基]－1H－苯并咪唑的(S)－对映体的钾盐的新晶型。本发明还涉及制备这种(S)－奥美拉唑钾盐晶型的方法及包含它的药物组合物。

Description

(S)-奥美拉唑钾盐

发明领域

本发明涉及已知俗名为奥美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的新形式。具体的说，本发明涉及5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的(S)-对映体的钾盐的新晶型。本发明还涉及制备这种(S)-奥美拉唑钾盐晶型的方法及包含它的药物组合物。

本发明的背景和现有技术

具有俗名奥美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑化合物及其可用于治疗的盐被描述于EP 5129中。奥美拉唑特定的碱性盐公开于EP 124 495中。奥美拉唑是质子泵抑制剂，即有效地抑制胃酸的分泌，并有效的用作抗溃疡药。从更普遍的意义上讲，奥美拉唑可用于预防和治疗哺乳动物并且尤其是人类中与胃酸有关的疾病。

奥美拉唑是亚砜和手性化合物，其中的硫原子是形成立体的中心。因此，奥美拉唑是其两种单一对映体，(R)-和(S)-对映体，在本文中为(R)-奥美拉唑和(S)-奥美拉唑的外消旋混合物。奥美拉唑对映体的绝对构型已通过非盐形式的(+)-对映体的N-烷基化衍生物的X-射线研究确定。发现非盐形式的(+)-对映体和非盐形式的(-)-对映体分别为R和S构型。测量每一种对映体的旋光性的条件描述于WO94/27988中。

奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂公开于WO 94/27988中。这些化合物具有改进的药物动力学和代谢性能，这些性能将使治疗范围(profile)得以改进，例如降低个体间差异程度。

WO 96/02535公开了制备奥美拉唑的单一对映体和结构相关的化合物及其盐的方法。WO 96/01623公开了包含例如(R)-和(S)-奥美拉唑的镁盐的药物剂型。

WO 98/54171公开了制备(S)-奥美拉唑的镁盐三水合物的方法，其中用(S)-奥美拉唑的钾盐作中间体。按现有技术将(S)-奥美拉唑的钾盐结晶为甲醇溶剂化物。

(S)-奥美拉唑的某些盐，如钾盐，由于其固有的性质，如高稳定性和高水溶解性，通常是适合于静脉给药的化合物。但是甲醇溶剂化物不适合于静脉给药，因为伴随着给予甲醇对接受者是致命的。因此需要不含甲醇的(S)-奥美拉唑的钾盐。

本发明的(S)-奥美拉唑钾盐的新形式在下文中称为B型(S)-奥美拉唑钾盐。公开于WO 98/54171中的(S)-奥美拉唑的钾盐的现有形式在下文中称为A型(S)-奥美拉唑钾盐。

附图简述

图1是按本发明制备的，即B型(S)-奥美拉唑钾盐的X-射线粉末衍射图。

图2是按WO 98/54171实施例2制备的，即A型(S)-奥美拉唑钾盐的X-射线粉末衍射图。

发明描述

令人吃惊地发现，(S)-奥美拉唑钾盐存在很多结构不同的形式。本发明的目的是提供基本上纯的B型(S)-奥美拉唑钾盐。

B型(S)-奥美拉唑钾盐是有利的，因为它是水合物形式，而此前已知的A型是甲醇溶剂化物。B型(S)-奥美拉唑钾盐特别适合于静脉给药。此外，B型(S)-奥美拉唑钾盐的特征在于它是晶状，并且优选为高度结晶的。

按本发明得到的B型(S)-奥美拉唑钾盐基本上不含其它形式的(S)-奥美拉唑钾盐，例如在现有技术中描述的相应的A型。按本发明得到的B型(S)-奥美拉唑钾盐基本上也不含有(R)-奥美拉唑钾盐。

B型(S)-奥美拉唑钾盐是通过用在X-射线粉末衍射图中主峰的位置和强度来表征的，但也可通过用常规FT-IR光谱表征。这些特征是(S)-奥美拉唑钾盐的任何其它形式所不具有的，因此B型(S)-奥美拉唑钾盐易于与现有技术中公开的(S)-奥美拉唑钾盐的任何其它晶型区分。术语“任何形式”是指无水物、水合物、溶剂化物、无定形形式和多晶型。这些(S)-奥美拉唑钾盐的任何形式的例子包括，但不限定于，无水合物、单水合物、二水合物、倍半水合物、三水合物、醇化物，如甲醇化物和乙醇化物、无定形形式和多晶型。

B型(S)-奥美拉唑钾盐也可用它的晶胞来表征。

另一方面，本发明提供制备B型(S)-奥美拉唑钾盐的方法，该方法包括在甲苯或二氯甲烷中通过用钾源，例如氢氧化钾或甲醇钾处理(S)-奥美拉唑将其转化成相应的钾盐，随后分离形成的盐。

在该方法中所用的(S)-奥美拉唑粗品可通过例如在现有技术中描述的，参见WO 98/54171，用氧化剂和手性钛配合物，任选地在碱存在下在有机溶剂例如甲苯或二氯甲烷中，将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑氧化成(S)-奥美拉唑来制备。

按本发明制备的B型(S)-奥美拉唑钾盐通过X-射线粉末衍射-本领域已知的技术，进行分析、表征并区别于过去已知的A型。另一种分析、表征和区别B型(S)-奥美拉唑钾盐与相应的A型的合适的技术是常规FT-IR。

B型(S)-奥美拉唑钾盐中的水含量通过热解重量分析法(TGA)-本领域已知的技术测定。

B型(S)-奥美拉唑钾盐作为胃酸分泌抑制剂是有效的，可用作抗溃疡药。从更普遍的意义上讲，它可用于治疗哺乳动物并且特别是人类中与胃酸有关的疾病，这些疾病包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它可用于治疗其它的需要胃酸抑制作用的胃肠疾病，例如服用非甾类抗炎药(NSAID)的病人、患非溃疡性消化不良的病人、患胃食管回流疾病的病人及患胃泌素瘤的病人。B型(S)-奥美拉唑钾盐也可用于特护病人、急性上胃肠出血的病人、术前和术后阻止胃酸吸入及治疗应激性溃疡。此外，B型(S)-奥美拉唑钾盐可用于治疗牛皮癣及治疗螺旋菌(Helicobacter)感染和与之有关的疾病。B型(S)-奥美拉唑钾盐也可用于治疗包括人类的哺乳动物的炎症。

任何合适的给药途径都可用于提供给病人有效剂量的按本发明的B型(S)-奥美拉唑钾盐。例如可以应用口服的或非肠道的制剂等。剂型包括胶囊剂、片剂、分散体、悬浮液等。B型(S)-奥美拉唑钾盐由于在水中是高度溶解的，所以它特别适合于非肠道制剂，例如静脉。

另外，本发明提供包含B型(S)-奥美拉唑钾盐作为活性组份与可药用载体、稀释剂或赋形剂及任选地其它治疗组份的药物组合物。包含其它治疗组份的组合物特别是对治疗螺旋菌感染有意义。本发明还提供B型(S)-奥美拉唑钾盐在制备治疗与胃酸有关的疾病的药物中的应用及治疗与胃酸有关的疾病的方法，该方法包括给患有所述疾病的病人服用治疗有效量的B型(S)-奥美拉唑钾盐。

本发明的组合物包括适合于口服或非肠道给药的组合物。这些组合物可方便地以单位剂型存在，并通过药剂学领域任何已知的方法制备。

在本发明的实践中，在任何给定情况下，B型(S)-奥美拉唑钾盐最合适的给药途径及治疗剂量的大小将取决于被治疗疾病的性质和严重程度。剂量及给药频率也可根据各病人的年龄、体重及反应变化。对佐林格-埃利森综合症的病人需要特别的要求，如对高于一般病人的剂量要求。儿童和肝病患者及长期治疗的病人一般稍微低于平均剂量是有益的。因此，在一些情况下使用的剂量有必要超出下述的范围。这种较高和较低的剂量在本发明的范围内。

通常，合适的剂型包括日总剂量为5mg～120mg的剂量范围，一次单剂量给药或等分成几剂给药。优选剂量范围是5mg～100mg，更优选为10mg～80mg。对静脉给药及口服给药合适的给药剂量是20mg～40mg。

可按常规技术将本发明化合物作为活性组份与可药用载体结合成紧密混合物。特别适合于口服的制剂被描述于WO 96/01623和EP247 983中，这些公开内容作为整体在此引入作为参考。

以分离的剂型包括B型(S)-奥美拉唑钾盐和其它活性组份的联合治疗也可应用。这些活性组份的例子包括抗菌化合物、非甾类抗炎药、抗酸药、藻酸盐和促动剂(prokinetic agents)。

用下列实施例进一步说明本发明化合物即B型(S)-奥美拉唑钾盐的制备，但这些实施例并不限定此前定义的或在后所要求保护的本发明的范围。

实施例

B型(S)-奥美拉唑钾盐

在50℃下，向5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(67 mmol)的甲苯溶液(4mL/g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑)中加入水(0.9mmol)和D-(-)酒石酸二乙酯(14mmol)。搅拌20分钟后加入异丙醇钛(IV)(6.5mmol)并搅拌溶液约50分钟。将反应混合物调到35℃并加入N，N-二异丙基乙胺(10mmol)。然后加入氢过氧化枯烯(74mmol)，同时将温度保持在约35℃。

3小时后用甲苯稀释反应混合物(2mL/g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑)并加入甲醇钾(26mmol)的甲苯浆状物(8mL/g KOMe)。过滤出所得结晶并干燥(36℃，真空)过夜，得到0.72g(1.9mmol；按KOMe收率7％)。

溶剂含量分别用Karl-Fischer滴定和GC测得(％w/w)：

水  3.4

甲醇0.01

TGA

大约含量2％(w/w)的水被掺入晶格中(即～0.5H₂O/摩尔B型(S)-奥美拉唑钾盐)

XRD

产物的X-射线粉末衍射用CuKα₁射线、2θ角1-40°测定，特征峰如下表所示：

d-值[]	强度
		9.6	很强
8.0	强
		7.9	强
7.5	弱
		7.3	弱
7.2	很强
		5.9	强
5.6	强
		5.2	强
5.1	很强
		4.88	弱
4.83	弱
		4.71	弱
4.67	弱
		4.55	中
4.49	强
		4.39	强
4.15	弱

d-值[]	强度
		4.10	弱
3.95	弱
		3.74	很强
3.67	中
		3.58	强
3.55	中
		3.47	强
3.40	弱
		3.27	强
3.20	中
		3.15	中
3.10	弱
		3.03	弱
2.98	中
		2.87	中
2.85	中
		2.38	中
2.30	弱

此外，衍射图包含几个弱峰，为了清楚，它们被忽略了。

用由Bragg公式计算出的d-值和强度标识的峰是从B型(S)-奥美拉唑钾盐的衍射图中选取的。相对强度可靠性差并用下述定义代替数值：

％相对强度         定义

25-100          vs(很强)

10-25            s(强)

3-10             m(中)

1-3              w(弱)

Claims (10)

1.B型(S)-奥美拉唑钾盐，其特征在于它是水合物形式。

2.按权利要求1的B型(S)-奥美拉唑钾盐，其特征在于它是晶体。

3.B型(S)-奥美拉唑钾盐，其特征在于它的X-射线粉末衍射图基本上具有下列d-值： d-值[]     强度   9.6     很强   8.0     强   7.9     强   7.5     弱   7.3     弱   7.2     很强   5.9     强   5.6     强   5.2     强   5.1     很强   4.88     弱   4.83     弱   4.71     弱   4.67     弱   4.55     中   4.49     强   4.39     强   4.15     弱 d-值[]     强度   4.10     弱   3.95     弱   3.74     很强   3.67     中   3.58     强   3.55     中   3.47     强   3.40     弱   3.27     强   3.20     中   3.15     中   3.10     弱   3.03     弱   2.98     中   2.87     中   2.85     中   2.38     中   2.30     弱

4.制备权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐的方法，该方法包括在甲苯或二氯甲烷中通过用钾源例如氢氧化钾或甲醇钾处理(S)-奥美拉唑将其转化成相应的钾盐，随后分离形成的盐。

5.按照权利要求4的方法，该方法还包括用氧化剂和手性钛配合物，任选地在碱存在下在有机溶剂例如甲苯或二氯甲烷中，将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑氧化成(S)-奥美拉唑。

6.包含权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐与可药用赋形剂混合的药物制剂。

7.适合于静脉给药的、包含权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐与可药用赋形剂混合的药物制剂。

8.权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐作为活性组份在制备治疗胃肠疾病的药物中的应用。

9.权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐在制备用于静脉给药的药物制剂中的应用。

10.治疗胃肠疾病的方法，该方法包括给患胃肠疾病的病人以治疗有效量的权利要求1～3任一权利要求中定义的B型(S)-奥美拉唑钾盐。

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