SE510643C2 - Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B - Google Patents

Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Info

Publication number
SE510643C2
SE510643C2 SE9702483A SE9702483A SE510643C2 SE 510643 C2 SE510643 C2 SE 510643C2 SE 9702483 A SE9702483 A SE 9702483A SE 9702483 A SE9702483 A SE 9702483A SE 510643 C2 SE510643 C2 SE 510643C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
omeprazole
sodium
omeprazole sodium
sodium form
preparation
Prior art date
Application number
SE9702483A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9702483D0 (sv
SE9702483L (sv
Inventor
Anders Gustavsson
Kristina Kjellbom
Ingvar Ymen
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Priority to SE9702483A priority Critical patent/SE510643C2/sv
Publication of SE9702483D0 publication Critical patent/SE9702483D0/sv
Priority to SK1729-99A priority patent/SK283958B6/sk
Priority to AT98931166T priority patent/ATE233756T1/de
Priority to AU81353/98A priority patent/AU750239B2/en
Priority to PCT/SE1998/001124 priority patent/WO1999000380A1/en
Priority to ES98931166T priority patent/ES2191944T3/es
Priority to RU2000100361/04A priority patent/RU2186778C2/ru
Priority to US09/101,081 priority patent/US6207188B1/en
Priority to DE69811892T priority patent/DE69811892T2/de
Priority to SI9830388T priority patent/SI0991641T1/xx
Priority to HU0003017A priority patent/HU227976B1/hu
Priority to DK98931166T priority patent/DK0991641T3/da
Priority to CNB988066165A priority patent/CN1134432C/zh
Priority to CA002294614A priority patent/CA2294614C/en
Priority to PL337735A priority patent/PL190869B1/pl
Priority to KR1019997012236A priority patent/KR100580987B1/ko
Priority to EP01128973A priority patent/EP1186602A3/en
Priority to TR1999/03270T priority patent/TR199903270T2/xx
Priority to BR9810483-7A priority patent/BR9810483A/pt
Priority to IL13355998A priority patent/IL133559A0/xx
Priority to PT98931166T priority patent/PT991641E/pt
Priority to EEP199900593A priority patent/EE03613B1/xx
Priority to IDW991685A priority patent/ID24829A/id
Priority to NZ501929A priority patent/NZ501929A/en
Priority to JP50548499A priority patent/JP3377218B2/ja
Priority to CZ0469999A priority patent/CZ296723B6/cs
Priority to EP98931166A priority patent/EP0991641B1/en
Priority to TW087109498A priority patent/TW483758B/zh
Priority to ARP980102857A priority patent/AR013350A1/es
Priority to ZA985317A priority patent/ZA985317B/xx
Priority to EG74298A priority patent/EG24224A/xx
Priority to MYPI98002907A priority patent/MY127871A/en
Priority to SA98190410A priority patent/SA98190410B1/ar
Priority to UA99126959A priority patent/UA58556C2/uk
Publication of SE9702483L publication Critical patent/SE9702483L/sv
Publication of SE510643C2 publication Critical patent/SE510643C2/sv
Priority to IL133559A priority patent/IL133559A/en
Priority to IS5314A priority patent/IS1946B/is
Priority to NO19996440A priority patent/NO318245B1/no
Priority to HK00105459A priority patent/HK1026699A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

510 643 Det har överraskande visats att natriumsalter av omeprazol uppträder i ett antal olika kristallfonner. En aspekt av föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en väldefinierad terrnodynamisk stabil och industriellt användbar forrn av omeprazol natrium, nämligen omeprazol natriurn form B. Ytterligare en aspekt av föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av omeprazol natrium form B, i huvudsak fri från andra kristallforrner av natriumsalt av omeprazol. Pulverröntgendiffraktograrn används för att skilja omeprazol natrium form B från andra kristallforrner av natriumsalter av omeprazol.
Det har visats att natriurnsalt av omeprazol kan lcristallisera i åtminstone två olika kristallforrner, av vilka omeprazol natrium form B är en. En annan form är omeprazol natrium form A med en till två mol vatten, och natrium omeprazol form A är en av de närvarande kristallforrnema i blandningen av kristallforrner och arnorfa fasta material som erhållits i Exempel 1 och Exempel 2 i EP 124 495. Dock finns det ingen omeprazol natrium form B närvarande i blandningen av kristallforrner erhållna i antingen Exempel l eller Exempel 2 i EP 124 495.
Omeprazol natrium forrn B är en kristallin form som uppvisar fördelaktiga egenskaper, såsom varandes väldefinierad, stabil och varandes en sann monohydrat lcistallforrn.
Omeprazol natrium form B är termodynamisk mer stabil än omeprazol natrium form A.
Omeprazol natrium form B är i huvudsak icke hygroskopisk och kan därmed i industriella processer, såsom beredningsprocesser, tillsättas i en bestämd mängd vilket skall jämföras med omeprazol natrium form A som måste tillsättas i mängder som beräknats från en nyligen genomförd assay av omeprazole eller indirekt från en nyligen genomförd assay avseende vatteninnehåll. Ytterligare fördelar innefattar lättare framstälhiing och högre reproducerbarhet mellan satser. Detta är speciellt viktigt vid fullskalig tillverkning och ger en högre produktionskapacitet.
Omeprazol natrium form A, som är termodynamisk metastabil, kan under vissa förvaringsbetingelser delvis eller fullständigt överföras till den terrnodynarnisk mer stabila omeprazol natrium form B. Omeprazol natriurn form B kan därmed kännetecknas av att vara termodynarnisk mer stabil än omeprazol natrium form A och någon annan form av natrium omeprazol framställd enligt känd teknik. Omeprazol natriurn form B kännetecknas dessutom av att vara väsentligen icke hygroskopisk.
Med uttrycket "någon arman form" avses anhydrater, hydrater, solvater, arnorfa former, samt polymorfer avslöjade i känd teknik. Exempel på sådana former av natriumsalt av omeprazol innefattar men är ej begränsat till, anhydrater, monohydrater, dihydrater, seskvihydrater, trihydrater, alkoholater, amorfa fasta material samt polymorfer.
Omeprazol natriurn form B kännetecknas genom positionerna och intensiteterna hos topparna i pulverröntgendiffraktograrnrnet, såväl som dess enhetscellparametrar vilka kan beräknas från toppamas positioner. Motsvarande data för omeprazol natrium form A är helt annorlunda, varigenom form B lätt kan särskiljas från form A.
Natnum omeprazol form B enligt föreliggande uppfinning kännetecknas av att tillhandahålla ett pulverröntgendiffraktograrnmönster uppvisande i huvudsak följande d- värden 510 643 d-värde/Å relativ d-värde/Å relativ intensitet intensitet 9.8 vs 3.37 w 7.8 vw 3.25 vw 6.7 s 3.17 vw 6.5 s 3.14 w 6.2 vw 3.12 m 5.9 m 3.05 w 5.8 vw 2.99 w 5.4 w 2.98 m 5.1 w 2.91 m 4.6 m 2.89 m 4.5 m 2.79 vw 4.3 s 2.62 vw 4.1 m 2.59 vw 3.96 m 2.50 vw 3.92 m 2.45 vw 3.71 s 2.40 vw 3.60 w 2.37 vw 3.43 vw 2.28 vw Omeprazol natrium form B enligt föreliggande uppfinning kännetecknas genom att uppvisa en monoklinisk enhetscell med följande parameter a = 15.09 Å, b =12.s3 Å, c = 9.82 Å, ß = 94.49 Enligt föreliggande uppfinning tillhandhålls dessutom ett förfarande för framställning av omeprazol natrium forrn B såväl som ett förfarande for framställning av omeprazol natrium form A. 20 30 519 643 Omeprazol natrium forrn B kan också karaktäriseras genom FT-IR.
Omeprazol natrium forrn B framställs genom att behandla omeprazol med en vattenhalti g bas, Na+ B] vari Na betyder natrium och B betyder hydroxid eller alkoxid, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom isopropanol, och om så önskas innehållande vatten, vid rumstemperatur. När omblandningen har skett kan hela blandningen blandas, t ex ornröras, under ytterligare en tidsperiod, t ex ungefär 0 - 2 timmar, vid rumstemperatur. Den råa blandningen kan om så önskas filtreras i detta skede. Ympning med omeprazol natrium form B kan ske i kristallisationslösningen för att inducera kristallisationen. Blandningen omröres därefter ytterligare under en tidsperiod av ca 24 timmar for att åstadkomma en så fullständig kristallisation som möjligt. Det är också möjligt att kyla blandningen for att åstadkomma en fullständig lcristallisation och därigenom öka utbytet. Omeprazol natrium form B avskiljes därefter, t ex genom ñltrering eller centrifugering, följt av tvättning med ett lärnpligt lösningsmedel, företrädesvis sarnrna lösningsmedel som användes ovan, och därefier torkas den till konstant vikt.
Omeprazol natrium form B kan också framställas genom att omkristallisera ett natriumsalt av omeprazol av någon annan form, eller blandningar därav, i ett lämpligt lösningsmedel såsom etanol eller isopropanol, eventuellt innehållande något vatten.
Omeprazol natrium form B fi-arnställd enligt föreliggande uppfinning är huvudsakligen fri från andra kristallforrner av natriumsalter av omeprazol, såsom omeprazol natrium form A.
Förening enligt föreliggande uppfinning, d.v.s. omeprazol natrium form B framställd enligt föreliggande uppfinning analyseras, karaktäriseras och särskiljs från omeprazol natrium forrn A medelst pulverröntgendiffraktion, en teknik som är känd i sig. En annan lärnplig teknik for att analysera, karaktärisera och särskilja omeprazol natrium form B från omeprazol natrium forrn A är medelst konventionellt FT-IR. u: 510 643 Mängden vatten i omeprazol natrium form B och i omeprazol natrium form A bestäms med termogravimetrisk analys, en teknik som är känd i sig.
Omeprazol natrium form B, är effektiv som hämmare av magsyrasekretion och är användbar som ett magsårsmedel. Närmare bestämt kan den användas för behandling av magsyrarelaterade tillstånd i däggdjur och speciellt i människa inkluderande t.ex. refluxesofagit, gastrit, duodenit, magsår och duodenalsår. Dessutom kan den användas för att behandla andra gastrointestinala tillstånd då magsyrainhiberande effekt är önskvärd, t.ex. i patienter vid NSAID-terapi, i patienter med icke-ulcusdyspepsi, i patienter med symptomatisk gastroesofagitrefluxsjukdom och i patienter med gastrinom. Förening enligt föreliggande uppfinning, kan också användas i patienter under intensivvårdssituationer, i patienter med akuta övre gastrointestinala blödningar, pre- och postoperativt för att förhindra aspiration av magsyra samt förhindra och behandla stressbetingade magsår.
Dessutom kan förening enligt fóreliggare uppñnning vara användbar vid behandling av psoriasis, såväl som vid behandling av Helicobacter infektioner och sjukdomar relaterade till dessa. Förening enligt föreliggande uppfinning kan också användas för att behandla inflammatoriska tillstånd i däggdjur, inkluderande människa.
Alla lärnpli ga administreringssätt kan användas för att förse patienten med en effektiv dos av omeprazol natrium form B, enligt föreliggande uppfinning. Tex. kan perorala och parenterala beredningar och liknande användas. Beredningsfonner innefattar kapslar, tabletter, dispersioner, suspensioner och liknande. Omeprazol natrium forrn B är, på grund av sin höga vattenlöslighet, speciellt lärnplig i parenterala beredningar, såsom i.v.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls dessutom en farmaceutisk beredning innefattande omeprazol natrium form B som aktiv ingrediens, tillsammans med en farmaceutiskt accepterad bärare, utspädningsmedel, eller konstituens, och eventuellt andra terapeutiska ingredienser. Beredningar innehållande andra terapeutiska ingredienser är speciellt intressanta vid behandling av Helicobacter infektioner. Föreliggande uppfinning tillhandahåller även användning av omeprazol natrium forrn B, vid framställning av ett 25 510 643 läkemedel för användning i behandling av ett magsyrarelaterat tillstånd och en behandlingsform av magsyrarelaterade tillstånd vars förfarande innefattar att administrera till en person lidande av sagda tillstånd en terapeutiskt effektiv mängd av omeprazol natrium form B.
Beredningar, enligt föreliggande uppfinning, innefattar beredningar lämpliga för peroral eller parenteral administrering. Beredningarna kan lärnpligen föreligga som enhetsberedningsforrner och framställas enligt förfaranden kända inom fannaceutisk vetenskap.
Det mest lämpliga administreringssättet, såväl som mängden av en terapeutisk dos av omeprazol natriurn form B, kommer vid varje tillfälle att bero på karaktären och hur svårartad den behandlade sjukdomen Dosen och dosfrekvensen kan också varieras efter ålder, kroppsvikt och respons hos den individuella patienten. Speciella behov kan behövas vid Zollinger-Ellison syndrom, såsom ett behov av högre doser än för den genomsnittliga patienten. Barn och patienter med leversjukdomar, såväl som patienter under långtidsbehandling, gynnas i allmänhet av doser som är något lägre än de genomsnittliga.
Följaktligen kan det vid vissa tillstånd vara nödvändigt att använda doser utanför de nedan givna intervallen. Sådana högre och lägre doser är inom föreliggande uppfinnings omfång.
I allmänhet kan en lämplig oral beredningsform innefatta dosintervall från 5 till 80 mg total daglig dos, administrerad såsom en singeldos eller jänmt fördelade doser. Ett föredraget dosintervall är från 20 mg till 80 mg.
Förening enligt föreliggande uppfinning, kan kombineras som den aktiva ingredienten i en blandning med en farmaceutisk bärare enligt konventionella tekniker, såsom orala beredeningar beskrivna i WO 96/01623 och EP 247 983, vars beskrivningar härmed införlivas i sin helhet som referens. 20 510 643 Exemplen som följer kommer att ytterligare illustrera fi-arnställning av förening enligt föreliggande uppfinning, d.v.s. omeprazol natrium form B, men är ej avsedda begränsa uppfinningens omfång såsom den definierats ovan eller enligt patentkraven nedan.
Exempel Exempel 1 F ramställníng av omeprazol natrium form B fiån omeprazol. 120 g omeprazol, 480 ml isopropanol och 13.2 g av NaOH(s) löstes i 26.7 g vatten och sattes till en trehalsad kolv. Blandningen ornrördes under ytterligare 40 minuter vid rumstemperatur. Den erhållna lösningen filtrerades genom ett klargörande ñlter och filtret tvättades med 20 ml isopropanol. Isopropanoltvätten slogs ihop med den tidigare isopropanollösningen innehållande produkten. Lösningen ympades med 6 g omeprazol natrium form B i 25 ml isopropanol. Blandningen omrördes under ytterligare 25 timmar och produkten filtrerades därefter och torkades vid 40°C.
Utbyte: 84.5 %.
Exempel 2 F ramställníng av omeprazol natriumform B fiån omeprazol natrium form A 30 g omeprazol natrium form A fi-amställd enligt exempel 3 i föreliggande uppfinning, och 25 ml etanol sattes till en trehalsad kolv. Blandningen ympades med omeprazol natrium form B och omrördes därefter under ytterligare 24 timmar vid rumstemperatur. Produkten filtrerades därefier och torkades vid 50°C.
Utbyte; so % 510 643 Exempel 3 F ramställning av omeprazol natrium form A från omeprazol 14.8 kg natriumhydroxid löstes i 42 1 vatten i en separat behållare. 120 kg omeprazol sattes till 927 l isopropanol i en 4000 l glasreaktor. Vattenhaltig natriumhydroxid sattes till blandningen. Omeprazolen upplöstes och den klara lösningen ñltrerades genom ett stängt tryckfilter till en 1200 1 glasreaktor. Lösningen upphettades och 228 l metanol tillsattes vid 50°C för att initiera lcristallisationen. Satsen ympades med en sluiry innehållande 1.2 kg natriumomeprazol (metanolblöt) i isopropanol. Lösningen kyldes från 5l°C till -8°C. Den bildade blandningen hölls vid -8 till -9°C under 4 timmar under långsam omrörning. Centrifugerad substans tvättades med en kall blandning av isopropanol och metanol, 76 respektive 201, och torkades därefier i en rotationstorkare vid ungefär 35 millibar med en temperatur av 65°C. Torkad substans maldes i en kvarn.
Utbyte: 126.0 kg natrium omeprazol (metanolblöt).
Ett prov av blöt omeprazol (32.3 kg) sattes till en rotationstorkare. Ett jämviktsiörfarande med ånga sattes igång för att ta bort metanolen och utfördes vid 39 till 87 millibar och en temperatur av 50°C. .lämviktsprocessen tog tre dagar. Jämviktad substans maldes i en kvarn.
Utbyte: 25.7 kg.
Exempel 4 Karaktärisering av omeprazol natrium form B och omeprazol natrium form A medelst pulverrön tgenspektroskopí Pulverröntgendiffraktionsanalys utfördes enligt kända förfaranden som t ex kan återfinnas i Kitaigorodsky, A.l. (1973), Molecular Crystals och Molecules, Academic Press, New 510 643 10 York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; eller Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York. Enhetscellsparainetrar för form A och B har beräknas utgående från pulverröntgendiffraldograrrirnen med ett program, TREOR, utvecklat av Wemer, P.-E., Eriksson, L. And Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367 - 370. Det faktum att positionerna hos alla toppar i diffraktogrammen för form A och form B kan användas för att beräkna respektive enhetscellparanietrar bevisar att enhetscellerna är korrekta och att diffraktograrrnnen är indikativa för dom rena forrnema. Diffraktogramrnen av omeprazol natrium form B framställd enligt Exempel 1 i föreliggande ansökan visas i Figur 1 och diffraktogrammet av omeprazol natrium form A, framställd enligt Exempel 3, visas i Figur 2.
Toppama, identifierade med d-värden beräknade fiån Bragg's formel och intensiteterna, har extraherats från diffraktogramrnen för form A, form B och från diffraktogramrnet erhållit från material framställt enligt känd teknik, och är återgivna i Tabell 1. I denna tabell är också enhetscellens parametrar för formerna A och B givna. De relativa intensitetema är mindre tillförlitliga och i stället för numeriska värden har följande definitioner används; % Relativ intensitet Definition 25-100 vs (mycket stark) 10-25 s (stark) 3- 1 0 m (medium) 1-3 W (svag) <1 vw (mycket svag) Några ytterligare mycket svaga toppar funna i diffraktogramrnen har ej återgivits i Tabell 1. 510 643 11 Tabell 1. Pulverröntgendiffraktogramdata för Omeprazol natrium form A, form B och enligt känd teknik. Endast toppar under 2G = 40° har inkluderats. Alla toppar noterade för form A och form B kan indexeras med enhetscellema givna nedan.
Enhetscell form A: a = 15.757 (3) Å Enhetscell form B: a= 15.086 (6) Å b= 8.126 (1) Å b=12.s3s(4)Å c= 1s.671(6)Å c= 9.s1s(3)Å ß= 94.21 (2) ° ß= 94.41 (3)° Omeprazol natrium Omeprazol natrium Omeprazol natrium enligt form A form B teknikens ståndpunkt d-värde/Å relativ d-värde/Å relativ d-värde/Å relativ intensitet intensitet intensitet 17.8 vw 15.6 vs 9.8 vs 15.5 vs 13.9 vw 10.2 vw 8.9 m 7.9 m 7.8 vw 8.0 m 7.2 m 6.7 s 7.2 m 6.9 w 6.8 w 6.5 s 6.8 w 6.6 vw 6.2 vw 6.5 w 5.90 m 6.5 vw 6.4 vw 6.2 vw 5.91 vw 5.83 w 5.52 vw 510 643 12 Tabell 1, fortsättning...
Omeprazøl natrium Omeprazol natrium Omeprazol natrium enligt form A form B teknikens ståndpunkt d-värde relativ d-värde/Å relative d-värde/Å relativ intensitet intensitet intensitet 5.35 vw 5.76 vw 5.37 w 5.20 s 5.36 w 5.21 w 5.15 m 4.81 vw 4.70 vw 5.12 W 4.70 vw 4.63 vw 4.40 vw 4.57 m 4.40 vw 4.29 vw 4.46 m 4.27 vw 4.17 vw 4.29 s 4.17 vw 3.935 s 4.11 m 3.938 w 3.846 vw 3.831 w 3.963 m 3.744 w 3.920 m 3.748 vw 3.71 1 vw 3.611 w 3.713 s 3.610 vw 3.543 w 3.601 w 3.545 w 3.522 w 3.431 vw 3.519 vw 3.488 w 3.375 w 3.464 vw 3.411 vw 3.254 vw 3.410 vw 3.304 vw 3.256 vw 3.151 vw 510 643 13 Tabell 1, fortsättning...
Omeprazol natrium Orneprazol natrium Omeprazol natrium enligt form A fonn B teknikens ståndpunkt d-värde/ Å relativ D-värde/Å relativ d-värde/Å relativ intensitet intensitet intensitet 3.125 m 3.173 vw 3.125 vw 3.079 vw 3.021 vw 3.137 w 3.026 vw 2.919 W 3.119 m 2.911 vw 2. 854 vw 2.833 w 3.050 w 2.775 vw 2.676 vw 2.993 w 2.626 vw 2.980 2.606 vw 2.906 m 2.601 i 2.553 vw 2.534 vw 2.892 m 2.425 vw 2.793 VW 2.430 vw 2.624 vw 2.589 vw 2.499 vw 2.447 vw 2.402 vw 2.372 vw 2.283 vw IS 510 643 14 Referensexempel A F ramställning av omeprazol natrium enligt känd teknik i överenstämmelse med förfarandet beskrivit i Exempel 2 i EP 124 495 Omeprazol (1300 g; 3.77 mol) tillsattes under våldsam mekanisk ornröming till en blandning av THF (13 L) och 50 % vattenhaltig natriurnhydroxid (296 g, 3.7 mol) och omrörningen fortsattes under ytterligare 45 minuter. Trikloretylen (5.7 L) tillsattes och ornrörningen fortsatte under natt vid rumstemperatur. Blandningen kyldes till +5°C och ornrördes därefter under ytterligare tre timmar. Fällningen filtrerades av och ñlterkakan tvättades med trikloretylen (5 L) och torkades under reducerat tryck vid 50°C vilket gav omeprazol natrium salt (1314 g, 95%), smältpunkt 208-210°C.
Produkten analyserades med pulverröntgendiffraktogram och diffrakto grammet återges i Figur 3 och ovan i Tabell 1. Några ytterligare mycket svaga toppar fimna i diffraktograrrirnet har ej återgivits i Tabell 1.

Claims (12)

510 643 15 PATENTKRAV
1. Omeprazol natrium form B kännetecknad av att vara termodynamisk stabil.
2. Omeprazol natnurn form B kännetecknad att vara väsentligen icke hygroskopisk.
3. Omeprazol natrium form B enligt patentkrav 1 eller patentkrav 2 kännetecknad av att tillhandahålla ett pulverröntgendiffralctograrrunönster uppvisande i huvudsak följande d- värden; d-vårde/Å relativ d-värde/Å relativ intensitet intensitet 9.8 vs 3.37 w 7.8 vw 3.25 vw 6.7 s 3.17 vw 6.5 s 3.14 w 6.2 vw 3.12 5.9 m 3.05 w 5.8 vw 2.99 w 5.4 W 2.98 m 5.1 w 2.91 m 4.6 m 2.89 m 4.5 m 2.79 vw 4.3 S 2.62 vw 4.1 m 2.59 vw 3.96 m 2.50 vw 3.92 m 2.45 vw 3.71 s i 2.40 vw 3.60 w 2.37 vw 3.43 vw 2.28 vw 510 643 16
4. Omeprazol natrium form B enligt något av patentkraven l-3 känneteclmat av att uppvisa i en monoklinisk enhetscell med följande parametrar a = 15.09 Å, b =1z.s3 Å, c = 9.82 Å, ß = 94.42
5. F örfarande för framställning av omeprazol natrium forrn B såsom definierats i något av patentkraven 1-4 vilket innefattar stegen: a) framställa natriumsaltet av omeprazol genom tillsats av vattenhalti g bas till omeprazol i en lösningsmedelsblandning innehållande alkohol och vatten, b) tillåta lösningen att lcristallisera, eventuellt genom inympning medelst omeprazol natrium form B för att inducera kristallisationen, och c) isolera den därmed bildade omeprazol natrium form B.
6. Förfarande enligt patentkrav 5 vari sagda vattenhaltiga bas som använts i steg a) är natriumhydroxid.
7. Förfarande enligt något av patentkraven 5-6 vari sagda alkohol som använts i steg a) är isopropanol.
8. F örfarande för framställning av natrium omeprazol form B såsom definierats i något av patentlcraven 1-4 vilket innefattar stegen: a) lösa natrium omeprazol av någon form, eller en blandning av någon forrn, i en lösningsmedelsblandning innefattande alkohol och vatten: b) tillåta lösningen att kristallisera, eventuellt med användning av omeprazol natrium forrn B för att inducera lcristallisationen och c) isolera den därmed bildade natrium omeprazol form B.
9. Farmaceutisk beredning innehållande omeprazol natrium form B såsom defmierats i något av patentkraven l-4 tillsammans med en farmaceutiskt acceptabelt excipient. 510 543 17
10. l0. Farmaceutisk beredning lämplig för i.v. administrering innefattande omeprazol natrium form B såsom definierats i något av patentkraven l-4 tillsammans med ett farmaceutiskt acceptabelt excipient.
11. Användning av omeprazol natrium form B såsom definierats i något av patentlcraven 1-4 som den aktiva ingrediensen vid fimnställriing av ett läkemedel for användning vid behandling av gastrointestinala tillstånd.
12. Användning av omeprazol natrium forrn B såsom definierats i något av patentkraven l-4 vid framställning av en farmaceutisk beredning för i.v. administration.
SE9702483A 1997-06-26 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B SE510643C2 (sv)

Priority Applications (38)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702483A SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
PT98931166T PT991641E (pt) 1997-06-27 1998-06-11 Forma cristalina de sal sodico de omeprazol
BR9810483-7A BR9810483A (pt) 1997-06-27 1998-06-11 Forma b de omeprazol-sódico, processos para a preparação daforma b de omeprazol-sódico e de tratamento de distúrbios gastrointestinais formulação farmacêutica, uso da forma b de omeprazol-sódico.
EP98931166A EP0991641B1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Crystalline form of omeprazole sodium salt
AU81353/98A AU750239B2 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
PCT/SE1998/001124 WO1999000380A1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
ES98931166T ES2191944T3 (es) 1997-06-27 1998-06-11 Forma cristalina de la sal de sodio de omeprazol.
RU2000100361/04A RU2186778C2 (ru) 1997-06-27 1998-06-11 Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б
US09/101,081 US6207188B1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
DE69811892T DE69811892T2 (de) 1997-06-27 1998-06-11 Kristalline form von omeprazol-natriumsalz
SI9830388T SI0991641T1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Crystalline form of omeprazole sodium salt
HU0003017A HU227976B1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it
DK98931166T DK0991641T3 (da) 1997-06-27 1998-06-11 Krystallinsk form af omeprazol-natriumsalt
CNB988066165A CN1134432C (zh) 1997-06-27 1998-06-11 奥美拉唑钠盐
CA002294614A CA2294614C (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
EEP199900593A EE03613B1 (et) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprasooli naatriumisool,selle valmistamise protsess,seda sisaldav ravimkoostis ja selle kasutamine seedetrakti häirete ravimiseks
KR1019997012236A KR100580987B1 (ko) 1997-06-27 1998-06-11 오메프라졸 나트륨염
AT98931166T ATE233756T1 (de) 1997-06-27 1998-06-11 Kristalline form von omeprazol-natriumsalz
TR1999/03270T TR199903270T2 (xx) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazol sodyum tuzu.
SK1729-99A SK283958B6 (sk) 1997-06-27 1998-06-11 Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie
IL13355998A IL133559A0 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
EP01128973A EP1186602A3 (en) 1997-06-26 1998-06-11 Omeprazole sodium salt and its use as anti-ulcer agent
PL337735A PL190869B1 (pl) 1997-06-27 1998-06-11 Sól sodowa omeprazolu, sposób jej wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie soli sodowej omeprazolu
IDW991685A ID24829A (id) 1997-06-27 1998-06-11 Garam natrium omeprazola
NZ501929A NZ501929A (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt
JP50548499A JP3377218B2 (ja) 1997-06-27 1998-06-11 オメプラゾールナトリウム塩
CZ0469999A CZ296723B6 (cs) 1997-06-27 1998-06-11 Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití
TW087109498A TW483758B (en) 1997-06-27 1998-06-15 Omeprazole sodium salt
ARP980102857A AR013350A1 (es) 1997-06-27 1998-06-16 Sal de sodio de omeprazol forma b, proceso para su preparacion, formulacion farmaceutica, y uso de dicha sal para la fabricacion de medicamentos.
ZA985317A ZA985317B (en) 1997-06-27 1998-06-18 Omeprazole sodium salt
EG74298A EG24224A (en) 1997-06-27 1998-06-24 Omeprazole sodium salt
MYPI98002907A MY127871A (en) 1997-06-27 1998-06-26 Omeprazole sodium salt
SA98190410A SA98190410B1 (ar) 1997-06-27 1998-08-19 ملح صوديوم الأوميبرازول
UA99126959A UA58556C2 (uk) 1997-06-27 1998-11-06 Натрій-омепразол в, спосіб одержання натрій-омепразолу в (варіанти) та фармацевтична композиція
IL133559A IL133559A (en) 1997-06-27 1999-12-16 B-shaped omeprazole sodium
IS5314A IS1946B (is) 1997-06-27 1999-12-21 Kristallað form af ómeprasólnatríumsalti
NO19996440A NO318245B1 (no) 1997-06-27 1999-12-23 Omeprazol-natriumsalt
HK00105459A HK1026699A1 (en) 1997-06-27 2000-08-31 Crystalline form of omeprazole sodium salt

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702483A SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9702483D0 SE9702483D0 (sv) 1997-06-27
SE9702483L SE9702483L (sv) 1998-12-28
SE510643C2 true SE510643C2 (sv) 1999-06-14

Family

ID=20407555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9702483A SE510643C2 (sv) 1997-06-26 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6207188B1 (sv)
EP (2) EP1186602A3 (sv)
JP (1) JP3377218B2 (sv)
KR (1) KR100580987B1 (sv)
CN (1) CN1134432C (sv)
AR (1) AR013350A1 (sv)
AT (1) ATE233756T1 (sv)
AU (1) AU750239B2 (sv)
BR (1) BR9810483A (sv)
CA (1) CA2294614C (sv)
CZ (1) CZ296723B6 (sv)
DE (1) DE69811892T2 (sv)
DK (1) DK0991641T3 (sv)
EE (1) EE03613B1 (sv)
EG (1) EG24224A (sv)
ES (1) ES2191944T3 (sv)
HK (1) HK1026699A1 (sv)
HU (1) HU227976B1 (sv)
ID (1) ID24829A (sv)
IL (2) IL133559A0 (sv)
IS (1) IS1946B (sv)
MY (1) MY127871A (sv)
NO (1) NO318245B1 (sv)
NZ (1) NZ501929A (sv)
PL (1) PL190869B1 (sv)
PT (1) PT991641E (sv)
RU (1) RU2186778C2 (sv)
SA (1) SA98190410B1 (sv)
SE (1) SE510643C2 (sv)
SK (1) SK283958B6 (sv)
TR (1) TR199903270T2 (sv)
TW (1) TW483758B (sv)
UA (1) UA58556C2 (sv)
WO (1) WO1999000380A1 (sv)
ZA (1) ZA985317B (sv)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE69737413T2 (de) 1996-01-04 2007-10-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Bakterioferritin aus helicobacter pylori
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
AU4198899A (en) * 1999-05-20 2000-12-12 Par Pharmaceutical, Inc. Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
CN1437593A (zh) * 2000-05-15 2003-08-20 兰贝克赛实验室有限公司 新颖的无定形奥美拉唑盐
EP1306375B1 (en) 2000-08-04 2006-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
WO2002015908A1 (fr) * 2000-08-18 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injections
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
EP2163241A1 (en) * 2001-06-01 2010-03-17 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100433735B1 (ko) * 2001-06-27 2004-06-04 주식회사 씨트리 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040235903A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
WO2004099181A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
JP5457632B2 (ja) * 2004-06-24 2014-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
EP1907375B1 (en) * 2005-06-08 2013-07-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline solvate of omeprazole sodium
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101412710B (zh) * 2008-12-16 2010-04-21 海南百那医药发展有限公司 一种奥美拉唑钠化合物及其制法
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
KR20120093140A (ko) * 2009-06-25 2012-08-22 포젠 인크. 아스피린 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법
CN102351846B (zh) * 2011-09-07 2012-08-22 周晓东 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物
CN102319223B (zh) * 2011-09-21 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法
CN102512380B (zh) * 2011-12-20 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法
CN104519888A (zh) 2011-12-28 2015-04-15 波曾公司 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法
CN102827147B (zh) * 2012-09-13 2013-08-07 山东罗欣药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物
CN102871973A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 浙江亚太药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN103012371B (zh) * 2013-01-05 2014-02-12 宁辉 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103570687B (zh) * 2013-11-15 2015-01-07 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物
CN104788426B (zh) * 2015-04-02 2015-12-30 天津大学 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2719916A1 (de) * 1977-05-04 1978-11-09 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decanen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
ES2023778A6 (es) * 1990-12-12 1992-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
WO1995032957A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
ES2100142T3 (es) 1994-07-08 2002-03-01 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples.
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
CN1042423C (zh) * 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
WO1998040378A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-17 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
WO1998040377A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-17 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Also Published As

Publication number Publication date
CN1134432C (zh) 2004-01-14
HUP0003017A2 (hu) 2001-06-28
JP3377218B2 (ja) 2003-02-17
AU8135398A (en) 1999-01-19
US6207188B1 (en) 2001-03-27
IS5314A (is) 1999-12-21
JP2001508805A (ja) 2001-07-03
EG24224A (en) 2008-11-10
ID24829A (id) 2000-08-24
EP1186602A3 (en) 2002-03-27
DK0991641T3 (da) 2003-05-19
EE03613B1 (et) 2002-02-15
ZA985317B (en) 1999-01-11
EP0991641B1 (en) 2003-03-05
AR013350A1 (es) 2000-12-27
EE9900593A (et) 2000-08-15
TR199903270T2 (xx) 2000-07-21
NO996440D0 (no) 1999-12-23
IL133559A0 (en) 2001-04-30
CZ296723B6 (cs) 2006-05-17
CN1261362A (zh) 2000-07-26
RU2186778C2 (ru) 2002-08-10
BR9810483A (pt) 2000-09-12
UA58556C2 (uk) 2003-08-15
PT991641E (pt) 2003-06-30
NO996440L (no) 2000-02-08
PL190869B1 (pl) 2006-02-28
AU750239B2 (en) 2002-07-11
SE9702483D0 (sv) 1997-06-27
KR100580987B1 (ko) 2006-05-17
EP1186602A2 (en) 2002-03-13
MY127871A (en) 2006-12-29
CA2294614A1 (en) 1999-01-07
EP0991641A1 (en) 2000-04-12
HU227976B1 (en) 2012-07-30
PL337735A1 (en) 2000-08-28
ATE233756T1 (de) 2003-03-15
SE9702483L (sv) 1998-12-28
HK1026699A1 (en) 2000-12-22
IS1946B (is) 2004-10-13
TW483758B (en) 2002-04-21
ES2191944T3 (es) 2003-09-16
SK172999A3 (en) 2000-07-11
CA2294614C (en) 2002-01-08
WO1999000380A1 (en) 1999-01-07
HUP0003017A3 (en) 2002-01-28
NZ501929A (en) 2001-06-29
NO318245B1 (no) 2005-02-21
DE69811892D1 (de) 2003-04-10
KR20010014165A (ko) 2001-02-26
SK283958B6 (sk) 2004-06-08
DE69811892T2 (de) 2004-03-04
IL133559A (en) 2006-04-10
CZ469999A3 (cs) 2000-08-16
SA98190410B1 (ar) 2006-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE510643C2 (sv) Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
AU722839B2 (en) Novel form of S-omeprazole
NO320014B1 (no) Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen.
SE510666C2 (sv) Nya Kristallmodifikationer
UA71594C2 (uk) Калійна сіль (s)-омепразолу, спосіб її отримання, фармацевтична композиція та спосіб лікування шлунково-кишкових порушень
US8658799B2 (en) Process for the preparation of crystalline modifications for use in the preparation of esomeperazole sodium salt
MXPA99011674A (en) Omeprazole sodium salt
CZ426099A3 (cs) Nová forma S-omeprazolu

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed