SK283958B6 - Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents

Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283958B6
SK283958B6 SK1729-99A SK172999A SK283958B6 SK 283958 B6 SK283958 B6 SK 283958B6 SK 172999 A SK172999 A SK 172999A SK 283958 B6 SK283958 B6 SK 283958B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
omeprazole sodium
omeprazole
sodium form
preparation
sodium salt
Prior art date
Application number
SK1729-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK172999A3 (en
Inventor
Anders Gustavsson
Kristina Kjellbom
Ingvar Ym�N
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK172999A3 publication Critical patent/SK172999A3/sk
Publication of SK283958B6 publication Critical patent/SK283958B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa forma sodnej soli 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5- dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, známej pod triviálnym názvom sodná soľ omeprazolu. Ďalej sú opisované spôsoby prípravy formy B sodnej soli omeprazolu, ktorá je termodynamicky stabilná, ako aj farmaceutické kompozície s jej obsahom a jej použitie na liečenie gastrointestinálnych ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka novej formy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridmyl)metyl]sulfinyl]-lH-benz-imidazolu, známeho pod triviálnym názvom omeprazol. Vynález sa konkrétnejšie týka novej formy sodnej soli omeprazolu, konkrétne dobre definovanej sodnej monohydrátovej soli omeprazolu, ďalej nazývanej forma B sodnej soli omeprazolu, farmaceutického prípravku s jej obsahom a jej použitia na liečenie gastrointestinálnych ochorení, farmaceutických kompozícií s jej obsahom a jej prípravy.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyljmetyljsulfinylj-1 H-benzimidazol s triviálnym názvom omeprazol, ako aj jej terapeuticky prijateľné soli, sú opísané v patentovom spise EP 5129. Špecifické alkalické soli omeprazolu, ako je sodná soľ, sú opísané v patentovom spise EP 124 495. Sodná soľ omeprazolu pripravená podľa príkladov uskutočnenia 1 a 2 patentu EP 124 495 je zmesou kryštalických foriem a amorfného materiálu. Jednou z kryštalických foriem prítomných v tejto zmesi, ďalej nazývanej forma A sodnej soli omeprazolu, je hydrát s jednou až dvoma molekulami vody, z ktorých jedna molekula vody je silne viazaná v kryštálovej štruktúre, zatiaľ čo druhá sa dá ľahko odstrániť vysušením. Výsledná vysušená látka, ktorá obsahuje jednu silne viazanú molekulu vody, je veľmi hygroskopická a za normálnych podmienok rýchlo absorbuje vodu.
Omeprazol je inhibítorom protónovej pumpy, je teda účinný pri inhibícii sekrécíe žalúdočnej kyseliny a je využiteľný ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom zmysle možno omeprazol použiť na liečenie chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou pri cicavcoch a najmä u človeka.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že sodná soľ omeprazolu existuje v niekoľkých rôznych kryštalických formách. Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť dobre definovanú, pri okolitej teplote termodynamicky stabilnú a priemyselne využiteľnú formu sodnej soli omeprazolu, konkrétne formy B sodnej soli omeprazolu. Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť tiež spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu, v podstate bez obsahu iných foriem sodnej soli omeprazolu. Ako spôsob rozlíšenia formy B sodnej soli omeprazolu od iných foriem sodnej soli omeprazolu sa používa rôntgenová difrakcia z prášku (XRPD).
Zistilo sa, že sodná soľ omeprazolu môže kryštalizovať najmenej v 2 rôznych kryštalických formách, z ktorých jednou je forma B sodnej soli omeprazolu. Ďalšou formou je forma A sodnej soli omeprazolu s jednou alebo dvoma molmi vody. Forma A sodnej soli omeprazolu je jednou z kryštalických foriem prítomných v zmesi kryštalických foriem a amorfného materiálu získaných v príklade uskutočnenia I a 2 v patente EP 124 495. V zmesi foriem získaných pri príprave sodnej soli omeprazolu, ako je opísané buď v príklade uskutočnenia I, alebo v príklade uskutočnenia 2 v patentovom spise EP 124 495, však nie je prítomná forma B sodnej soli omeprazolu.
Forma B sodnej soli omeprazolu je kryštalická forma majúca výhodne vlastnosti, ktorými sú dobrá definovateľnosť, stabilita, a to, že je skutočnou monohydrátovou kryš talickou formou. Forma B sodnej soli omeprazolu je termodynamicky stabilnejšia ako forma A sodnej soli omeprazolu. Forma B sodnej soli omeprazolu je v podstate nehygroskopická a preto v priemyselných procesoch, ako sú farmaceutické výrobné procesy, ju možno vsádzať v stanovenom množstve na rozdiel od formy A sodnej soli omeprazolu, ktorá sa musí vsádzať v množstvách vypočítaných z jestvujúcej vzorky omeprazolu alebo nepriamo z jestvujúcej vzorky z jej obsahu vody. Medzi ďalšie výhody patria ľahšia príprava a vyššia reprodukovateľnosť medzi vsádzkami. Tieto sú obzvlášť dôležité pre mieru produkcie a vedú k vyššej výrobnej kapacite.
Forma A sodnej soli omeprazolu, ktorá je termodynamicky nestabilná, sa môže pri určitých podmienkach skladovania úplne alebo čiastočne konvertovať na formu B sodnej soli omeprazolu. Forma B sodnej soli omeprazolu sa tak vyznačuje tým, že je termodynamicky stabilnejšia ako forma A sodnej soli omeprazolu a akákoľvek iná forma sodnej soli omeprazolu pripravená podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky. Forma B sodnej soli omeprazolu sa ďalej vyznačuje tým, že je v podstate nehygroskopická.
Pod výrazom „akákoľvek iná forma“ sa mienia jej anhydráty, hydráty, solváty a amorfné materiály vrátane polymorfných foriem opísaných v doterajšom stave techniky. Medzi príklady akýchkoľvek iných foriem sodných solí omeprazolu patria okrem iného ich anhydráty, monohydráty, dihydráty, sesk vi hydráty, trihydráty, alkoholáty a polymorfné formy alebo ich amorfné formy.
Forma B sodnej soli omeprazolu je charakterizovaná polohami a intenzitami píkov v rontgenovom difraktograme z prášku, ako aj parametrami elementárnych buniek, ktoré sa vypočítali z polôh píkov. Zodpovedajúce údaje pre formu A sodnej soli omeprazolu sú absolútne odlišné, pretože forma B je ľahko rozlíšiteľná od formy A.
Forma B sodnej soli omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že poskytuje difrakčný rôntgenogram z prášku, ktorý má nasledujúce hodnoty d.
Hodnota d/Ä Relatívna intenzita Hodnota d/Ä Relatívna intenzita
9,8 v s 3,37 W
7,8 vw 3,25 vw
6,7 s 3,17 vw
6,5 s 3,14 w
6,2 vw 3,12 m
5,9 m 3,05 w
5,8 vw 2,99 w
5,4 w 2,98 m
5,1 w 2,91 m
4,6 m 2,89 m
4,5 m 2,79 vw
4,3 s 2,62 vw
4,1 m 2,59 vw
3,96 m 2,50 vw
3,92 m 2,45 vw
3,71 s 2,40 VW
3,60 w 2,37 vw
3,43 vw 2,28 vw
Forma B sodnej soli omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s parametrami:
a = 15,09 Ä, b = 12,83 Ä, c = 9,82 Ä, β = 94,4°
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy formy B sodnej soli omeprazolu, ako aj spôsobu prípravy formy A sodnej soli omeprazolu.
Forma B sodnej soli omeprazolu je taktiež charakterizovaná pomocou infračervenej spektroskopie s Fourierovou transformáciou (Fourier transform infrared spectroscopy, FT-IR.)
Forma B sodnej soli omeprazolu sa pripraví pôsobením vodnej zásady, Na+B', na omeprazol, pričom Na znamená sodík a B predstavuje hydroxid alebo alkoxid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je izopropanol prípadne obsahujúci určité množstvo vody, pri teplote prostredia. Ak sa už uskutočnilo zmiešanie, celú zmes možno pretrepať, napríklad miešať počas ďalších napríklad 0 až 2 hodín pri teplote prostredia. V tomto štádiu možno surovú zmes pripadne prefiltrovať. Na vyvolanie kryštalizácie možno kryštalizačný roztok naočkovať formou B sodnej soli omeprazolu. Potom sa suspenzia ďalej pretrepáva približne počas 10 až 24 hodín, aby sa zabezpečila čo najúplnejšia kryštalizácia. Zmes sa môže tiež ochladiť, aby sa ukončila kryštalizácia a tým sa zlepšil výťažok. Forma B sodnej soli omeprazolu sa následne oddelí napríklad filtráciou alebo centrifugovaním, potom sa premyje vhodným rozpúšťadlom, výhodne rovnakým rozpúšťadlom, ako sa použilo, a potom sa vysuší na konštantnú hmotnosť.
Formu B sodnej soli omeprazolu možno pripraviť rekryštalizáciou sodnej soli omeprazolu akejkoľvek formy alebo jej zmesí vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo izopropanol, ktoré prípadne obsahujú isté množstvo vody.
Forma B sodnej soli omeprazolu získaná podľa predloženého vynálezu v podstate neobsahuje iné formy sodných solí omeprazolu, ako je forma A sodnej soli omeprazolu.
Zlúčenina podľa vynálezu, t. j. forma B sodnej soli omeprazolu, pripravená podľa predloženého vynálezu sa analyzuje, charakterizuje a rozlišuje od formy A sodnej soli omeprazolu rôntgenovou difrakciou z prášku, postupom, ktorý je všeobecne známy. Ďalším vhodným postupom na analyzovanie, charakterizovanie a rozlíšenie formy B sodnej soli omeprazolu od formy A sodnej soli omeprazolu je konvenčná infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FT-IR).
Množstvo vody vo forme B sodnej soli omeprazolu a forme A sodnej soli omeprazolu sa stanoví pomocou termogravimetrickej analýzy, technikou merania, ktorá je všeobecne známa. Obsah vody sa môže stanoviť aj podľa Karí Fischera.
Forma B sodnej soli omeprazolu je účinná ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny a je využiteľná ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom zmysle sa môže použiť na liečenie stavov súvisiacich so žalúdočnou kyselinou pri cicavcoch a najmä u človeka vrátane napríklad refluxnej ezofagitídy, gastritídy, duodenitídy, žalúdočného vredu a vredu dvanástnika. Ďalej sa môže použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, pri ktorých sa vyžaduje inhibičný účinok na žalúdočnú kyselinu, napríklad pri pacientoch podstupujúcich NSAID terapiu, pri pacientoch s nevredovou dyspepsiou, pri pacientoch so symptomatickým gastroezofágovým refluxným ochorením a pri pacientoch s gastrinómami. Zlúčeninu podľa vynálezu možno použiť aj pri pacientoch v situáciách intenzívnej starostlivosti, pri pacientoch s akútnym krvácaním horného gastrointestinálneho traktu, pred- a pooperačné na predchádzanie ašpirácie žalúdočnej kyseliny a pri liečbe stresovej ulcerácie. Zlúčenina podľa vynálezu môže byť ďalej využiť pri liečbe psoriázy, ako aj pri liečení infekcií vyvolaných baktériou Helicobacter a chorôb s nimi súvisiacich. Zlúčeninu podľa vynálezu možno použiť aj na liečenie zápalových stavov pri cicavcoch vrátane človeka.
Na poskytnutie účinnej dávky formy B sodnej soli omeprazolu podľa vynálezu pri pacientoch sa môže použiť akýkoľvek vhodný spôsob podania. Môžu sa napríklad použiť perorálne alebo parenterálne prípravky a podobné prípravky. Medzi liekové formy patria kapsuly, tablety, disperzie, roztoky, suspenzie a podobne. Keďže forma B sodnej soli omeprazolu je veľmi dobre rozpustná vo vode, je obzvlášť vhodná pre parenterálne prípravky, ako sú napríklad prípravky na intravenózne podávanie.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako účinnú zložku formu B sodnej soli omeprazolu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom a prípadne ďalšími terapeutickými zložkami. Kompozície obsahujúce ďalšie terapeutické zložky sú osobitne zaujímavé pri liečbe infekcii vyvolaných baktériou Helicobacter. Vynález poskytuje tiež použitie formy B sodnej soli omeprazolu na výrobu lieku na liečenie stavu súvisiaceho so žalúdočnou kyselinou.
Kompozície podľa vynálezu zahrnujú kompozície vhodné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Kompozície môžu byť zvyčajne vo forme jednotkových dávkových foriem a pripravené akýmikoľvek spôsobmi známymi vo farmaceutickej oblasti.
Možno použiť aj kombinácie, ktoré zahrnujú formu B sodnej soli omeprazolu a ďalšie účinné zložky v samostatných dávkových formách. Príkladmi takýchto účinných zložiek sú antibakteriálne zlúčeniny, nesteroidné protizápalové prostriedky, antacidné prostriedky, algináty a prokinetické prostriedky.
Pri uplatnení vynálezu v praxi najvhodnejší spôsob podania, ako aj veľkosť terapeutickej dávky formy B sodnej soli omeprazolu, bude v každom danom prípade závisieť od povahy a závažnosti choroby, ktorá sa má liečiť. Dávka a frekvencia dávok sa môže meniť aj v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a reakcie jednotlivého pacienta. Osobitné požiadavky sa môžu vyžadovať pri pacientoch so Zollinger-Ellisonovým syndrómom, napríklad vyššie dávky ako u bežných pacientov. Pre deti a pacientov s chorobami pečene, ako aj pri pacientoch, ktorí sa podrobujú dlhodobej liečbe, budú vo všeobecnosti prospešnejšie dávky, ktoré sú o niečo nižšie ako priemerné. Teda pri niektorých stavoch je možno potrebné používať dávky nepatria do nižšie uvedených rozsahov. Takéto vyššie a nižšie dávky patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Vo všeobecnosti sa vhodná dávka na parenterálne podávanie pohybuje v rozsahu od 10 mg do 300 mg, výhodne od 20 mg do 80 mg.
Vhodná orálna dávková forma môže pokrývať dávkový rozsah od 5 mg do 300 mg celkovej dennej dávky podanej v jednej dávke alebo v rovnomerne rozdelených dávkach. Výhodný rozsah dávok je od 10 mg do 80 mg.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže kombinovať ako účinná zložka v dobre premiešanej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa konvenčných postupov, ako sú napríklad orálne prípravky opísané v patentových spisoch WO 96/01623 a EP 247 983, ktoré sú týmto celé zahrnuté ako odkaz.
V nasledujúcich príkladoch bude ďalej objasnená príprava zlúčeniny podľa vynálezu, ktorou je forma B sodnej soli omeprazolu, tieto príklady však nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu, ktorý je definovaný alebo v ďalej uvedených nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje rontgenový difraktogram z prášku formy B sodnej soli omeprazolu.
Obr. 2 znázorňuje rontgenový difraktogram z prášku formy A sodnej soli omeprazolu.
Obr. 3 znázorňuje rontgenový difraktogram z prášku sodnej soli omeprazolu pripravenej podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy B sodnej soli omeprazolu z omeprazolu
120 g omeprazolu, 480 ml izopropanolu a 13,2 g NaOH (s) rozpusteného v 26,7 g vody sa pridalo do trojhrdlej sklenej nádoby. Suspenzia sa potom miešala 40 minút pri laboratórnej teplote. Získaný roztok sa prefiltroval cez čistiaci filter a tento filter sa premyl 20 ml izopropanolu. Izopropanolový výplach sa spojil s predchádzajúcim izopropanolovým roztokom obsahujúcim produkt. Roztok sa naočkoval so 6 g formy B sodnej soli omeprazolu v 25 ml izopropanolu. Suspenzia sa potom miešala počas ďalších 25 hodín a produkt sa prefiltroval a vysušil pri teplote 40 °C. Výťažok: 84,5 %
Príklad 2
Príprava formy B sodnej soli omeprazolu z formy A sodnej soli omeprazolu g formy A sodnej soli omeprazolu, pripravenej podľa uvedeného príkladu 3, a 25 ml etanolu sa pridalo do trojhrdlej sklenej nádoby. Suspenzia sa naočkovala formou B sodnej soli omeprazolu a potom sa miešala počas ďalších 24 hodín pri laboratórnej teplote. Produkt sa potom prefiltroval a vysušil pri 50 °C.
Výťažok: 80 %
Príklad 3
Príprava formy A sodnej soli omeprazolu z omeprazolu
14,8 kg hydroxidu sodného sa rozpustilo v 42 I vody v samostatnej nádobe.
120 kg omeprazolu sa pridalo do 927 I izopopanolu v sklom vyloženom reaktore s objemom 4 000 1. Vodný hydroxid sodný sa nadávkoval do suspenzie. Omeprazol sa rozpustil a číry roztok sa prefiltroval v uzavretom tlakovom filtri do sklom vyloženého reaktora s objemom 1 200 I. Roztok sa zahrial a pri teplote 50 °C sa nadávkovalo 228 I metanolu, aby sa iniciovala kryštalizácia. Vsádzka sa naočkovala s 1,2 kg metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu v izopropanole. Roztok sa ochladil z 51 °C na teplotu -8 °C. Vzniknutá suspenzia sa udržiavala pri teplote -8 °C až -9 °C počas 4 hodín pomalým miešaním. Centrifugovaná látka sa prepláchla chladnou zmesou 76 I izopropanolu a 20 I metanolu a potom sa vysušila v rotačnej sušičke približne pri tlaku 35 mbar s teplotou plášťa 65 °C. Vysušená látka sa rozomlela v mlynčeku.
Výťažok: 126,0 kg metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu.
Vzorka metanolom navlhčenej sodnej soli omeprazolu (32,3 kg) sa predložila do rotačnej sušičky. Proces vyváženia parou, aby sa odstránil metanol, sa uskutočnil pri tlaku 39 až 87 mbar a pri teplote plášťa 50 °C. Proces vyvažovania trval 3 dni. Látka sa po vyvážení rozomlela v mlynčeku. Výťažok: 25,7 kg
Príklad 4
Charakterizovanie formy B a formy A sodnej soli omeprazolu pomocou rontgenovej difrakcie z prášku (XRPD)
Rontgenová difrakčná analýza prášku sa uskutočnila podľa štandardných postupov, ktoré možno nájsť napríklad v publikáciách Bunn, C. IV. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London alebo Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John IViley and Sons, New York. Parametre elementárnych buniek pre formu A a B sa vypočítali z rontgenových difraktogramov z prášku použitím programu „TREOR“ od Wernera, P.-E., Erikssona, L. a Westdahla, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367-370. Skutočnosť, že polohy všetkých pikov v difraktogramoch pre formu A a formu B možno vypočítať z parametrov príslušných elementárnych buniek dokazuje, že elementárne bunky sú správne a že difraktogramy sú preukaznými pre čisté formy. Difraktogram formy B sodnej soli omeprazolu, pripravenej podľa príkladu 1 tejto prihlášky vynálezu, jc znázornený na obr. 1 a difraktogram omeprazolovej sodnej formy A, pripravenej podľa príkladu 3, je znázornený na obr. 2.
Piky, označené ako hodnoty d, vypočítané z Braggovho vzorca a intenzít, sa získali z difraktogramov pre formu A, pre formu B a z difraktogramu získaného z materiálu pripraveného podľa doterajšieho stavu techniky a sú uvedené v tabuľke 1. V tejto tabuľke sú uvedené aj parametre elementárnych buniek pre formu A a formu B. Relatívne intenzity sú menej spoľahlivé a namiesto číselných hodnôt sa používajú nasledovné definície:
% relatívnej intenzity Definícia
-100 vs (very strong - veľmi silný)
10-25 s (strong - silný)
3-10 m (médium - stredný)
1-3 w (weak - slabý) < I vw (very weak - veľmi slabý)
Z tabuľky 1 boli vynechané niektoré ďalšie veľmi slabé piky nájdené v difraktogramoch.
Referenčný príklad A
Príprava sodnej soli omeprazolu podľa doterajšieho stavu techniky podľa spôsobu opísaného v príklade 2 v EP 124 495
Omeprazol (I 300 g; 3,77 mol) sa pridal pri energickom mechanickom miešaní do zmesi tetrahydrofuránu (13 1) a 50 % vodného NaOH (296 g, 3,7 mol) a v miešaní sa pokračovalo počas 45 minút. Pridal sa trichlóretylén (5,7 1) a v miešaní sa pokračovalo cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila na +5 °C a potom sa miešala počas 3 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a filtračný koláč sa premyl trichlóretylénom (5 I) a vysušil pri nízkom tlaku pri teplote 50 °C, čím sa získala sodná soľ omeprazolu (1314 g, 95 %), teplota topenia 208 až 210 °C.
Produkt sa analyzoval pomocou rontgenovej difrakcie z prášku, pričom sa získal difraktogram zobrazený na obr. 3 a uvedený v tabuľke L Z tabuľky I boli vynechané niektoré ďalšie veľmi slabé piky nájdené v difraktogramoch.
Tabuľka 1
Údaje rontgenovej difrakcie z prášku pre formu A sodnej soli omeprazolu, formu B sodnej soli omeprazolu a pre sodnú soľ omeprazolu podľa doterajšieho stavu techniky. Uvedené sú len piky pod 20 až 40 °.
Všetky piky zaznamenané pre formu A a formu B možno zaregistrovať s uvedenými elementárnymi bunkami.
Forma A elementárnej bunky: Forma B elementárnej bunky:
a= 15,757 (3) Á a= 15,086 (6) Ä
b = 8,126 (1) Ä b = 12,835 (4) Ä
c = 15,671 (6) Á c = 9,815 (3) Ä
β = 94,21 (2)° β = 94,41 (3)°

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Forma B sodnej soli omeprazolu, vyznačujúca sa tým, že poskytuje difrakčný róntgenogram z prášku majúci nasledujúce d-hodnoty a intenzity:
    Hodnota d/ Ä Relatívna intenzita Hodnota d/Ä Relatívna intenzita 9,8 VS 3,37 w 7,8 vw 3,25 vw 6,7 s 3,17 vw 6,5 s 3,14 w 6,2 vw 3,12 m 5,9 m 3,05 w 5,8 vw 2,99 w 5,4 w 2,98 m 5,1 w 2,91 m 4,6 m 2,89 m 4,5 m 2,79 vw 4,3 s 2,62 vw 4,1 m 2,59 vw 3,96 m 2,50 vw 3,92 m 2,45 vw 3,71 s 2,40 vw 3,60 w 2,37 vw 3,43 vw 2,28 vw
  2. 2. Forma B sodnej soli omeprazolu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, žcmá monoklinickú elementárnu bunku s parametrami:
    a = 15,09 Ä, b = 12,83 Ä, c = 9,82 Ä, β = 94,4°.
  3. 3. Spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu definovanej v nárokoch 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
    a) pridanie vodnej zásady Na+B’ do omeprazolu v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol a pripadne vodu, pričom Na znamená vodík a B znamená hydroxid alebo alkoxid,
    b) ponechanie roztoku na kryštalizovanie a
    c) izolovanie takto získanej formy B sodnej soli omeprazolu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedenou vodnou zásadou Na+B použitou v kroku a) je hydroxid sodný.
  5. 5. Spôsob podľa nárokov 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že uvedeným alkoholom použitým v kroku a) je izopropanol.
  6. 6. Spôsob prípravy formy B sodnej soli omeprazolu definovanej v nárokoch 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
    a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli omeprazolu, alebo jej zmesi, v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol a prípadne vodu,
    b) ponechanie roztoku na kryštalizovanie a
    c) izolovanie takto získanej formy B sodnej soli omeprazolu.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že forma B sodnej soli omeprazolu sa použije na vyvolanie kryštalizácie.
  8. 8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu B sodnej soli omeprazolu definovanú v nárokoch I alebo 2 v zmesi s farmaceutický prijateľným excipientom.
  9. 9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8 vo forme na intravenózne podávanie.
  10. 10. Použitie formy B sodnej soli omeprazolu definovanej v nárokov 1 alebo 2, ako účinnej zložky na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde liek je farmaceutický prípravok na intravenózne podávanie.
    3 výkresy
SK1729-99A 1997-06-27 1998-06-11 Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie SK283958B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702483A SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1997-06-27 Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
PCT/SE1998/001124 WO1999000380A1 (en) 1997-06-27 1998-06-11 Omeprazole sodium salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK172999A3 SK172999A3 (en) 2000-07-11
SK283958B6 true SK283958B6 (sk) 2004-06-08

Family

ID=20407555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1729-99A SK283958B6 (sk) 1997-06-27 1998-06-11 Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6207188B1 (sk)
EP (2) EP0991641B1 (sk)
JP (1) JP3377218B2 (sk)
KR (1) KR100580987B1 (sk)
CN (1) CN1134432C (sk)
AR (1) AR013350A1 (sk)
AT (1) ATE233756T1 (sk)
AU (1) AU750239B2 (sk)
BR (1) BR9810483A (sk)
CA (1) CA2294614C (sk)
CZ (1) CZ296723B6 (sk)
DE (1) DE69811892T2 (sk)
DK (1) DK0991641T3 (sk)
EE (1) EE03613B1 (sk)
EG (1) EG24224A (sk)
ES (1) ES2191944T3 (sk)
HK (1) HK1026699A1 (sk)
HU (1) HU227976B1 (sk)
ID (1) ID24829A (sk)
IL (2) IL133559A0 (sk)
IS (1) IS1946B (sk)
MY (1) MY127871A (sk)
NO (1) NO318245B1 (sk)
NZ (1) NZ501929A (sk)
PL (1) PL190869B1 (sk)
PT (1) PT991641E (sk)
RU (1) RU2186778C2 (sk)
SA (1) SA98190410B1 (sk)
SE (1) SE510643C2 (sk)
SK (1) SK283958B6 (sk)
TR (1) TR199903270T2 (sk)
TW (1) TW483758B (sk)
UA (1) UA58556C2 (sk)
WO (1) WO1999000380A1 (sk)
ZA (1) ZA985317B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
EP0909323B1 (en) 1996-01-04 2007-02-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Helicobacter pylori bacterioferritin
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
AU4198899A (en) * 1999-05-20 2000-12-12 Par Pharmaceutical, Inc. Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
EP1706397A4 (en) * 2000-05-15 2007-08-01 Ranbaxy Lab Ltd AMORPHOUS FORM OF OMEPRAZOLE SALTS
WO2002012225A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications
US7396841B2 (en) 2000-08-18 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injections
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
EP2260837A1 (en) 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100433735B1 (ko) * 2001-06-27 2004-06-04 주식회사 씨트리 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040235903A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
EP1633736A1 (en) 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
KR20130038949A (ko) * 2004-06-24 2013-04-18 아스트라제네카 아베 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
WO2006131338A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline solvate of omeprazole sodium
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
CN101412710B (zh) * 2008-12-16 2010-04-21 海南百那医药发展有限公司 一种奥美拉唑钠化合物及其制法
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
CN102351846B (zh) * 2011-09-07 2012-08-22 周晓东 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物
CN102319223B (zh) * 2011-09-21 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法
CN102512380B (zh) * 2011-12-20 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN102827147B (zh) * 2012-09-13 2013-08-07 山东罗欣药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物
CN102871973A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 浙江亚太药业股份有限公司 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN103012371B (zh) * 2013-01-05 2014-02-12 宁辉 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103570687B (zh) * 2013-11-15 2015-01-07 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑钠晶体化合物
CN104788426B (zh) * 2015-04-02 2015-12-30 天津大学 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2719916A1 (de) * 1977-05-04 1978-11-09 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decanen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
ES2023778A6 (es) * 1990-12-12 1992-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
WO1995032957A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
BR9506018A (pt) 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
CN1042423C (zh) * 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
AU5982298A (en) * 1997-03-07 1998-09-29 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos
WO1998040377A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-17 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B

Also Published As

Publication number Publication date
SA98190410B1 (ar) 2006-06-10
EP1186602A3 (en) 2002-03-27
RU2186778C2 (ru) 2002-08-10
JP3377218B2 (ja) 2003-02-17
SK172999A3 (en) 2000-07-11
AR013350A1 (es) 2000-12-27
EP0991641B1 (en) 2003-03-05
DE69811892D1 (de) 2003-04-10
BR9810483A (pt) 2000-09-12
US6207188B1 (en) 2001-03-27
NO996440L (no) 2000-02-08
DK0991641T3 (da) 2003-05-19
EE03613B1 (et) 2002-02-15
CZ469999A3 (cs) 2000-08-16
MY127871A (en) 2006-12-29
NZ501929A (en) 2001-06-29
IL133559A (en) 2006-04-10
IS1946B (is) 2004-10-13
NO996440D0 (no) 1999-12-23
SE9702483D0 (sv) 1997-06-27
KR100580987B1 (ko) 2006-05-17
ZA985317B (en) 1999-01-11
PT991641E (pt) 2003-06-30
AU750239B2 (en) 2002-07-11
EP1186602A2 (en) 2002-03-13
EG24224A (en) 2008-11-10
HU227976B1 (en) 2012-07-30
EE9900593A (et) 2000-08-15
CN1261362A (zh) 2000-07-26
HK1026699A1 (en) 2000-12-22
TW483758B (en) 2002-04-21
SE9702483L (sv) 1998-12-28
WO1999000380A1 (en) 1999-01-07
IS5314A (is) 1999-12-21
JP2001508805A (ja) 2001-07-03
HUP0003017A3 (en) 2002-01-28
AU8135398A (en) 1999-01-19
SE510643C2 (sv) 1999-06-14
DE69811892T2 (de) 2004-03-04
CZ296723B6 (cs) 2006-05-17
NO318245B1 (no) 2005-02-21
UA58556C2 (uk) 2003-08-15
PL337735A1 (en) 2000-08-28
CA2294614C (en) 2002-01-08
TR199903270T2 (xx) 2000-07-21
PL190869B1 (pl) 2006-02-28
ID24829A (id) 2000-08-24
CA2294614A1 (en) 1999-01-07
EP0991641A1 (en) 2000-04-12
ES2191944T3 (es) 2003-09-16
HUP0003017A2 (hu) 2001-06-28
KR20010014165A (ko) 2001-02-26
ATE233756T1 (de) 2003-03-15
IL133559A0 (en) 2001-04-30
CN1134432C (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283958B6 (sk) Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie
EP1149090B1 (en) Novel crystalline form of the potassium salt of (s)-omeprazole
SK284837B6 (sk) Trihydrát horečnatej soli S-omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie
WO1999008500A2 (en) New crystalline form of omeprazole
SK13192003A3 (sk) Kryštalická forma omeprazolu
MXPA99011674A (en) Omeprazole sodium salt
MXPA01007516A (en) Potassium salt of (s
MXPA99010945A (en) Novel form of s
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160611